Повышенное внимание к сепсису и септическому шоку (СШ) со стороны клиницистов и специалистов по лабораторной диагностике обусловлено следующими причинами: увеличением числа случаев, высоким уровнем летальности и сложностями при установлении диагноза.

Согласно данным литературы, в США ежегодно диагностируется 650—750 случаев сепсиса на 100 тыс. населения, СШ развивается в 58% случаев [1]. Число больных сепсисом в Европе варьирует от 79 в Словакии до 295 случаев на 100 тыс. населения в Нидерландах [2—5].

Прогноз при сепсисе зачастую непредсказуем, летальность даже в ведущих клиниках развитых стран достигает 40%, а при СШ — 80—90% [6].

Необходимо констатировать, что внутрибольничная летальность при сепсисе остается на высоком уровне, несмотря на современные возможности медицины. По данным международного многоцентрового исследования Sepsis Occurrence In Acutely ill Patients (SOAP) (представлены результаты 198 европейских медицинских центров), средняя внутрибольничная летальность составила 24,1% (от 14% в Швейцарии до 41% в Португалии) [7]. Результаты другого многоцентрового исследования — Promoting Global Research Excellence in Severe Sepsis (PROGRESS) показали, что внутрибольничная летальность достигает 49,6% [8].

По данным Европейского эпидемиологического проспективного исследования SOAP, первичный очаг при сепсисе в 68% случаев локализуется в легких, в 22% — в брюшной полости [3]. Имеются определенные особенности развития источника первичного очага инфекции в зависимости от региона мира. В частности, в странах Западной Европы и Северной Америке в качестве источника преобладают легкие и брюшная полость. В странах Восточной Европы, включая 8 центров из России, очагами первичной инфекции были легкие и мочевыводящие пути [9].

Представление о патогенезе сепсиса и методах его лечения за последние 30 лет неоднократно менялись. В 2016 г. были приняты новые консенсусные дефиниции сепсиса (Сепсис-3) и СШ, авторами которых являлись эксперты Society of Critical Care Medicine (SCCM) и Europan Society Intensive Care Medicine (ESICM) [10]. В них сепсис определяется как угрожающая жизни дисфункция, причина которой — дис-регуляторный ответ на инфекцию. Новые дефиниции позволяют раньше выявлять больных с сепсисом и начинать лечение в кратчайшие сроки [6, 10, 11].

При формировании сепсиса в ответ на инфекцию активируется множество биологических систем: кининовая, комплемента, коагуляции, метаболизма, а также клетки периферической крови — нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги. Одновременно происходит выброс большого количества медиаторов, что образно рассматривается как «метаболическая анархия» [12]. Полиорганная недостаточность (ПОН) — клиническое проявление метаболического хаоса, возникающего при дисциркуляторном ответе организма больного на инфекцию.

При сепсисе и СШ важная роль в возникновении ПОН отводится эндотоксину (ЭТ) грамотрицательных бактерий, который выявляется приблизительно у 80% больных [13]. Высокий уровень ЭТ в крови больных сепсисом коррелирует с высоким риском летального исхода. Повышенный уровень ЭТ регистрируется при бактериологически подтвержденной грамотрицательной инфекции, однако имеются сведения, что уровень ЭТ увеличивается при грамположительной флоре, грибковой инфекции, а также при СШ, когда источник инфекции не установлен микробиологическими методами. В настоящее время известно, что желудочно-кишечный тракт является резервуаром Э.Т. Поэтому нарушение перфузии и барьерной функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта приводит к транслокации ЭТ и манифестации сепсиса [13, 14].

ЭТ представляет собой облигатный липополисахарид бактериальной стенки грамотрицательных бактерий. Структура Э.Т. включает длинную цепь жирных кислот (липид А) и полисахаридное ядро. К сердцевине ядра прикреплена вариабельная углеводная цепочка (О-антиген), которая уникальна для каждой бактерии и определяет ее серотип. В результате разрушения бактериальной стенки грамотрицательной бактерии происходит высвобождение Э.Т. Поступление Э.Т. в кровь вызывает активацию различных биологически активных систем. Кроме того, ЭТ, взаимодействуя с макрофагами, усиливает продукцию свободных кислородных радикалов, что приводит к инициации диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Высокую чувствительность к ЭТ имеют почки, легкие и сердечно-сосудистая система [15, 16].

Удаляя ЭТ из крови больных сепсисом и СШ, можно уменьшить выраженность ПОН, а следовательно, снизить летальность. Для реализации этой идеи были разработаны специальные методы.

Метод сорбции заключается в способности притягивать растворенные вещества к сорбенту. Сорбенты обладают высокой адсорбционной емкостью, что делает их идеальными для применения у больных с сепсисом и С.Ш. Сорбенты могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими широко известными экстракорпоральными методами лечения (ЭМЛ).

