Биомаркеры атеротромботического и кардиоэмболического подтипов острого ишемического инсульта

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка концентраций CC-хемокинов и стабильных метаболитов оксида азота (NO) и эндотелина-1 (ET-1) у пациентов с атеротромботическим (АТ) и кардиоэмболическим (КЭ) подтипами ишемического инсульта (ИИ) в острейшем периоде.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 60 пациентов с диагнозом «ИИ в каротидной системе». В 1-ю группу вошли 30 пациентов с АТ, во 2-ю — 30 пациентов с КЭ подтипом ИИ. Контрольную группу составили 20 пациентов соответствующей возрастной категории, без указания на инсульт в анамнезе. Всем пациентам при поступлении проводилась оценка функционального статуса с использованием индекса Бартел (BI), модифицированной шкалы Рэнкина (mRS) и шкалы инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS). Оценка параметров нейровизуализации осуществлялась по данным КТ/МРТ головного мозга. Лабораторная диагностика включала оценку сывороточных концентраций интерлейкина (IL)-1b, IL-6, IL-16, интерферона гамма (IFN-γ), CC-хемокинов (CCL2, CCL-7, CCL8, CCL13, CCL15, CCL23) и стабильных метаболитов NO и ET-1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все пациенты с ИИ имели умеренные показатели тяжести инсульта по NIHSS, BI и mRS. Анализ показателей основных клинических шкал выявил более высокие баллы по шкале NIHSS, превалирование индекса массы тела (ИМТ), размеров очагов ИИ и наличия многоочагового поражения у пациентов 2-й группы. В сравнении с группой контроля значимое повышение было отмечено в отношении IFN-γ и IL-16 у пациентов обеих групп; ЭТ-1, CCL2 и CCL15 — у пациентов 1-й группы; IL-1b, IL-6, CCL8, CCL23 — у пациентов 2-й группы. Сравнительный анализ между группами, выявил более высокие концентрации ET-1, CCL2 и CCL15 в 1-й группе пациентов; IL-1b, IL-6, IL-16, CCL13 — во 2-й группе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования позволяют рассматривать цитокины CCL23, IL-6, IL-16, IL-1b и IFN-γ как индикаторы тяжести ИИ; CCL2, CCL15 и ET-1 — в качестве важного регулятора процесса атерогенеза и индикаторов АТ подтипа ИИ; IL-1b, IL-6 и CCL13 — как маркеры осложнений фибрилляции предсердий. Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения многоцентровых исследований с большим размером выборки для определения потенциальной ценности хемокинов CCR1/CCR2 и стабильных метаболитов в качестве биомаркеров течения различных подтипов ИИ.

Ключевые слова:

ишемический инсульт

цитокины

хемокины

оксид азота

эндотелин-1

Авторы:

Тынтерова А.М.

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта»

ORCID: 0000-0003-1743-4713

Баранцевич Е.Р.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ORCID: 0000-0003-3804-3877

Шушарина Н.Н.

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта»

ORCID: 0000-0002-8848-6134

Дата поступления:

30.07.2024

Дата принятия в печать:

06.08.2024

Список литературы:

