Факторы риска развития синдрома Стивенса—Джонсона и токсического эпидермального некролиза

Синдром Стивенса—Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) — редкие, но тяжелые иммуноопосредованные неблагоприятные кожные реакции, чаще всего провоцируемые лекарственными средствами или инфекциями [1]. T-клетки вызывают апоптоз базальных кератиноцитов, что приводит к отделению верхних эпителиальных слоев от нижних эпителиальных слоев и проявляется кожными поражениями в виде волдырей, булл, эрозий, эпидермального некроза и геморрагического мукозита. Эти поражения могут поражать любые поверхности кожного покрова и слизистых оболочек. Наружные половые органы и уретра содержат базальные кератиноциты и также подвержены риску вовлечения в патологический процесс [2]. Выявлены следующие факторы риска: наличие медленного ацетиляторного генотипа, наличие иммуносупрессии, прием противосудорожных препаратов одновременно с лучевой терапией и наличие специфических аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), таких как HLA-B×15:02, HLA-A×31:01, HLA-B×58:01 [1]. Однако патогенез до сих пор полностью не изучен. Чаще заболевание начинается с продромальных симптомов, таких как головная боль, лихорадка, миалгии, ринит, кашель, слабость, боль в горле и жжение в глазах [3]. Боль в коже является тревожным признаком эпидермального некроза. Как правило, патологический процесс начинается с лица, туловища и проксимальных отделов конечностей. Термин ССД применяется в случаях поражения менее 10% общей площади поверхности тела (ППТ), а термин ТЭН используется, если поражено более 30%. Термин ССД/ТЭН используется для пациентов с 10—30% пораженной ППТ [2].

Частота заболеваемости от 1 до 7 случаев на 1 млн населения в год для ССД и от 0,4 до 1,5 случаев на 1 млн населения для ТЭН [4—6]. Это полиорганные опасные для жизни заболевания, которые требуют многопрофильного подхода к лечению. Быстрая диагностика имеет решающее значение для немедленного прекращения приема причинного препарата и начала соответствующего лечения, которое может спасти жизнь [7, 8]. К прогностически неблагоприятным факторам при ССД/ТЭН относятся возраст старше 40 лет, быстро прогрессирующее течение. Предыдущие исследования сообщали о таких факторах риска, как кожные заболевания, болезни печени, [9], сахарный диабет, псориаз, системная красная волчанка, вирусная инфекция и предыдущая лекарственная аллергия [10]. Смертность в общей популяции варьирует в зависимости от тяжести заболевания и составляет 5% при ССД, 10—15% при ССД/ТЭН и 30—35% при ТЭН [11]. Однако факторы риска развития ССД/ТЭН изучены недостаточно.

Цель исследования — изучить факторы риска развития ССД и ТЭН у больных, находившихся на стационарном лечении в аллергологическом отделении ГБУЗ РБ ГКБ № 21 (Уфа) в 2014—2023 гг.

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 229 больных ССД и ТЭН, находившихся на стационарном лечении в аллергологическом отделении ГБУЗ РБ ГКБ № 21 (Уфа) в 2014—2023 гг. Диагноз ССД/ТЭН устанавливали на основании комплекса исследований, которые включали в себя сбор анамнеза, объективный осмотр. Для ССД симптомы включали острые состояния, характеризуемые эрозиями слизистых оболочек и поражениями кожи (пятна, мишеневидные папулезные элементы, буллы, эрозии) с максимальным отслоением эпидермиса менее 10% от общей ППТ; для ТЭН симптомы должны были включать максимальное отслоение эпидермиса более 30% ППТ в дополнение к симптомам выше. Случаи с максимальным отслоением эпидермиса 10—30% от ППТ классифицированы как перекрытие ССД/ТЭН. В отношении риска развития ССД и ТЭН проанализированы следующие параметры: демографическая информация (возраст и пол), соответствующий анамнез болезни и сопутствующие заболевания, предшествующее использование лекарств, максимальное отслоение эпидермиса в процентах от ППТ, наличие и степень поражения слизистой оболочки, инструментальные (рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиография) и лабораторные (общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови) исследования. При определении лекарственного вещества в качестве патогена учитывали анамнез и историю применения лекарств. У пациентов с ССД вирусной этиологии проведен серологический иммуноферментный анализ для определения наличия противовирусных антител классов IgM и IgG в сыворотке крови к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна—Барр и вирусу простого герпеса (ВПГ).