В настоящее время в клинической практике применяются следующие сорбенты: картридж с иммобилизированным полимиксином В (ПМ-В) («Toraymyxin 20R», Япония), LPS Adsorber («Alteco Medical AB», Швеция), MATISSE-Fresenius system («Fresenius SE» Германия), Токсипак (НПФ «ПОКАРД», Россия).

Наиболее изученным и широко используемым у больных с сепсисом и СШ является картридж с иммобилизированным ПМ-В. ПМ-В представляет собой катионный полипептидный антибиотик с высокой активностью по отношению к грамотрицательным бактериям и аффинной способностью к Э.Т. Внутривенное применение ПМ-В ограничено из-за его высокой нефро- и нейротоксичности. Возможность фиксации ПМ-В на полистиреновом волокне картриджа позволяет удалять ЭТ без риска развития побочных эффектов. Картридж с ПМ-В был разработан и разрешен к клиническому применению в Японии в 1993 г. В 1998 г. применение ПМ-В одобрено в Европе.

Таким образом, наибольший опыт использования препарата накоплен в Японии, где на протяжении 17 лет методика картриджа с ПМ-В включена в комплексное лечение СШ, вызванного грамотрицательными бактериями. Имеется лабораторное подтверждение эффективности картриджа с ПМ-В как компонента ЭМЛ: после процедуры в крови больных снижалась концентрация ЭТ, цитокинов, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) [17].

Результаты одного из крупнейших открытых контролируемых исследований, проведенных в Японии, были опубликованы в 2003 г. [18]. Под наблюдением находились 314 больных сепсисом, 206 из которых (основная группа) проводилась терапия с использованием ПМ-В. Итогом исследования явилось снижение уровня 28-дневной летальности в основной группе до 32% (в контрольной летальность составила 67%) (р<0,05). Дополнительно в основной группе, в которой была использована гемоперфузия, отмечались стабилизация артериального давления, нормализация температуры тела и увеличение соотношения PO₂/FiO₂ (р<0,05).

Эффективность применения ПМ-В у пациентов с сепсисом и СШ в Европе также подтверждена несколькими исследованиями. В 2009 г. были опуб-ликованы данные рандомизированного открытого исследования, проведенного в 10 итальянских отделениях интенсивной терапии у 64 больных абдоминальным сепсисом. Авторы наблюдали статистически значимое снижение 28-дневной летальности: 32% — в основной группе, получавшей ПМ-В, 53% — в группе, получавшей традиционное лечение [19]. Еще в двух европейских исследованиях: ретроспективном, включавшем 1425 больных, и рандомизированном EUPHAS, было установлено, что применение ПМ-В позволяет снизить летальность у больных сепсисом и СШ с 61,5 до 28% и с 53 до 21% соответственно [20].

В России также имеется большой опыт применения ПМ-В у больных, находящихся в критических состояниях. Первые публикации, посвященные сепсису и СШ, появились в 2008 г. [21, 22].

В 2014 г. были представлены результаты лечения 105 больных сепсисом, развившимся после хирургических вмешательств на сердце и сосудах. В терапию 65 больных были включены процедуры сорбции с использованием ПМ-В. Согласно данным, представленным авторами, 28-дневная выживаемость при применении ПМ-В составила 58% против 35% в группе со стандартной консервативной терапией [23].

LPS Adsorber состоит из серии пористых полиэтиленовых пластин, покрытых пептидом, специфичным к Э.Т. Этот адсорбент предназначен для сорб-ции ЭТ из крови. В настоящее время в мировой литературе встречается мало публикаций, посвященных применению LPS Adsorber у больных сепсисом. В отечественной литературе представлены результаты использования LPS Adsorber при лечении больных сепсисом и СШ [24]. Авторы указывают, что включение адсорбента в комплексную терапию приводит к снижению концентрации ЭТ, медиаторов воспаления и клиническому улучшению течения заболевания, которое проявляется восстановлением респираторных и гемодинамических показателей.

Сравнительный анализ эффективности ПМ-В и LPS Adsorber у больных с грамотрицательным сепсисом не выявил существенных различий в исходе заболевания [25, 26].

MATISSE-Fresenius system — система для сорбции ЭТ, основанная на способности альбумина сыворотки крови ковалентно связываться с макропористыми шариками акрилового полимера. Результаты рандомизированного исследования [27] не обнаружили какого-либо значимого эффекта в сравнении со стандартной терапией у больных сепсисом.