Клочихина О.А., Шпрах В.В., Стаховская Л.В., и др. Динамика показателей заболеваемости инсультом и смертности от него за восьмилетний период на территориях, вошедших в федеральную программу реорганизации помощи пациентам с инсультом. Acta biomedica scientifica. 2021;6(1):75-80. https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.1.10
Ay H, Benner T, Arsava EM, et al. A computerized algorithm for etiologic classification of ischemic stroke: the Causative Classification of Stroke System. Stroke. 2007;38(11):2979-2984. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.490896
Кулеш А.А., Демин Д.А., Виноградов О.И. Патогенетические механизмы ишемического инсульта: от верификации до вторичной профилактики. Consilium Medicum. 2021;23(11):792-799. https://doi.org/10.26442/20751753.2021.11.201153
Gupta RM, Libby P, Barton M. Linking regulation of nitric oxide to endothelin-1: The Yin and Yang of vascular tone in the atherosclerotic plaque. Atherosclerosis. 2020;292:201-203. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.11.001
Wierońska JM, Cieślik P, Kalinowski L. Nitric Oxide-Dependent Pathways as Critical Factors in the Consequences and Recovery after Brain Ischemic Hypoxia. Biomolecules. 2021;11(8):1097. https://doi.org/10.3390/biom11081097
Hughes CE, Nibbs, RJB. A guide to chemokines and their receptors. FEBS J. 2018;285(16):2944-2971. https://doi.org/10.1111/febs.14466
Feng YQ, Xu ZZ, Wang YT, et al. Targeting C-C Chemokine Receptor 5: Key to Opening the Neurorehabilitation Window After Ischemic Stroke. Front Cell Neurosci. 2022;16:876342. https://doi.org/10.3389/fncel.2022.876342
Zhang H, Dhalla NS. The Role of Pro-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1082. https://doi.org/10.3390/ijms25021082
Elyasi A, Voloshyna I, Ahmed S, et al. The role of interferon-γ in cardiovascular disease: an update. Inflamm Res. 2020;69(10):975-988. https://doi.org/10.1007/s00011-020-01382-6
Yuan S, Lin A, He QQ, et al. Circulating interleukins in relation to coronary artery disease, atrial fibrillation and ischemic stroke and its subtypes: A two-sample Mendelian randomization study. Int J Cardiol. 2020;313:99-104. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.03.053
Martins GL, Duarte RCF, Vieira ÉLM, et al. Evaluation of New Potential Inflammatory Markers in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3326. https://doi.org/10.3390/ijms24043326
Zhang J, Yang Z, Liang Z, et al. Anti-Interleukin-16-Neutralizing Antibody Attenuates Cardiac Inflammation and Protects against Cardiac Injury in Doxorubicin-Treated Mice. Mediators Inflamm. 2021;2021:6611085. https://doi.org/10.1155/2021/6611085
Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А. и др. Эндотелиальная дисфункция как ранний предиктор атеросклероза. Медицинский алфавит. 2019;4(35):28-33. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2019-4-35(410)-28-33
Ryabov VV, Vorobeva DA, Kologrivova IV, et al. Pro-Inflammatory Biomarkers and Progression of Atherosclerosis in Patients with Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Artery Disease: 1-Year Follow-Up. J Pers Med. 2023;13(12):1669. https://doi.org/10.3390/jpm13121669
Kwon SH, Ju SA, Kang JH, et al. Chemokine Lkn-1/CCL15 enhances matrix metalloproteinase-9 release from human macrophages and macrophage-derived foam cells. Nutr Res Pract. 2008;2(2):134-137. https://doi.org/10.4162/nrp.2008.2.2.134
Park KH, Lee TH, Kim CW, et al. Enhancement of CCL15 expression and monocyte adhesion to endothelial cells (ECs) after hypoxia/reoxygenation and induction of ICAM-1 expression by CCL15 via the JAK2/STAT3 pathway in ECs. J Immunol. 2013;190(12):6550-6558. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202284
Масляков В.В., Павлова О.Н., Федотова Н.Н. и др. Особенности изменений показателей иммунного статуса при ишемическом инсульте в остром периоде с учетом гендерных различий. Российский иммунологический журнал. 2020;23(1):51-60. https://doi.org/10.46235/1028-7221-006-GIS
Geng H, Chen L, Tang J, et al. The Role of CCL2/CCR2 Axis in Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury and Treatment: From Animal Experiments to Clinical Trials. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3485. https://doi.org/10.3390/ijms23073485
Быкова А.Ю., Кулеш А.А., Кайлева Н.А. и др. Взаимосвязь динамики сывороточных концентраций интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и интерлейкина-10 с клиническими данными в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от стратегии реперфузионной терапии. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(4):16-25. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-16-25
Zhu H, Zhang Y, Zhong Y, et al. Inflammation-Mediated Angiogenesis in Ischemic Stroke. Front Cell Neurosci. 2021;15:652647. https://doi.org/10.3389/fncel.2021.652647
Abbate A, Toldo S, Marchetti C, et al. Interleukin-1 and the Inflammasome as Therapeutic Targets in Cardiovascular Disease. Circ Res. 2020;126(9):1260-1280. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315937
Lotfi ME, Pezeshki PS, Rezaei N. The role of interleukins in pathogenesis and prognosis of atrial fibrillation. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(6):585-597. https://doi.org/10.1080/1744666X.2023.2196013
Ihara K, Sasano T. Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atrial Fibrillation. Front Physiol. 2022;13:862164. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.862164
Ridker PM, Rane M. Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease. Circ Res. 2021;128(11):1728-1746. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319077
Wang X, Yang Y, Zhao Z, et al. Diagnostic Value of Serum MIF and CCL23 in the Patients with Acute Cerebral Infarction. Clin Lab. 2020;66(11):23-29. https://doi.org/10.7754/Clin.Lab.2020.200239
Li YS, Chen W, Liu S, et al. Serum macrophage migration inhibitory factor levels are associated with infarct volumes and long-term outcomes in patients with acute ischemic stroke. Int J Neurosci. 2017;127(6):539-546. https://doi.org/10.1080/00207454.2016.1211648
Huang J, Wu N, Xiang Y, et al. Prognostic value of chemokines in patients with newly diagnosed atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2020;320:83-89. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.06.030
Bai M, Sun R, Cao B, et al. Monocyte-related cytokines/chemokines in cerebral ischemic stroke. CNS Neurosci Ther. 2023;29(12):3693-3712. https://doi.org/10.1111/cns.14368
Мустафина И.А., Ионин В.А., Долганов А.А. и др. Роль эпикардиальной жировой ткани в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2022;27(1S):4872. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-4872