В исследовании использовали аналитический (анализ и обоснование полученных результатов на основе данных специальной литературы) и статистический методы. Для представления характеристик пациентов 3 групп использовали медиану (Me) и межквартильный интервал (Q1—Q3) для непрерывных числовых признаков, абсолютные и относительные частоты для номинальных признаков, %. Для оценки различий в характеристиках применяли критерий χ² для частот встречаемости (в том числе с поправкой Йейтса в случае, если в одной из групп сравнения признак наблюдали редко, т.е. менее 5%, или вовсе не наблюдали) и t-критерий Стьюдента. Считали, что различия значимы, если p-уровень отклонения нулевой гипотезы об их отсутствии не превышал 0,05.

Все пациенты — 101 (44,1%) мужчина и 128 (55,9%) женщин — находились под нашим наблюдением. Возраст пациентов 45 (34;61) лет. С учетом пораженной площади поверхности тела пациентов разделили на 3 группы: у 83 (37%) был ССД, у 41 (18%) — сочетание ССД/ТЭН, у 105 (45,8%) — ТЭН. Возраст пациентов с ССД (31 мужчина и 52 женщины) составил 18—76 лет (36 (28; 41,5) лет), с ССД/ТЭН (18 мужчин и 25 женщин) — 21—73 года (40 (32; 53) лет), с ТЭН (52 мужчины и 53 женщины) — 19—86 лет (60 (49; 67) лет). Пациенты в группе ССД были моложе (p=0,023). Отмечены пики заболеваемости у пациентов в возрасте 30—49 лет при ССД и у пациентов в возрасте 60—79 лет при ТЭН (см. рисунок).

Возраст пациентов, в котором развились синдром Стивенсона—Джонсона и токсический эпидермальный некроз.

У 128 (55,8%) пациентов отмечены сопутствующие заболевания, наиболее значимые из них вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), сахарный диабет, злокачественные новообразования, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания периферических сосудов (табл. 1).

Таблица 1. Коморбидность как фактор риска развития ССД и ТЭН

Факторами риска развития ССД были сердечно-сосудистые заболевания — ССЗ (14,5%), заболевания желудочно-кишечного тракта (8,4%) и сахарный диабет (6%); факторами риска развития ССД/ТЭН — ССЗ (24,4%), заболевания периферических сосудов (14,6%) и сахарный диабет (12,2%); факторами риска развития ТЭН — сахарный диабет (16,2%), ССЗ (12,4%), ВИЧ (9,5%) и злокачественные образования (9,5%).

В группе пациентов с ТЭН были более значимые факторы риска: наличие у больного ВИЧ (p=0,036), злокачественных новообразований (p=0,048) и сахарного диабета II типа (p=0,032). Заболевания периферических сосудов отмечены чаще у пациентов с ССД/ТЭН, чем с ТЭН (p=0,05).

Причиной развития заболеваний чаще всего были лекарственные препараты и вирусная инфекция. В 2 случаях причиной послужили продукты питания (травяной кисель и суп из морепродуктов с соусом) и в 28,8% этиологию установить не удалось (табл. 2).

Таблица 2. Этиологические факторы риска развития заболевания у пациентов

Причиной развития ССД в основном были лекарственные средства (48,2%) и в 38,6% случаев этиологию установить не удалось. При развитии ССД/ТЭН в 48,8% случаев причиной стали лекарственные препараты и в 48,8% случаев этиология осталась неясной. Этиологическим фактором развития ТЭН в основном были лекарства (63,8%) и вирусная инфекция (22,9%). Лекарственные средства и вирусная инфекция были этиологически более значимые для ТЭН, чем для ССД и ССД/ТЭН (p=0,032), напротив, у пациентов с более легкой формой патологии, с меньшей долей ППТ чаще причину заболевания установить не удавалось: ССД (p=0,000065) и ССД/ТЭН (p=0,00001).

