Влияние факторов, ассоциированных с течением сахарного диабета II типа, на риск развития кандидоза кожи и слизистых оболочек

Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее распространенных хронических болезней человека и встречается у 10,5% взрослого населения мира. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), в 2021 г. диабетом страдали более 537 млн взрослых (в возрасте 20—79 лет) [1]. Прогнозы свидетельствуют о дальнейшем увеличении этого числа к 2045 г. до 783 млн человек. СД оказывает значительное влияние на состояние здоровья пациентов, включая повышение риска инфекционных заболеваний, среди которых грибковые инфекции занимают особое место [2].

Одной из ключевых особенностей СД является то, что около 50% пациентов при лечении не достигают целевых уровней гликированного гемоглобина (HbA1c<7%), что приводит к ослаблению иммунной системы и значительному увеличению риска инфекционных осложнений [3]. Грибковые инфекции, вызванные дрожжами рода Candida spp., встречаются у 20—30% пациентов с плохо контролируемым диабетом. В этом контексте Candida albicans выступают основным возбудителем, вызывающим кандидоза в 70—90% случаев, хотя другие виды рода Candida, такие как Candida glabrata и Candida auris, также играют важную роль, демонстрируя при этом устойчивость к антимикотическим препаратам [4—6]. В основе повышенного риска развития кандидоза у пациентов с СД лежат патологические изменения, вызванные хронической гипергликемией. Гипергликемия оказывает комплексное негативное влияние на иммунную систему: приводит к снижению функций нейтрофилов, нарушая их способность к хемотаксису, фагоцитозу и выработке активных форм кислорода, что ослабляет неспецифическую защиту организма [7]. Одновременно страдает адаптивный иммунитет, в частности, подавляется дифференцировка T-хелперов в Th1- и Th17-клетки, которые играют важную роль в контролировании грибковых инфекций [8]. Кроме того, гипергликемия закономерно приводит к нарушениям микроциркуляции, снижая рекрутинг иммунных клеток и цитокинов в очаг инфекции, а также к нарушению барьерных функций кожи и слизистых оболочек, способствуя колонизации их грибами [9, 10].

Candida albicans активно используют высокие уровни глюкозы для метаболизма и адаптируются к гипергликемии за счет перехода из дрожжевой формы в мицеллярную (более вирулентную) форму. Это изменение увеличивает адгезивные свойства грибов и их способность проникать в ткани, что приводит к более тяжелому течению инфекции [11, 12]. При этом у пациентов с диабетом все чаще выявляют резистентные штаммы Candida, такие как Candida glabrata и Candida auris, что значительно усложняет терапию [13].

Клинические проявления кандидоза при СД варьируют от локальных инфекций до системных форм. Урогенитальный кандидоз, встречаемый у 70% женщин с СД, является одной из наиболее распространенных локальных форм инфекции, тогда как у мужчин с СД часто развивается баланопостит, особенно при использовании ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), которые повышают уровень глюкозы в моче и создают благоприятные условия для роста грибов [14, 15]. Не менее значимой клинической проблемой является орофарингеальный кандидоз, который снижает качество жизни пациентов из-за воспаления и образования налетов на слизистой оболочке [16].

Хотя локальные формы кандидоза более распространены, пациенты с СД подвержены также высокому риску инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida. Инвазивный кандидоз, связанный с проникновением грибов в кровь и поражением внутренних органов, возникает значительно чаще у пациентов с СД, чем в общей популяции, увеличивая риск развития смертельных исходов на 30—40% [17—21].

Данные о частоте встречаемости кандидоза среди пациентов с СД остаются противоречивыми из-за влияния множества факторов. Уровень гликемии, особенности сахароснижающей терапии и снижение местной неспецифической резистентности могут играть ключевую роль в развитии инфекции. Хроническая гипергликемия способствует росту Candida spp., тогда как длительное декомпенсированное течение СД приводит к нарушению иммунитета и эпителиальных барьеров. Эти аспекты свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований по изучению распространенности различных форм кандидозной инфекции у пациентов с СД и определению значимости различных факторов, обусловленных диабетом, в развитии инфекционного процесса.