Закрыть метаданные

Ишемический инсульт (ИИ), является одной из ведущих причин смертности и инвалидизации в популяции населения среди людей старше 60 лет [1]. Течение, тяжесть, результативность терапии и функциональный исход ИИ во многом определяются его подтипом. Согласно классификациям TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) и SSS — TOAST (Stop Stroke Study — TOAST), выделяют пять патогенетических подтипов ИИ: атеротромботический (АТ, вследствие атеросклероза крупных артерий), кардиоэмболический (КЭ, вследствие кардиогенной эмболии), лакунарный (вследствие окклюзии мелких артерий), ИИ другой установленной и неустановленной этиологии [2]. Наиболее тяжелым течением с выраженным неврологическим дефицитом и формированием обширных очагов поражения характеризуются АТ и КЭ подтипы ИИ.

Благодаря развитию высокоинформативных технологий в настоящее время имеется довольно четкое понимание этиопатогенетических аспектов церебральных ишемических нарушений и клинико-инструментальных критериев различных подтипов ИИ [3]. Наряду с хорошо изученными патобиохимическими, гемореологическими и гемостатическими нарушениями, роль воспалительных и нейроиммунных процессов в развитии и течении церебральной ишемии остается недостаточно раскрытой. В связи с чем изучение механизмов регуляции вазомоторной функции, регулируемой эндотелиальными факторами, и иммуновоспаления, опосредованного провоспалительными цитокинами, является перспективным направлением современной клинической медицины.

Регуляторами эндотелиальной дисфункции в условиях ишемии и гипоксии, согласно современным представлениям, являются стабильные метаболиты оксида азота (NO) и эндотелина-1 (ET-1) [4, 5]. Помимо «традиционных» цитокинов — интерлейкинов (IL) и фактора некроза опухоли (TNF-α), изменение концентраций которых в остром периоде ИИ продемонстрировано в многочисленных исследованиях, в настоящее время активно изучается роль индуцибельных цитокинов — хемокинов кластеров CXC и CC (C — остатки цистеина, X — аминокислотный остаток, разделяющий цистеины) [6]. Цитокинами кластера CC, наиболее тесно связанными с патогенетическими механизмами развития АТ и КЭ подтипов ИИ являются лиганды CR1/CR2-рецепторов — MCP-1/CCL2, MCP-3/CCL-7, MCP-2/CCL8, MCP-4/CCL13, MIP-1d/CCL15 и MPIF-1/CCL23 [7]. Исследование изменения концентраций цитокинов различных групп, NO и ET-1 может расширить представление об иммуноопосредованных, нитроксидергических и эндотелиальных механизмах патогенеза и верифицировать биомаркеры различных подтипов острого ИИ.

Цель исследования — оценка концентраций CC-хемокинов и стабильных метаболитов NO и ET-1 у пациентов с АТ и КЭ подтипами ИИ в острейшем периоде.

