Недооцененный симптом зуда при псориазе: возможности диагностики и пути коррекции

В последнее время в практике врачей-дерматовенерологов отмечается большее количество клинических наблюдений больных псориазом, ассоциированным с кожным зудом. Широкий спектр методов лечения, представленных в клинических рекомендациях, не всегда помогает достичь ремиссии и полностью избавить пациентов от зуда. В ряде случаев на фоне клинической ремиссии пациентов продолжает беспокоить зуд. При поиске оптимальной терапии учитываются локализация процесса, тяжесть клинических проявлений, эффективность проводимого лечения, триггерные факторы и коморбидности, а также особенности комплаенса пациента. Бремя псориаза обусловлено не только тяжестью, длительностью заболевания, поражением видимых участков кожи и волосистой части головы, включением ногтевых пластин и суставов, коморбидностями, снижением качества жизни, инвалидизацией, а также сложностями контроля заболевания, но и интенсивным зудом, болевыми ощущениями, жжением, которые присутствуют более чем в 80% случаев. Тяжесть псориаза (клинических проявлений) оценивается с помощью различных индексов (PASI, BSI, DLQI, NAPSI) и лежит в основе подбора терапии, однако при этом не всегда учитываются субъективные симптомы. Интенсивный зуд, который усиливается при ухудшении клинической картины, наряду с высыпаниями — наиболее частая причина обращения к врачу в поиске эффективной терапии. Современные методы лечения зудящего псориаза ограниченны (эмоленты, топические глюкокортикостероиды (ГКС), в том числе комбинированные препараты с кальципотриолом, антигистаминные препараты, психофармакотерапия и психотерапия, ГИБТ, фототерапия, «малые молекулы»). Патогенез зуда при псориазе до конца не изучен, однако обсуждаются роль нейромедиаторов, участие иммунной, эндокринной, нервной систем, аггравация на фоне нарушения психоэмоционального статуса пациента. Стрессовый фактор выступает в качестве триггера в манифестации и рецидивах процесса, нередко способствуя сохранению субъективных ощущений. Регулярное использование базовой терапии эмолентами, а также комбинированных препаратов, содержащих бетаметазон и кальципотриол, позволяет нивелировать клиническую картину, характерную для псориаза, и купировать зуд. Положительный эффект подтверждается клиническими данными, в том числе результатами опросников (визуально-аналоговая шкала, ItchyQol) и длительного наблюдения. В рамках работы анализируются клинический опыт лечения больных зудящим псориазом, нюансы назначения топической терапии, особенности клинического статуса больных, а также обосновывается патогенетическая составляющая терапии с учетом данных литературы [1—14].