Причиной развития заболевания у 127 (55%) пациентов были лекарственные средства (преимущественно антибиотики — 52 (41%) пациента), среди них амоксициллин + клавулановая кислота — 17 (32,7%) пациентов, цефалоспорины — 14 (26,8%), пенициллины — 11 (21,1%) чел, макролиды — 7 (13,7%), фторхинолоны — 3(5,7%); нестероидные противовоспалительные препараты — 31 (24,4%), противоэпилептические средства — 6 (4,7%), антиретровирусные препараты — 6 (4,7%), витамины группы B — 6 (4,7%), антидепрессанты — 4 (3%), антиоксиданты (этилметилгидроксипиридин сукцинат) — 4 (3%), местные анестетики — 4 (3%), парацетамол, метотрексат, адеметионин, аллопуринол, толперизон, тербинафин — по 2 (1,6%) пациента на препарат, перинева и индол — по 1 (0,8%) пациенту.

Инфекционные агенты стали причиной развития заболевания у 34 больных: ВПГ-1 и ВПГ-2 — 8, ВИЧ — 8, вирус Эпштейна—Барр в сочетании с ВПГ-1 и ВПГ-2 — 5, вирусы гепатита — 5, ВИЧ в сочетании с вирусным гепатитом — 3, вирус гриппа — 3, возбудители грибковых и протозойных инфекций — 2.

ССД и ТЭН являются тяжелыми заболеваниями с острым характером течения, могут представлять опасность для жизни и чаще всего характеризуются лекарственной или вирусной этиологией. Заболевание протекает стремительно, а диффузный некротический процесс кератиноцитов приводит к разделению дермы и эпидермиса, а также к слизисто-кожному разделению. Своевременная диагностирование заболевания играет ключевую роль для немедленного прекращения использования причинного лекарственного препарата и начала соответствующего лечения, которое может спасти жизнь пациента [3]. Воздействие подозреваемого препарата в присутствии факторов риска утяжеляет течение заболевания и ухудшает прогноз. Кроме того, смертность от ССД/ТЭН увеличилась за последнее десятилетие [4], поэтому важно выявлять факторы риска развития ССД/ТЭН для обеспечения раннего и адекватного по объему терапевтического вмешательства.

В нашем исследовании изучены эпидемиологические данные, наличие в анамнезе сопутствующих заболеваний и этиологические факторы, явившиеся причиной развития ССД и ТЭН. В исследование вошли 229 пациентов. Коэффициенты (количество пациентов) ССД, ССД/ТЭН перекрытия и ТЭН составили 37, 18 и 45,8% соответственно. По данным литературы [12—14], коэффициент ССД колеблется между 7 и 36,5%, коэффициент перекрытия SJS/TEN — между 2,4 и 39%, коэффициент ТЭН — между 54 и 80,3%. В нашем исследовании среди пациентов незначительно преобладали женщины (55,9%). В литературе исследования в основном сообщают о превалировании женщин — 52,7—62% [15—18], в меньшем количестве исследований сообщается о преобладании мужчин [13, 17]. Лим и соавт. [14] сообщили, что у пациентов женского пола были худшие прогнозы и более высокие показатели смертности. Мы не обнаружили никакой статистически значимой связи между полом и выживаемостью, в нашем исследовании умерли 2 женщины и 2 мужчины.

Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями в нашем исследовании оказались артериальная гипертензия, сахарный диабет, злокачественные образования, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания периферической сосудов и ВИЧ. В исследованиях других ученых наиболее часто встречаемыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, респираторный дистресс и почечная недостаточность [12, 13].

В нашем исследовании мы показали, что 4 основных заболевания были связаны с развитием ССД/ТЭН, а именно сахарный диабет II типа, онкозаболевания, ВИЧ и заболевания периферических сосудов. Во всех группах пациентов с ССД, ССД/ТЭН и ТЭН в 12% случаев в анамнезе пациентов отмечен сахарный диабет II типа. Он часто вызывает повреждение внутренних органов, таких как почки и печень, что обусловливает уменьшение элиминации лекарственных средств из-за нарушения метаболической активности и тем самым повышает концентрацию веществ, и это может быть связано с усилением реакций гиперчувствительности. Есть данные, что введение инсулина и препаратов для лечения диабета II типа связано с высоким риском развития ССД/ТЭН, что следует интерпретировать с осторожностью, поскольку мы также выявили диабет II типа как фактор риска.

Злокачественное новообразование, определенное как другой фактор риска, отмечено у 16 (7%) пациентов, чаще у пациентов с ТЭН (p=0,048). Для лечения злокачественных новообразований используют химиотерапию, в том числе с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек. Эти агенты угнетают регуляторный и усиливают противоопухолевый иммунитет [19, 20]. Следовательно, эти агенты могут способствовать развитию ССД/ТЭН. Действительно, ранее сообщалось о многих случаях ССД/ТЭН у пациентов, которые лечились ингибиторами иммунных контрольных точек [21—23]. Поскольку число пациентов с раком, леченных ингибиторами иммунных контрольных точек, резко возросло благодаря их высокой эффективности даже на запущенной стадии, врачи должны знать о возможности возникновении ССД/ТЭН у этих пациентов.