Материал и методы

Данное когортное исследование проводилось с мая 2021 г. по ноябрь 2023 г. на базе сосудистого центра ГБУЗ «Больница скорой медицинской помощи». В исследование были включены 60 пациентов с диагнозом «ИИ в каротидном бассейне» с установленным подтипом ИИ согласно критериям TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) на основании клинико-диагностических методов в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным с инсультом.

Критерии включения: клинические признаки и симптомы, соответствующие диагнозу «ИИ в каротидной системе»; АТ и КЭ подтипы ИИ согласно TOAST; возраст от 50 до 80 лет.

Критерии невключения: декомпенсация коморбидных состояний; транзиторная ишемическая атака, инсульт в вертебрально-базилярной системе, другие патогенетические подтипы ИИ.

Все пациенты были рандомизированы в две основные группы. В 1-ю группу вошли 30 пациентов с АТ подтипом ИИ, во 2-ю группу — 30 пациентов с КЭ подтипом ИИ. Контрольную группу составили 20 пациентов соответствующей возрастной категории, обратившихся на амбулаторный прием к врачу-терапевту, без указания на инсульт в анамнезе.

У пациентов были верифицированы следующие демографические характеристики и коморбидная патология (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики пациентов

Показатель	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=30)	Контрольная группа (n=20)	p
Демографические показатели
мужчины, n (%)	15 (50,0)	18 (60,0)	10 (50,0)	p₁=1,000 p₂=0,579 p₃=0,436
женщины, n (%)	15 (50,0)	12 (40,0)	10 (50,0)	p₁=1,000 p₂=0,579 p₃=0,436
возраст, годы	65,02±5,4	66,82±5,3	64,41±5,5	p₁=0,759 p₂=0,231 p₃=0,202
Коморбидная патология
сахарный диабет 2-го типа, n (%)	6 (16,6)	2 (12,0)	4 (20,0)	p₁=0,806 p₂=0,527 p₃=0,610
ИМТ, кг/м², (M±δ)	27,14±3,8	31,04±3,3*	28,35±4,9	p₁=0,223 p₂=0,012 p₃=0,002
гипертоническая болезнь, n (%)	23 (76,6)	20 (66,6)	11 (55,0)	p₁=0,191 p₂=0,508 p₃=0,390

Примечание. p₁ — показатель статистической значимости отличия между параметрами 1-й и контрольной групп; p₂ — показатель статистической значимости отличия между параметрами 2-й и контрольной групп; p₃ — показатель статистического отличия между параметрами 1-й и 2-й групп; * — различия показателей статистически значимы (p<0,0125 с поправкой Бонферрони); ИМТ — индекс массы тела. Данные возраста и ИМТ представлены в виде средних арифметических величин/стандартных отклонений (M±δ).

Статистически значимое отличие было выявлено только в отношении ИМТ у пациентов 2-й группы в сравнении с другими группами.

Всем пациентам при поступлении проводилась оценка функционального статуса. Повседневная активность пациента оценивалась с использованием индекса Бартел (Barthel Index, BI). Для оценки независимости пациента применялась модифицированная шкала Рэнкина (The Modified Rankin Scale, mRS). Тяжесть инсульта оценивалась в соответствии со шкалой инсульта Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). На момент поступления все пациенты с ИИ имели умеренные показатели тяжести инсульта по шкале NIHSS, ограничения дневной активности по BI и нарушения жизнедеятельности по шкале mRS.

Лабораторная диагностика проводилась в течение 24—48 ч от дебюта заболевания и включала оценку концентраций цитокинов различных групп и стабильных метаболитов NO и ET-1 в сыворотке крови пациентов. Концентрации IL-1b, IL-6, IL-16, интерферона-гамма (IFN-γ), CC-хемокинов (MCP-1/CCL2, MCP-3/CCL-7, MCP-2/CCL8, MCP-4/CCL13, MIP-1d/CCL15, MPIF-1/CCL23) определяли методом проточной флуориметрии, двухлучевым лазерным автоматическим анализатором (Bio-Plex 200 Systems, «Bio-Rad», США) с использованием коммерческих тест-систем (Bio-Plex Human Panel, 40-Plex Assay, «Bio-Rad», США). Концентрации NO и ET-1 оценивали методом конкурентного иммуноферментного анализа с использованием наборов CEA482Hu Cloud-Clone Corp., Nitric Oxid Assay Kit A013-2-1 Cloud-Clone Corp.