Цель исследования — изучить частоту встречаемости кандидоза кожи и слизистых оболочек у пациентов с СД II типа, выявить ключевые факторы риска и оценить их влияние на развитие инфекции.

Наблюдательное, ретроспективное, выборочное, неконтролируемое исследование проведено с целью оценки факторов риска развития кандидоза кожи и слизистых оболочек у пациентов с СДII.

Набор пациентов осуществлен на клинических базах кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии РУДН им. Патриса Лумумбы с февраля 2023 по декабрь 2024 г. Всего в исследование вошли 298 пациентов с установленным диагнозом СДII (HbA1c>7%) в возрасте от 30 до 75 лет.

Основными критериями включения были возраст от 30 до 75 лет, уровень HbA1c выше 7% хотя бы в одном из анализов за последний год при регулярности проведения исследования не менее одного раза в 3 мес, а также отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как онкологическая патология или тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний.

Из исследования исключены пациенты с другими явными факторами риска развития кандидоза, включая сопутствующую антибактериальную или кортикостероидную терапию, признаки иммунодефицита, а также наличие других заболеваний слизистых оболочек.

Всем пациентам проведено клиническое физикальное обследование с оценкой состояния слизистых оболочек полости рта и половых органов. Кроме того, пациентам выполнен количественный анализ колоний Candida spp. в мазках, полученных с кожи и со слизистых оболочек полости рта и половых органов. Процедура сбора образцов включала стандартное взятие мазков со слизистых оболочек и кожи с использованием стерильных ватных тампонов и угольной транспортной среды Amies. Предварительная гигиена перед взятием мазков предполагала следующие шаги. При сборе образцов со слизистых оболочек и кожи половых органов проводили туалет наружных половых органов теплой водой без использования мыла и антисептиков, затем тупфером забирали образцы со стенки влагалища или головки полового члена и крайней плоти в шести точках. При сборе образцов со слизистой полости рта осуществляли чистку зубов и полоскание их чистой водой без использования антисептиков. Образцы с корня языка забирали тупфером также в шести точках. Полученные материалы помещали в универсальные транспортные среды Amies и доставляли в лабораторию в течение 2 ч после сбора.

В лаборатории проводили инокуляцию материала на хромогенные агаровые питательные среды, способные культивировать 4 вида дрожжей: C. albicans, C. tropicalis, C. cruzei и C. glabrata. Культуры помещали в термостат при температуре 37 °C. Оценку роста проводили через 24 ч, а наблюдение за культурами продолжали в течение 7 дней. По истечении этого времени возбудитель идентифицировали на основе морфологических характеристик колоний, при необходимости с использованием дополнительных биохимических и серологических тестов. Исследования проводили с использованием классических бактериологических методов и с помощью микробиологического анализатора BacTec («Becton Dickinson», США).

Основным показателем исследования был уровень колонизации Candida spp. слизистых оболочек и кожи, определяемый количественным микробиологическим анализом. Учитывали также показатели HbA1c и постпрандиальной гликемии как факторы, влияющие на развитие кандидоза.

Дополнительными показателями исследования являлись степень клинических проявлений кандидоза, связь между применяемой сахароснижающей терапией и уровнем колонизации Candida spp., а также влияние индекса массы тела (ИМТ) на частоту развития кандидозной инфекции.

Анализ риска развития кандидозной инфекции проводили с учетом следующих параметров:

— средний уровень гликемии (HbA1c). Показатели гликированного гемоглобина определяли на основании данных медицинской документации, включая результаты лабораторных исследований, проведенных в течение последнего года;

— средняя длительность СД у пациента, которую определяли на основании анамнестических данных, собранных из медицинской документации и подтвержденных словами пациентов. Использовали записи о дате первоначальной постановки диагноза и начале сахароснижающей терапии;

— средний уровень постпрандиальной гликемии. Значения постпрандиальной гликемии рассчитывали на основании данных самоконтроля пациентов. Для анализа использовали записи в дневниках самоконтроля, включающих показания глюкометра, фиксируемые пациентами в течение как минимум 3 мес до включения в исследование. Анализировали данные, отражающие постпрандиальную гликемию после приемов пищи (завтрак, обед и ужин), при этом у всех пациентов учитывали одинаковое количество точек измерений постпрандиальной гликемии;