Сорбционная колонка Токсипак (НПФ «ПОКАРД», Россия) предназначена для селективной сорбции Э.Т. Она состоит из сорбента, синтезированного на основе полисахаридной гранулированной матрицы, и химического лиганда, специфичного к грамотрицательным бактериям. В настоящее время клинический опыт применения этого сорбента ограничен. В сообщениях, представленных в 2016 г. А.А. Соколовым и соавт. [28] и в 2017 г. Л.Л. Гендель и соавт. [29], отмечаются улучшение клинико-лабораторных показателей и снижение органной дисфункции у больных сепсисом и СШ на фоне применения колонки Токсипак.

В последнее время появились работы, свидетельствующие о неэффективности стандартных режимов использования ПМ-В. Так, в проспективном рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании [30] у 243 больных СШ определили недостоверное увеличение летальности в группе, где применяли гемосорбент. Кроме того, использование ПМ-В не влияло на выраженность ПОН. В другом исследовании [31], включавшем 450 больных СШ с высоким уровнем ЭТ, не было обнаружено влияния ПМ-В на 28-дневную выживаемость. В связи со столь противоречивыми результатами интересна статья P. Pickkers и D. Payen [32], опубликованная в 2017 г., которая ставила целью изучение роли ЭМЛ у больных сепсисом и СШ. В работе авторы высказали мнение, что единой точки зрения на эффективность гемоперфузии с ПМ-В нет и в ближайшее время не предвидится. Неэффективность ПМ-В может быть объяснена возможной сорбцией антибиотиков во время процедуры ЭМЛ, поэтому исследования с коррекцией дозы антибиотика в зависимости от его концентрации во время гемоперфузии могут повлиять на окончательные выводы.

Другой подход к лечению сепсиса связан с элиминацией цитокинов. Доказано, что цитокины играют важную роль в патогенезе сепсиса, СШ и ПОН. У большинства больных сепсисом выявляется устойчивое повышение в крови уровня цитокинов. Цитокины синтезируются макрофагами и представляют собой пептиды с множественными паракринными и дистанционными эффектами. Они отвечают за эффекторные и регуляторные функции при иммунном ответе [16]. В результате дисбаланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами первые начинают преобладать. Данное явление получило название «цитокиновый шторм». Цитокинам отводится ведущая роль в развертывании медиаторного механизма сепсиса. При сепсисе имеет место неотрегулированная экспрессия различных цитокинов. Считается, что избыточное высвобождение провоспалительных цитокинов, к которым относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, оказывает прямое цитотоксическое действие и вызывает эффект «иммунопаралича». Повреждающее действие цитокинов усиливается повышенной продукцией радикалов кислорода, супероксид анионов и оксида азота. В результате быстрый и массированный выброс цитокинов и биологически активных веществ приводит к тканевому и капиллярному повреждению, вызывая нарушение микроциркуляции, генерализованную вазодилатацию, что в конечном итоге определяет развитие ПОН [33, 34].

Проводятся исследования [35, 36], посвященные применению экстракорпоральных устройств, способных элиминировать цитокины за счет их сорб-ции. Одно из наиболее известных устройств — система CytoSorb («Cytosorbents Inc.», США), предназначенная для удаления цитокинов из крови больных сепсисом. В структуру системы CytoSorb входит высокотехнологичный гранулированный полимер, позволяющий адсорбировать молекулы от 8 до 55 кДа. Система CytoSorb может использоваться самостоятельно, в комбинации с методиками заместительной терапии, а также в контуре аппарата искусственного кровообращения.

Отчеты о применении системы CytoSorb указывают на хороший клиренс цитокинов и улучшение гемодинамики у больных сепсисом и ПОН [37—39]. K. Kogelmann и соавт. [37] в 2017 г. представили результаты применения CytoSorb у 26 больных с хирургическим и терапевтическим сепсисом и С.Ш. Использование CytoSorb, особенно в первые часы от момента постановки диагноза СШ, сопровождалось быстрой стабилизацией гемодинамики, летальность составила 69% при ожидаемой (расчетной) — 92%. В настоящее время опубликованы данные двух работ по изучению эффективности CytoSorb у больных СШ: пилотного рандомизированного контролируемого исследования [40] и проспективного одноцентрового исследования [41]. Согласно их результатам, применение CytoSorb сопровождается гемодинамической и метаболической стабилизацией у больных СШ, одновременно сообщается о снижении концентрации прокальцитонина и эндотелина-1.

Сорбент CTR-001 («Kaneka Corp.», Япония) представляет собой пористые целлюлозные шарики, на которых ковалентно иммобилизован гидрофобный компонент с гексадецил-алкиновой цепочкой. Исследования, проведенные in vitro [36, 42], продемонстрировали способность сорбента CTR-001 элиминировать ЭТ и цитокины, такие как ФНО и ИЛ-6.