Оценка локализации, латерализации и размера очага ишемии осуществлялась по данным КТ (компьютерный томограф DiscoveriCT 750HD-64-срезовый) и МРТ (магнитно-резонансный томограф Optima, MR450w 1.5Т) с применением протокола сканирования в режимах DWI, T2* (hemo), T2Flair. Для оценки начальных ишемических изменений в бассейне средней мозговой артерии использовалась шкала ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT score).

Тромболитическая терапия в настоящем исследовании пациентам не проводилась в связи с наличием противопоказаний или поступлением пациента в стационар вне терапевтического окна.

Данное когортное исследование было одобрено независимым Этическим комитетом Центра клинических исследований ФГАОУ ВО «БФУ им. И. Канта» (протокол №2 от 27.04.2021). Информированное согласие было получено от всех субъектов, участвовавших в исследовании.

Для статистической обработки данных применялся стандартный пакет прикладных программ SPSS Statistics V23.0 for Windows, язык программирования Python, библиотеки Pandas и SciPy. Характер распределения количественных показателей оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. Количественные показатели описывали с помощью средних арифметических величин/стандартных отклонений (M±δ) и медианы/нижнего и верхнего квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Сравнительная статистика проводилась с помощью дисперсионного теста ANOVA и непараметрического критерия Уилкоксона. Анализ различий частот в двух независимых группах проводили при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия χ² с поправкой Йейтса. Для множественного сравнения переменных с целью отклонения ложноположительных результатов применяли поправку Бонферрони. Уровень статистической значимости (α) был принят равным 0,05 (нулевые гипотезы отвергали при p<α).

Результаты

Анализ показателей основных клинических шкал выявил следующие статистически значимые различия: более высокие баллы по шкале NIHSS (p=0,049), превалирование размеров очага ИИ (p=0,033) и наличия многоочагового поражения (p=0,038) у пациентов 2-й группы (табл. 2). Статистически значимых отличий по другим признакам между группами выявлено не было (p>0,05).

Таблица 2. Клинико-функциональные характеристики пациентов с церебральным ИИ

Параметр	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=30)	p
Параметры нейровизуализации
СМА, n (%)	23 (76,7)	25 (83,3)	0,522
ПМА, n (%)	5 (16,6)	3 (10,0)	0,451
ПВА, n (%)	2 (6,7)	2 (6,7)	1,000
многоочаговое поражение, n (%)	0 (0)	4 (13,3)*	0,038
ИИ в правой гемисфере, n (%)	19 (49,2)	18 (46,0)	0,804
ИИ в левой гемисфере, n (%)	11 (50,8)	12 (54,0)	0,804
ASPECTS, баллы	8,75±1,8	8,71±1,6	0,689
размер очага, мм	22 [20; 36]	24 [26; 48]*	0,033
повторный ИИ, n (%)	4 (13,3)	5 (16,6)	0,720
Клинические шкалы
NIHSS, баллы	6,6±1,6	7,5±0,9*	0,049
BI, баллы	82,71±9,9	81,50±9,4	0,629
mRS, баллы	2,53±1,9	2,70±1,8	0,723

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). СМА — средняя мозговая артерия; ПМА — передняя мозговая артерия; ПВА — передняя ворсинчатая артерия.

При оценке сывороточных концентраций IL, IFN-γ, ET-1 и NO у пациентов с ИИ в сравнении с группой контроля статистически значимое повышение было отмечено в отношении IFN-γ и IL-16 у пациентов обеих групп, IL-1b и IL-6 у пациентов 2-й группы, ЭТ-1 у пациентов 1-й группы. Сравнительная характеристика между группами пациентов с различными типами ИИ выявила статистически более высокие концентрации ET-1 в 1-й группе пациентов, IL-1b, IL-6 и IL-16 во 2-й группе (рис. 1).

Рис. 1. Показатели сывороточных концентраций IFN-γ, IL, ET-1 (пг/мл) и NO (ммоль/л) у пациентов с ИИ и контрольной группы.

p₁ — показатель статистической значимости отличия между параметрами 1-й и контрольной групп; p₂ — показатель статистической значимости отличия между параметрами 2-й и контрольной групп; p₃ — показатель статистической значимости отличия между параметрами 1-й и 2-й групп (p<0,0125 с поправкой Бонферрони).