— ИМТ, расчет проводили на основании антропометрических данных, полученных во время первичного осмотра пациентов в рамках исследования. При необходимости использовали данные медицинской карты пациента;

— группы применяемых сахароснижающих препаратов. Информацию о сахароснижающей терапии собирали на основании записей в медицинской карте пациента, включая назначенные препараты и их дозировки, также учитывали данные из дневников самоконтроля, где пациенты фиксировали использование препаратов.

Исследование одобрено этическим комитетом РУДН им. Патриса Лумумбы в рамках диссертационной работы и проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Полученные данные статистически анализировали с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics v.26.0. Для проверки нормальности распределения применяли критерий Шапиро—Уилка. Сравнение количественных переменных между группами проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим пост-хок-тестом Тьюки для парных сравнений. Для сравнения количественных переменных между группами применяли дисперсионный анализ (ANOVA) с последующим использованием пост-хок-теста Тьюки. Для оценки категориальных переменных использовали χ²-критерий Пирсона. Для оценки корреляционных связей применяли коэффициент корреляции Пирсона. Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M±SD). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Среди включенных в исследование 298 пациентов с диагнозом СДII 173 (58%) были мужчины, 125 (42%) — женщины. Возраст участников варьировал от 30 до 75 лет, при этом 12% пациентов были в возрасте от 30 до 45 лет, 35% — от 46 до 60 лет и 53% — старше 60 лет. Средний возраст пациентов составил 53,9±12,2 года.

Согласно полученным данным, клинические проявления кандидозной инфекции выявлены у 50 (16,78%) пациентов, субклинический кандидоз — у 112 (37,58%). При обследовании пациентов с клиническими проявлениями кандидозной инфекции уровень КОЕ Candida spp. варьировал в зависимости от формы кандидоза (табл. 1). Наибольшие средние значения КОЕ зафиксированы у пациентов с кандидозом кожи и ногтей (4,9×10⁶, единственный случай) и кандидозным стоматитом (4,8×10⁶±8,9×10⁵).

Таблица 1. Формы кандидоза и микробиологические показатели КОЕ Candida spp. (M±SD)

Проведенное лабораторное микробиологическое исследование позволило сформировать 3 группы пациентов:

1) группа A (n=50) — пациенты с клиническими проявлениями кандидозной инфекции;

2) группа B (n=112) — пациенты с субклиническим течением кандидоза (отсутствие симптоматики кандидозной инфекции при наличии положительных результатов посева — выявление уровня Candida spp. не менее чем 1×10² КОЕ/мл);

3) группа C (n=136) — пациенты без признаков кандидозной инфекции (в том числе с выявленным уровнем Candida spp. менее чем 1×10² КОЕ/мл).

При анализе факторов, связанных с течением СД, установлено, что наиболее высокие значения изучаемых показателей определяли в группе A (табл. 2). Для оценки различий между факторами риска, ассоциированными с течением диабета в группах пациентов, использован дисперсионный анализ (ANOVA), который позволил выявить статистически значимые различия в уровнях HbA1c, постпрандиальной гликемии и величине ИМТ. Значения p для всех показателей составили менее 0,01 (см. табл. 2), парные сравнения проводили с помощью теста Тьюки, что позволило уточнить различия между группами (A, B, C).

Таблица 2. Дисперсионное сравнение факторов риска, связанных с течением сахарного диабета в группах пациентов с клиническими проявлениями кандидоза, субклиническим течением кандидоза и его отсутствием (M±SD)

Значимой связи между использованием ингибиторов НГЛТ-2 и наличием клинических проявлений кандидоза нами не установлено (p=0,27). Тем не менее, согласно проведенному анализу, иНГЛТ-2 чаще (в 40% случаев) применяли у пациентов группы A (с клиническими проявлениями кандидоза), что согласуется с известными данными о повышенном риске урогенитальных инфекций при их использовании в лечении диабета иНГЛТ-2 в связи с увеличением концентрации глюкозы в моче. Метформин чаще использовали в лечении пациентов без кандидоза (группа C) — в 50,7% случаев, тогда как в группе A —в 38,0% случаев, а в группе B — в 44,6% случаев. Препараты сульфонилмочевины применяли у 20,0% пациентов группы A, 19,6% пациентов группы B и 24,3% пациентов группы C. Пациенты, получающие терапию иНГЛТ-2, возможно, требуют контролирования уровня КОЕ Candida spp. и профилактического наблюдения с целью раннего выявления симптомов кандидоза. Для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение дополнительных исследований.