ВИЧ-инфекция, которая является фактором риска для ССД и ТЭН, в нашем исследовании отмечена у 11 (5%) пациентов, из них у 8 лекарственной и у 3 предположительно вирусной этиологии. Большинство случаев ССД у пациентов с ВИЧ могут быть связаны с высокоактивной антиретровирусной терапией. Согласно научным источникам, чаще всего ССД возникает при приеме ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, а также абакавира и некоторых ингибиторов протеаз [24].

У 6 (2,6%) пациентов в анамнезе отмечена эпилепсия, заболевание проявлялось как ССД, ССД/ТЭН и ТЭН (p>0,05), все лекарственной этологии, на противоэпилептические препараты. Более половины (58%) пациентов были старше 40 лет, с возрастом возрастает полиморбидность, а следовательно, увеличивается число различных лекарственных средств, используемых пациентами. Кроме того, такая ситуация для пожилых людей может способствовать десинхронизированной активации Т-клеток в микросреде с развитием цитотоксичности из-за старения [25], что может быть связано с высокой частотой ССД/ТЭН.

Факторами риска возникновения ССД были сердечно-сосудистые заболевания (14,5%), заболевания желудочно-кишечного тракта (8,4%) и сахарный диабет (6%); факторами риска развития ССД/ТЭН — сердечно-сосудистые заболевания (24,4%), заболевания периферических сосудов (14,6%) и сахарный диабет (12,2%); факторами риска развития ТЭН — сахарный диабет (16,2%), сердечно-сосудистые заболевания (12,4%), ВИЧ (9,5%) и злокачественные образования (9,5%). Для пациентов с ТЭН более значимыми факторами являлись наличие у больного ВИЧ (p=0,036), злокачественных новообразований (p=0,048) и сахарного диабета II типа (p=0,032). Заболевания периферических сосудов были чаще у пациентов с ССД/ТЭН, чем с ТЭН (p=0,05). Причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний в основном были лекарственные средства (48,2%), в 38,6% случаев этиологию установить не удалось. Причиной развития ССД/ТЭН в 48,8% случаев послужили лекарственные препараты, и в 48,8% случаев этиология не выяснена. Этиологическим фактором развития ТЭН в основном были лекарства (63,8%) и вирусная инфекция (22,9%). Лекарственные средства и вирусная инфекция были этиологически более значимые для ТЭН, чем для ССД и ССД/ТЭН (p=0,032), напротив, у пациентов с ССД и ССД/ТЭН чаще причину заболевания установить не удавалось — ССД (p=0,000065) и ССД/ТЭН (p=0,00001).

Полученные результаты могут способствовать ранней диагностике и профилактике развития ССД и ТЭН в будущем.

Участие авторов:

Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Написание и редактирование текста статьи — Нуртдинова Г.М.

Редактирование текста статьи, экспертный анализ — Галимова Е.С.

Лечащие врачи, получение и анализ фактических данных — Кучер О.И., Нугуманова З.Р., Валеева Р.И.

Authors’ contributions:

The authors declare that their authorship meets the international criteria of the ICMJE. All authors participated equally in the preparation of the publication: developing the concept of the article, obtaining and analyzing evidence, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.

Writing and editing the text of the article — Nurtdinova G.M.

Editing the text of the article, expert analysis — Galimova E.S.

Attending physicians, obtaining and analyzing evidence — Kucher O.I., Nurtdinova G.M., Valeeva R.I.

Сбор и обработка материала, статистическая обработка — Галяутдинов А.Ф., Садыкова К.Ф., Газизова Д.Д.

Редактирование текста статьи, экспертный анализ — Хисматуллина З.Р.

Разработка концепции статьи, редактирование и утверждение текста статьи — Загидуллин Н.Ш.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Collection and processing of material, statistical processing — Gazizova D.D., Galyautdinov A.F., Sadykova K.F.

Editing of the text of the article, expert analysis — Khismatullina Z.R.

Development of the concept of the article, editing and approval of the text of the article — Zagidullin N.Sh.