Существуют различные формы псориаза в зависимости от области высыпаний и морфологических элементов: бляшечный, каплевидный, пустулезный, эритродермический, инверсный. Хорошо известны области поражения на туловище, разгибательных поверхностях конечностей, на волосистой части головы, стопах и ладонях, в том числе пустулезный, ногтей и других участков, при этом в систематике отдельно зудящий псориаз не выделяют. Однако в практике врача-дерматовенеролога до 70% больных с псориазом обращаются на прием в связи с субъективными ощущениями зуда, боли и характерными высыпаниями. Л.Н. Машкиллейсон описывал в 1965 г. больше разновидностей псориаза: фолликулярный, себорейный, инверсный, рупиоидный, бородавчатый (веррукозный), экссудативный, ладонно-подошвенный, генерализованный пустулезный, псориаз ногтей, псориаз слизистых оболочек, буллезную форму псориаза, застарелую форму псориаза, псориатическую эритродермию. В настоящее время псориаз рассматривают как псориатическую болезнь с системным подходом в контексте возможного поражения ногтевых пластин и суставов. Разнообразие клинической симптоматики подчеркивает многоликость кожного процесса и требует проведения дифференциальной диагностики. Клинические проявления псориаза традиционно включают псориатическую бляшку, феномен Кебнера (изоморфная реакция раздражения Кебнера) в местах травматизации и основные феномены псориаза: стеаринового пятна, псориатической пленки, феномен Ауспитца, или феномен кровяной росы Полотебнова. Псевдоатрофический ободок Воронова проявляется на 2—5 мм вокруг уже не растущих элементов сыпи, блестящий, цвета нормальной кожи и чуть бледнее, свидетельствует о переходе в стационарную стадию. При дифференциальной диагностике псориаза волосистой части головы отмечаются типичные псориатические очаги с инфильтрацией, гиперкератозом. В отличие от себорейного дерматита при пальпации псориатических бляшек с закрытыми глазами определяются четкие границы высыпаний (симптом А.И. Карматышева). При дифференциальной диагностике с атопическим дерматитом в случае последнего отмечают очаги с размытыми границами, без выраженной инфильтрации, с явлениями лихенизации, белый дермографизм, тогда как для псориаза характерна локализация очагов на коже разгибательных поверхностей локтевых суставов, красный дермографизм. Дифференциальная диагностика проводится между псориазом и вторичным сифилисом: возможны псориазиформные сифилиды у пациента с положительными серологическими реакциями. В случае дифференциальной диагностики псориаза с болезнью Девержи отмечают сливающиеся остиофолликулярные папулы, положительный симптом «терки», кирпично-красную окраску высыпаний. Кольцевидную форму псориаза следует дифференцировать с микозами гладкой кожи, кольцевидной гранулемой, кольцевидными эритемами. Дифференциальный диагноз псориатической эритродермии включает T-клеточную лимфому, болезнь Девержи, атопический дерматит, ихтиозиформные дерматозы. При этом при всех вышеупомянутых диагнозах при дифференциальной диагностике основным симптомом является зуд. Зуд рассматривается как один из важных симптомов псориаза, который влияет на психоэмоциональную сферу пациентов и требует самостоятельного внимания и лечения. Качественные характеристики зуда различаются при разных заболеваниях (экзема, пруриго, псориаз). Кроме того, пациенты с псориазом часто отмечают боль. По эпидемиологическим данным, зуд встречается у 92% пациентов с псориазом, его частота варьирует от 62% до 97% в разных популяциях и исследованиях, при этом отмечается высокая интенсивность — 6,4 балла по визуально-аналоговой шкале [15], особенно у женщин. Проблема зуда — одна из главных на приеме и наиболее беспокоящая пациентов. У всех пациентов с псориатическим поражением волосистой части головы отмечается персистирующий зуд, соответствующий по интенсивности 3,81±3,06 балла [16], у четверти больных зуд присутствует большую часть времени или является постоянным симптомом в момент обострения псориаза. Неблагоприятные факторы образа жизни, стрессы, влияние окружающей среды усиливают зуд. Зуд описывается при псориазе как первичный симптом, характеризующий активность псориаза. У пациентов вырабатываются партнерские отношения с заболеванием и самостоятельные методы борьбы с зудом. Интенсивность зуда коррелирует со степенью тяжести псориаза, при этом зуд при псориазе может присутствовать как на пораженной, так и на чистой коже. Цикл «зуд — расчесы» из-за нанесения экскориаций и травмирования приводит к обострениям псориаза, визуализации феномена Кебнера, что делает кожный процесс неконтролируемым. В патогенезе зуда при псориазе повышено содержание фактора роста нервов, субстанции Р, кальционин-ген-регулирующего пептида, нейропептида Y, нейропептиды взаимодействуют с протеазоактивирующими рецепторами. В качестве пруритогенного медиатора рассматривается IL-17. Биологические препараты, блокирующие IL-17, дают противозудный эффект. IL-31 и IL-2 широко обсуждаются в контексте зуда при атопическом дерматите и пруриго, однако они также участвуют и в патогенезе зуда при псориазе. Дисбаланс опиоидных рецепторов является еще одним патогенетическим механизмом при псориазе, сопровождаемом зудом. Патофизиология зудящего псориаза включает повышение экспрессии рецепторов фактора роста нервов TrK-A. Клиническое исследование ингибитора TrK-A-киназы CT327 при псориазе показало уменьшение интенсивности зуда и улучшение клинической картины псориаза [1—14].

Снижение PASI не всегда отражает уменьшение интенсивности зуда. Генитальная локализация зуда и чувство дискомфорта могут учитываться при назначении системной терапии. Для псориаза характерно разнообразие ощущений от покалывания до боли. Ксероз, потливость, стресс, повышенная температура, зимнее время года, сниженное настроение, неправильное питание, контакт с одеждой могут усиливать зуд при псориазе. Сексуальные нарушения, нарушения сна, негативное влияние на работоспособность и ограничение различных функций организма — вот круг проблем, возникающих у больных псориазом с жалобой на зуд. Дополнительный вклад при этом вносит депрессия. Среди наружной терапии для лечения зуда при псориазе упоминают топические средства с капсаицином, ингибиторы кальциневрина, салициловую кислоту. Исследования демонстрируют быстрое и стабильное снижение зуда на фоне использования комбинации бетаметазона с аналогом витамина D, в качестве удобной формы для купирования зуда за рубежом используется форма пены.