С целью изучения связи между показателями HbA1c, постпрандиальной гликемии, продолжительности диабета, ИМТ и риском развития кандидоза в группах больных с клиническими и субклиническими проявлениями кандидоза (группы A и B) проведен корреляционный анализ. В результате установлена умеренная корреляционная связь величины КОЕ Candida spp. с уровнем HbA1c (r=0,558, p<0,0001), сильная корреляционная связь с уровнем постпрандиальной гликемии (r=0,798, p<0,0001) и слабые корреляционные связи уровня КОЕ Candida spp. с величиной ИМТ (r=0,260, p<0,0001) и продолжительностью течения диабета (r=0,256, p<0,0001) (рис. 1—4).

Рис. 1. Корреляция уровня HbA1c и KOE Candida spp. (r=0,558, p<0,0001).

Рис. 2. Корреляция уровня постпрандиальной гликемии и KOE Candida spp. (r=0,798, p<0,0001).

Рис. 3. Корреляция ИМТ и KOE Candida spp. (r=0,260, p<0,0001).

Рис. 4. Корреляция длительности течения диабета и KOE Candida spp. (r=0,256, p<0,0001).

Анализ подгрупп больных показал, что у пациентов с ИМТ более 30 кг/м² уровень колонизации Candida spp. был выше, чем у пациентов с нормальной массой тела. У этих пациентов выявлена сильная корреляционная связь между уровнем постпрандиальной гликемии и уровнем колонизации Candida spp. (r=0,798, p<0,0001).

В ходе исследования нежелательных явлений, связанных с медицинским вмешательством, не зарегистрировано.

Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о ключевой роли высоких показателей HbA1c и постпрандиальной гликемии, а также ИМТ в развитии кандидоза слизистых оболочек и кожи у пациентов с СДII. Корреляционный анализ выявил умеренную положительную связь между уровнем HbA1c и КОЕ Candida spp. (r=0,558, p<0,0001), что согласуется с данными литературы. Так, в исследовании C.F. Rodrigues и соавт. [4] показано, что высокие уровни HbA1c ассоциируются с повышенным риском колонизации Candida spp. и развития клинического кандидоза.

В нашей работе установлена сильная положительная корреляционная связь между уровнем постпрандиальной гликемии и КОЕ Candida spp. (r=0,798, p<0,0001). Эти результаты согласуются с данными N. Jafar и соавт. [6], свидетельствующими о том, что кратковременные пики гипергликемии, развивающиеся после еды, могут оказывать негативное влияние на иммунную систему, способствуя росту Candida spp.

Между показателем ИМТ и уровнем КОЕ Candida spp. также установлена положительная корреляционная связь (r=0,260, p<0,0001). Полученные результаты подчеркивают значение ожирения как фактора риска развития кандидоза. Как отмечает J.D. Sobel [14], повышенный ИМТ ассоциируется с ухудшением барьерных функций слизистых оболочек и способствует росту грибов рода Candida.

Нами выявлена также слабая корреляционная связь между уровнем КОЕ Candida spp. и продолжительностью течения диабета (r=0,256, p<0,0001). Таким образом, длительное течение диабета может несколько увеличивать вероятность возникновения грибковой инфекции, что согласуется с выводами P.G. Pappas и соавт. [17], свидетельствующими о значительном нарушении иммунной защиты при длительном течении диабета.