Сравнительная оценка уровня хемокинов подсемейства CC выявила более высокие концентрации MCP-1/CCL2 и MIP-1d/CCL15 у пациентов 1-й группы в сравнении со 2-й и контрольной группами. У пациентов 2-й группы было выявлено значимое повышение концентраций MCP-2/CCL8 и MPIF-1/CCL23 в сравнении с контрольной группой и MCP-4/CCL13 в сравнении 1-й группой (рис. 2).

Рис. 2. Показатели сывороточных концентраций CC-хемокинов (пг/мл) у пациентов с ИИ и контрольной группы.

Обсуждение

В настоящем исследовании было выявлено повышение IFN-γ и IL-16, независимо от подтипа ИИ, что соответствует данным многочисленных исследований, демонстрирующих повышение уровня IFN-γ и IL-16 в острейшую фазу ИИ, связанное с основным провоспалительным действием данных цитокинов в условиях гипоксии и ишемии [8—10]. В настоящее время повышение уровня IFN-γ и IL-16 рассматривается как предиктор прогрессирования эндотелиальной дисфункции, обусловленной атеросклеротическим поражением, и предиктор неблагоприятного исхода у больных с фибрилляцией предсердий, что объясняет равнозначное повышение данных цитокинов у пациентов с различными подтипами ИИ [11, 12].

У пациентов с АТ подтипом ИИ наибольшая экспрессия была отмечена в отношении концентраций ET-1, MCP-1/CCL2 и MIP-1d/CCL15. Рядом исследователей последних лет выявлены повышенная продукция и долговременный вазоконстрикторный эффект ET-1 в условиях церебральной ишемии в ответ на ряд патологических процессов, включающих гиперхолестеринемию, дестабилизацию атеросклеротической бляшки, артериальную гипертензию, гипоксию и гиперкоагуляцию, которые непосредственно связаны с нарушением секреторной активности эндотелия сосудов [13]. MIP-1d/CCL15, представляющий хемотаксический фактор, участвует в привлечении лейкоцитов в артериальную стенку, увеличивает протромботическую активность и способствует дестабилизации бляшек при прогрессировании субклинического атеросклероза, в том числе посредством модулирования матриксной металлопротеиназы MMP-9, экспрессируемой активированными макрофагами и пенистыми клетками [14, 15]. Также MIP-1d/CCL15 участвует в активации молекул клеточной адгезии (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1) в клетках эндотелия, что ведет к развитию эндотелиальной дисфункции и повышает риск увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [16].

Биологическая функция хемокина MCP-1/CCL2 реализуется путем связывания с родственным ему рецептором CCR2 с дальнейшей экспрессией IL-1 и TNF-α, хемотаксисом моноцитов в очаг ишемии, активацией внутриклеточных протеинкиназ PI3K (Phosphoinositide 3-Kinase) и MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), что потенцирует нейровоспаление и дисфункцию ГЭБ [17]. Повышение концентрации MCP-1/CCL2 у пациентов с АТ подтипом ИИ сопоставимо с результатами исследований, демонстрирующих непосредственную роль MCP-1/CCL2 и рецептора CCR2 в регуляции рекрутирования моноцитов, макрофагов и T-лимфоцитов к внутреннему эндотелиальному слою сосуда с последующим развитием местного воспаления с повышением уязвимости и нестабильности атеросклеротических бляшек [18].