Среди биологических препаратов, оказывающих противозудное действие, упоминают адалимумаб, бродалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, иксекизумаб, секукинумаб, устекинумаб; из системных препаратов с противозудным эффектом используют апремиласт, барицитиниб, тофацитиниб, солцитиниб, метотрексат и циклоспорин.

Традиционные клинические рекомендации по лечению псориаза при легкой степени поражения включают кортикостероиды для наружного применения, кальципотриол (аналог витамина D₃) для наружного применения, фиксированную комбинацию — кальципотриол/бетаметазон дипропионат для наружного применения, при среднетяжелом и тяжелом течении псориаза используются препараты для системного применения (метотрексат, циклоспорин), фототерапия (UVB или PUVA), биологические препараты. Зуд уменьшается с исчезновением высыпаний при псориазе, но возможно усиление зуда в начале терапии, например при фото-, бальнеотерапии.

Витамин D₃ (холекальциферол) играет ключевую роль не только в общеорганизменных процессах, но и в физиологии кожи, регулируя дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов, а также местные иммунные реакции. Холекальциферол, являясь предшественником активной формы — кальцитриола (1α,25-дигидроксивитамина D₃), образуется в коже под действием УФ-излучения из 7-дегидрохолестерина либо поступает с пищей. Важно отметить, что кератиноциты экспрессируют ферменты CYP27A1 (25-гидроксилазу) и CYP27B1 (1α-гидроксилазу), необходимые для преобразования витамина D₃ в биологически активный 1,25(OH)₂D, защищающий кожу от ультрафиолетового повреждения и канцерогенеза [17—20]. Кожа характеризуется высокой экспрессией рецептора витамина D (VDR), причем некоторые его эффекты не зависят от связывания с 1,25(OH)₂D. Например, VDR совместно с β-катенином регулирует переход волосяных фолликулов из фазы покоя (телогена) в фазу роста (анагена). Кальцитриол проявляет в коже следующие эффекты:

— подавляет пролиферацию и стимулирует дифференцировку кератиноцитов;

— индуцирует синтез каспазы-14 (CASP14) и генов эпидермального дифференцировочного комплекса (LCE-1D, -1F, -2B);

— усиливает выработку антимикробных пептидов (кателицидина, дефензинов);

— способствует формированию эпидермального барьера через активацию кератинов и белков рогового конверта (LCE) [17—20].

В иммунной системе 1,25(OH)₂D демонстрирует двойное действие: усиливает врожденный иммунитет (повышая синтез антимикробных пептидов), но подавляет адаптивный. Он ингибирует:

— продукцию IL-17 (снижая риск аутоиммунных патологий, ассоциированных с дефицитом витамина D, — сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза, ревматоидного артрита);

— активность NFkB и COX2, уменьшая воспаление;

— экспрессию провоспалительных цитокинов (таких как IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α) и молекул МНС-II/CD40/CD80/86 в антигенпрезентирующих клетках.

Это приводит к смещению баланса в сторону T-reg/Th2-ответа с увеличением выработки IL-10, а также к угнетению продукции IL-2 T-клетками и антител B-лимфоцитами [17—20].

Иммунотропные эффекты ГКС и аналогов витамина D₃ имеют принципиальные различия, при этом продемонстрирован выраженный фармакодинамический и терапевтический синергизм данной комбинации [21].

Глюкокортикоиды демонстрируют выраженную неселективную иммуносупрессивную активность, подавляя множественные звенья воспалительного каскада и стимулируя апоптоз [21, 22]. В отличие от них агонисты рецепторов витамина D₃ обладают иммуномодулирующими свойствами, выглядящими, фигурально выражаясь, как «более тонкая настройка»: они усиливают толерантность дендритных клеток и T- лимфоцитов, а также повышают функциональную активность регуляторных T-клеток (T-reg) [23—25]. Если ГКС угнетают активность T-клеток в целом, то кальципотриол избирательно воздействует на субпопуляции Th1/Th17 [26].