Сорбент CYT-860 («Toray Industries Inc.», Япония) был получен путем химической модификации полистирола на основе конъюгированного волокна — армированного полипропилена, изначально разработанного для адсорбции Э.Т. Согласно отчету Y. Kobe и соавт. [42] о лечении 7 больных, сорбент CYT-860 показал способность снижать концентрацию цитокинов и улучшать общее состояние пациентов.

Сорбционная колонка НА330 («Lizhu», Китай) состоит из искусственной нейронной полимерной смолы. Она предназначена для удаления цитокинов, таких как ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [43, 44]. НА330 зарегистрирована в реестре системы здравоохранения Китая. По данным первых публикаций [45], использование сорбционной колонки НА330 улучшает показатели гемодинамики и снижает уровень цитокинов у больных сепсисом.

Безусловно, большинство описанных методик находится на начальных стадиях изучения и их клиническую эффективность еще предстоит оценить в рандомизированных исследованиях.

Проводя обзор литературы, посвященный сорбционным методикам лечения больных сепсисом и СШ, необходимо отметить такой экстракорпоральный метод детоксикации, как сочетанная плазмофильтрация и адсорбция (СПФА) («Bellco», Италия). Этот метод можно отнести к гибридной технологии, поскольку он предусматривает использование плазменного фильтра, предназначенного для отделения плазмы от крови и сорбента. Компонентом сорбента является синтетический сшитый дивинилбензолом стирольный полимер, способный удалять медиаторы воспаления.

До сих пор нет однозначного мнения по поводу эффективности СПФА у больных сепсисом и С.Ш. Ряд авторов указывают, что СПФА эффективно снижает концентрацию медиаторов воспаления и оказывает стабилизирующее действие на гемодинамику у больных сепсисом и СШ. В работах, представленных А.В. Ватазиным и соавт. [46] и А.М. Фоминым и А.А. Зацепиной [47], отмечается, что на фоне СПФА наблюдаются повышение среднего артериального давления, улучшение газообмена в легких и снижение потребности в вазопрессорной поддержке у больных сепсисом.

В 2014 г. S. Livigni и соавт. [48] опубликовали работу по изучению эффективности СПФА у больных СШ. В 18 отделениях интенсивной терапии Италии изучали влияние СПФА на 90-дневную и стационарную летальность. Как показали результаты исследования, смертность в группе СПФА не отличалась от контрольной группы. Кроме того, авторы отметили частое тромбирование экстракорпорального контура и высокую стоимость методики, что затрудняет проведение СПФА в полном объеме.

В 2017 г. международное сообщество Current Surviving Sepsis Campaign (Компания за выживание при сепсисе) опубликовало очередной релиз рекомендаций по лечению сепсиса и СШ [49]. Акцент в них был сделан на раннюю диагностику и лечение, поскольку сепсис легче лечить на начальных стадиях, чем бороться с манифестированной ПОН.

Вместе с тем необходимо признать, что кардинального прорыва в терапии сепсиса не наступило. Основа успешного результата заключается в ранней диагностике сепсиса (шкалы sepsis-related organ failure assessment (SOFA) и quick-SOFA) и начале терапевтических мероприятий до перевода в ОРИТ. Важная роль отводится мультидисциплинарному подходу. Стартовая терапия подразумевает внутривенное введение кристаллоидных растворов, назначение при необходимости вазопрессоров, проведение искусственной вентиляции легких, определение уровня лактата в крови, идентификацию возбудителя инфекции, эффективную антибактериальную терапию, санацию очага инфекции.

Отношение к ЭМЛ в этих рекомендациях не определено и остается на усмотрение лечащего врача. Во многом это связано с ошибками, допущенными в предыдущих рекомендациях (2008 г.), когда недостаточно проверенные методики оказывались не-эффективными. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, разработка новых сорбционных методик, которые позволят определить вид ЭМЛ, подходящий для тех или иных состояний. Хотя, на взгляд авторов настоящей статьи, единый универсальный подход к лечению сепсиса и СШ выработать невозможно, так как уже сейчас очевидно, что превалирование того или иного компонента ПОН диктует применение различных методов детоксикации.

Авторы подтверждают, что статья или ее части ранее не были опубликованы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кутепов Д.Е. — https://orcid.org/0000-0001-7236-6288

Пасечник И.Н. — https://orcid.org/0000-0002-8121-4160

Вершинина М.Г. — https://orcid.org/0000-0001-6051-5231

Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Вершинина М.Г. Современные возможности лечения сепсиса на основе сорбционных методик (обзор литературы). Лабораторная служба. 2019;8(4):-28. https://doi.org/10.17116/labs20198041

Автор, ответственный за переписку: Кутепов Дмитрий Евгеньевич — e-mail: Kutepovde@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7236-6288