У пациентов с КЭ подтипом ИИ выявлено повышение IL-1b, IL-6, MPIF-1/CCL23 и MCP-4/CCL13. Учитывая более тяжелое течение ИИ у пациентов данной когорты, экспрессия данных цитокинов, прежде всего, непосредственно связана с основными звеньями ишемического патохимического каскада. Роль IL-1β и IL-6 в патогенезе ИИ, реализующаяся за счет механизмов прямой и опосредованной активации ряда нейротоксических веществ, механизмов эксайтотоксичности, метаболизма арахидоновой кислоты и JNK (c-Jun N-terminal Kinases)-зависимого пути апоптотического каскада, в настоящее время продемонстрирована в ряде отечественных и зарубежных исследований [19, 20]. Достаточно хорошо изученный провоспалительный эффект IL-1β и IL-6 позволяет рассматривать экспрессию данных IL в качестве маркеров тяжести дисфункции ГЭБ, прогрессирования вазогенного отека мозга и гибели нейронов в условиях ишемии [21]. Другим возможным объяснением значимого повышения уровня IL-6 и IL-1β у пациентов с КЭ подтипом ИИ является непосредственная связь концентраций данных IL с ФП, являющейся основной причиной развития КЭ инсульта. В клинических и экспериментальных исследованиях представлены данные, отражающие более высокий уровень IL-6 и IL-1β у пациентов с постоянной, персистирующей и пароксизмальной формами ФП в сравнении с пациентами без нарушений сердечного ритма [22]. Экспрессия IL-6 и IL-1β, влияя на процессы электрического ремоделирования предсердий, может значительно увеличить риск ФП и связанных с ней осложнений, что позволяет рассматривать повышенные уровни данных IL в качестве индикаторов стратификации риска развития тромбоэмболических событий, острого коронарного синдрома и смертности у пациентов с ФП [23, 24].

Другим перспективным маркером тяжести ИИ в настоящее время является MPIF-1/CCL23, непосредственная роль которого в воспалительной реакции за счет активации и рекрутирования иммунных клеток в очаг ишемии и связь с показателями функционального исхода острого периода ИИ продемонстрированы данными работ последних лет и согласуются с результатами настоящего исследования [25, 26]. Некоторые авторы связывают высокие уровни CCL23 с развитием ИИ у пациентов с ФП и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Дискутабельным остается вопрос о преимущественном повышении уровня хемоаттрактанта моноцитов MCP-4/CCL13 у пациентов с КЭ подтипом ИИ. В отличие от хорошо изученных эффектов CCL2, в настоящее время имеется ограниченное количество работ, посвященных оценке взаимосвязи уровня других MCP-цитокинов с развитием и течением сердечно-сосудистых заболеваний. Являясь лигандами CCR2-рецептора, все MCP-хемокины, включая CCL13, участвуют в миграции классических моноцитов, которые, по современным представлениям, являются основной субпопуляцией клеток, рекрутируемой в мозг во время ИИ [28]. Косвенно высокий уровень MCP-4/CCL13 у пациентов с КЭ подтипом ИИ можно связать с выявленным высоким ИМТ, что совпадает с данными, демонстрирующими экспрессию CCL13 в эпикардиальной жировой ткани у пациентов с метаболическим фенотипом ожирения, нарушение механизмов регуляции которой в настоящее время рассматривается как один из патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний [29].

Ограничения

Основным ограничением явилась малая выборка пациентов, что было обусловлено лимитированными возможностями лабораторной диагностики.

Заключение

Полученные результаты дифференцированной экспрессии цитокинов различных групп, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, воспалением, формированием и нестабильностью атеросклеротической бляшки, прогрессированием и декомпенсацией ФП, представляются перспективными с точки зрения поиска новых биологических маркеров атеросклеротического поражения и кардиальной дисфункции, лежащих в основе развития ИИ. Результаты исследования позволяют рассматривать уровни хемокинов MCP-1/CCL2 и MIP-1d/CCL15 в совокупности с концентрацией ET-1 в качестве важного регулятора процесса атерогенеза, индикаторов течения АТ подтипа ИИ и возможного прогнозирования функционального исхода пациентов с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением. Цитокины IL-1b, IL-6, MPIF-1/CCL23 и MCP-4/CCL13, ассоциированные с КЭ подтипом, представляют ценность как перспективные маркеры осложнений ФП и в перспективе могут быть добавлены к шкале риска тромбоэмболических осложнений (CHA2DS2 –VASc), что может повысить оценку риска исходов ФП. Цитокины MPIF-1/CCL23, IL-6, IL-16, IL-1b и IFN-γ можно рассматривать как перспективные биомаркеры тяжести и течения ИИ. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения многоцентровых исследований с большим размером выборки для определения потенциальной ценности хемокинов CCR1/CCR2 и стабильных метаболитов в качестве биомаркеров тяжести и течения различных подтипов ИИ.

Исследование было проведено в рамках Государственного задания FZWM-2024-0013.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.