Некоторые иммунотропные эффекты кальципотриола:

— снижение выработки цитокинов Th1/Th17 (ИФН-γ, IL-17А) при одновременном увеличении уровня Th2-цитокина IL-4 [27];

— нормализация провоспалительного цитокинового профиля при псориазе, включая подавление транскриптов IL-17А, IL-17F, IL-8 в пораженной коже;

— ингибирование Th17-опосредованной экспрессии IL-6, IL-8, β-дефензинов-2, -3, S100A7, S100A15 в кератиноцитах, что разрывает порочный круг воспаления [28, 29].

В исследованиях на CD4⁺-T-клетках, поляризованных в сторону Th1/Th17, комбинация кальципотриола и бетаметазона показала наибольшую эффективность в подавлении ключевого транскрипционного фактора RORC. При этом кальципотриол в монотерапии превосходил бетаметазон, но уступал комбинации. Интересно, что экспрессия FOXP3 (маркера T-reg) подавлялась ГКС, но значительно усиливалась под действием кальципотриола и комбинированного препарата [30, 31].

Ключевые результаты комбинированной терапии с точки зрения иммунотропного действия [30, 31]:

1) максимальное подавление продукции ключевых провоспалительных цитокинов (таких как IL-17А, IL-22, TNF-α) и хемокина IL-8 по сравнению с монотерапией каждым из компонентов;

2) сохранение продукции IL-10 (в отличие от монотерапии бетаметазоном, который угнетает продукцию IL-10);

3) на модели ex vivo комбинация превзошла монотерапию по ингибированию IL-17A, IL-22, а для IL-8, CXCL1 и TNF-α ее эффект был сопоставим с бетаметазоном.

В исследовании P. Lovato и соавт. [31] комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропионата продемонстрировала более выраженное подавление IL-17A, IL-22, IL-8 и TNF-α по сравнению с отдельными компонентами. При этом ГКС снижали уровень IL-10 и T-reg, а кальципотриол, напротив, усиливал их активность, что подчеркивает его иммунорегуляторный потенциал. M. Ropke и соавт. [32], проанализировав данные пациентов с псориазом, принявших участие в клиническом исследовании III фазы PSO-ABLE и получавших лечение комбинацией кальципотриола и бетаметазона, установили, что в результате лечения наблюдалось значительное снижение исходно повышенных уровней IL-17A и макрофагального хемокина CCL22 с возвратом их в границы физиологической нормы (p<0,001 для обоих показателей).

Следует отметить влияние кальципотриола и его комбинации с ГКС на эпидермальный барьер. Комбинированный препарат не только подавлял Th17-цитокины (IL-17A, IL-17C, IL-17F, IL-22) эффективнее, чем клобетазол, но и восстанавливал экспрессию структурных белков кожи (филаггрина, инволюкрина, лорикрина), уровень которых критически снижен при псориазе. Это свидетельствует о двойном действии комбинации — противовоспалительном и репаративном [33].

Комбинированные препараты кальципотриола и бетаметазона дипропионата не только превосходят по эффективности монотерапию топическими глюкокортикостероидами (ТГКС) или кальципотриолом, но и минимизируют негативное влияние стероидов на эпидермальный барьер [34].

Исследование H. Norsgaard и соавт. [35] на моделях дермальных фибробластов, биоптатах человеческой кожи и минипигах показало, что кальципотриол:

— компенсирует подавление синтеза коллагена I типа и гиалуроновой кислоты, вызванное бетаметазоном;

— оказывает противоположное бетаметазону действие на экспрессию матриксных металлопротеиназ;

— предотвращает стероид-индуцированное истощение эпидермиса.

Важно отметить, что глюкокортикостероидный компонент, в свою очередь, уменьшает характерные для кальципотриола местные реакции: перифокальное раздражение, чувство жжения, эритему [21].

Более подробная информация о влиянии наружной терапии на морфофункциональные характеристики эпидермального барьера приведена в таблице и [36].

Влияние терапии ТГКС и кальципотриолом (дайвонекс) на различные параметры кожного барьера, а также клинические эффекты комбинированной терапии (дайвобет, ксамиол, enstilar) (адаптировано на основании [34], с дополнениями)

Примечание. АМП — антимикробные пептиды; ММП — матриксные металлопротеиназы; ТЭПВ — трансэпидермальная потеря воды; ТГКС — топические глюкокортикостероиды; КПТ — кальципотриол; ЭБ — эпидермальный барьер.