Анализ данных мировой литературы позволил заключить, что полученные нами результаты соответствуют результатам опубликованных исследований. Так, например, N. Holman и соавт. [3] также обращают внимание на высокую частоту развития кандидоза среди пациентов с плохо контролируемым СД. Вместе с тем наше исследование впервые детализирует роль постпрандиальной гипергликемии как ключевого фактора риска развития кандидозной инфекции.

Необходимо отметить, что пациенты с СДII, получающие ингибиторы НГЛТ2, подвержены повышенному риску развития генитальных инфекций. Это связано с механизмом действия иНГЛТ2, который заключается в увеличении почечной экскреции глюкозы за счет ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 2, белка, обеспечивающего перенос глюкозы. При этом риск развития генитальных инфекций у таких больных возрастает при более высоких уровнях HbA1c [22]. Метаанализ крупных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показал, что риск развития генитальных кандидозных инфекций в 3,5 раза выше среди пациентов, принимающих иНГЛТ2, по сравнению с группой плацебо [23, 24]. Однако этот риск развития может быть снижен за счет улучшения гликемического контроля и соблюдения личной гигиены. В нашем исследовании иНГЛТ2 наиболее часто использовали пациенты с клиническими проявлениями кандидоза. Тем не менее статистически значимой связи между использованием в лечении иНГЛТ2 и наличием клинических проявлений кандидоза нами выявлено не было, что может быть обусловлено ограниченным объемом выборки. Ингибиторы НГЛТ2 являются эффективными антигипергликемическими препаратами с кардио- и ренопротективными свойствами. Поэтому повышение осведомленности врачей и пациентов о возможных проявлениях кандидоза, а также о мерах профилактики во время терапии иНГЛТ2, имеет важное практическое значение.

Согласно полученным данным, несмотря на сравнительно небольшую долю (16,78%) выявления у пациентов с СДII клинических проявлений кандидозной инфекции, частота субклинического течения кандидоза у обследованных участников исследования оказалась достаточно высока — 37,58%. Полученные результаты подтверждают обоснованность представлений о том, что совокупность факторов, связанных с СД I, является предрасполагающим фоном для развития кандидозной инфекции.

При оценке отдельных факторов риска продемонстрировано, что наибольшей значимостью в отношении увеличения КОЕ Candida spp. обладают высокие уровни HbA1 и постпрандиальной гипергликемии. Установлена также статистически достоверная корреляционная связь уровня КОЕ Candida spp. с величиной ИМТ и длительностью течения СДII.

Необходимо отметить, что повышенный уровень КОЕ Candida spp. далеко не всегда сопровождается клинической манифестацией кандидоза, возможно неограниченно долгое течение инфекционного процесса в субклинической форме. Однако с учетом возможности трансформации субклинического кандидоза в клинические (в том числе инвазивную и системную) формы клинический и микробиологический мониторинг пациентов групп риска представляется не только обоснованным, но и необходимым.

Задачей дальнейших исследований должно стать уточнение интервала значений изученных факторов риска, ассоциированных с развитием клинических форм кандидоза у пациентов с СДII, а также их комплексное влияние на развитие инфекционного процесса. Такие данные помогут более четко очертить группу обязательного клинического и микробиологического мониторирования, а также периодичность проведения такого мониторинга.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках проведения диссертационной работы. Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Участие авторов.

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста — Злобин Д.Э.

Концепция статьи, редактирование текста — Гуреева М.А., Рудакова В.Ю., Гусева Т.С.

Дизайн исследования, формирование групп пациентов, анализ и интерпретация результатов, утверждение итогового варианта текста рукописи — Молочков А.В., Мисникова И.В.

Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Financing. The research was carried out as part of the dissertation work. The work was carried out without attracting additional financing from third parties.

Authors’ contributions:

Concept and design of the research, collection and processing of the material, analysis of the data obtained, writing the text — Zlobin D.E.

Concept of the article, text editing — Rudakova V.Y., Gureeva M.A., Guseva T.S.

Study design, formation of patient groups, analysis and interpretation of results, approval of the final version of the manuscript text — Molochkov A.V., Misnikova I.V.

All authors have read and approved the final version of the article before publication, agree to be responsible for all aspects of the work and ensure that they have properly considered and resolved issues related to the accuracy and integrity of all parts of the work.