Больная С., 39 лет. обратилась на прием с жалобами на шелушение и зуд волосистой части головы. Из анамнеза известно, что пациентка больна полгода, когда отметила вышеупомянутые жалобы, использовала крем с пиритионом цинка, келюаль PSO лосьон, шампуни с кетоконазолом, клобетазолом — с временным эффектом. Длительное время не обращалась за помощью, отмечала, что регулярное использование вышеуказанных средств уменьшает упомянутые жалобы на некоторое время. Указанные средства использовала без эффекта, отмечала зуд высокой интенсивности — до 10 баллов по визуально-аналоговой шкале. Она также отметила потерю трудоспособности из-за зуда, нарушение сна, работоспособности, ухудшение настроения, решила наконец обратиться к врачу за помощью с большими сомнениями в существовании эффективных средств для лечения и купирования прежде всего зуда. Сопутствующие заболевания отрицает. Отмечает аллергические реакции на мед и манго. Наследственность отягощена, у отца себорейный дерматит. Объективно кожный процесс носит подострый ограниченный воспалительный характер с локализацией на коже волосистой части головы, он представлен бляшками красного цвета диаметром 3 см с наложением белых чешуек (рис. 1). Дерматоскопически точечные сосуды. Дерматографизм красный. Субъективно зуд в течение всего дня. Ногтевые пластины кистей и стоп не поражены. Боль в суставах не беспокоит. Слизистые оболочки полости рта и аногенитальной области свободны от высыпаний. Лимфатические узлы не увеличены. Выставлен диагноз: псориаз волосистой части головы. Рекомендован препарат в виде геля с бетаметазоном и кальципотриолом (Ксамиол гель) один раз в день на протяжении месяца. На фоне лечения пациентка отмечает купирование кожного процесса и зуда и восстановление работоспособности и настроения. Приверженность лечению сохранялась на протяжении всего периода терапии; в дальнейшем может быть рекомендована поддерживающая терапия по схеме 2 раза в неделю (рис. 2).

Рис. 1. Клинические проявления псориаза волосистой части головы.

Рис. 2. Результат лечения гелем кальципотриола и бетаметазона дипропионата.

Таким образом, проблема зуда при псориазе является актуальной в практике врача-дерматовенеролога. Для более эффективной коррекции зуда используется длительная терапия комбинированными средствами, включающими бетаметазон и кальципотриол. Тщательный сбор анамнеза, дополнительные обследования, учет триггерных факторов, коморбидностей важны для подбора персонализированной комплексной патогенетической терапии. Использование оценочных шкал для уточнения клинической степени тяжести процесса и динамики зуда помогает учитывать симптом зуда, снижение качества жизни, приверженность пациента терапии как важные шаги к успеху лечения, контролю активности процесса и наглядно демонстрирует эффект от терапии. Устранение провоцирующих факторов (соблюдение диеты с исключением острой пищи, исключение травмирования кожи, снижение уровня стресса), соблюдение рекомендаций по базовому уходу за кожей (традиционное регулярное применение эмолентов), совместное лечение со смежными специалистами коморбидностей (сахарного диабета, псориатического артрита, метаболического синдрома, сердечно-сосудистой патологии, психосоматических расстройств), рациональное сочетание различных методик (пошаговое использование фототерапии, системной терапии), оптимизация медикаментозной терапии — все это способствует уменьшению интенсивности зуда и приводит в итоге к регрессу высыпаний и длительной ремиссии.

Участие автора:

Концепция и дизайн исследования — Бобко С.И., Петрунин Д.Д.

Сбор и обработка материала — Бобко С.И., Петрунин Д.Д.

Написание текста — Бобко С.И., Петрунин Д.Д.

Редактирование — Бобко С.И., Петрунин Д.Д.

Петрунин Д.Д. является сотрудником компании ООО «ЛЕО Фармасьютикал Продактс», Москва, Россия.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Bobko S.I., Petrunin D.D.

Collecting and interpreting the data — Bobko S.I., Petrunin D.D.

Drafting the manuscript — Bobko S.I., Petrunin D.D.

Revising the manuscript — Bobko S.I., Petrunin D.D.

Petrunin D.D. is an employee of LEO Pharmaceutical Products LLC, Moscow, Russia.