Введение

Референтные интервалы (РИ) — одна из обсуждаемых тем в клинической лабораторной диагностике. В международных и отечественных документах [1, 2] предпочтение отдается прямому способу их определения у предварительно отобранных условно здоровых референтных индивидуумов в соответствии с различиями, которые можно ожидать для того или иного метода измерения, представителей разного пола, возраста, расы и т.д. На практике это представляет существенные сложности. При этом установленные РИ требуют периодической проверки — верификации.

Преодолеть эти сложности возможно с помощью альтернативного способа определения РИ — непрямых расчетов РИ с использованием больших массивов данных результатов лабораторных исследований из информационных систем медицинских организаций. Этот подход предполагает возможность выделения значений, принадлежащих условно здоровым индивидуумам, с помощью предварительной селекции госпитальной базы и математических алгоритмов с последующим расчетом границ 95% РИ. Такой способ представляет интерес и как верификация РИ после их переноса на другую аналитическую систему. На данный момент нет официальных документов, регламентирующих способ или порядок расчета непрямым методом. Одним из нерешенных до конца вопросов остается возможность различных математических алгоритмов рассчитывать корректные границы РИ в присутствии определенной доли патологических значений, то есть, какое количество патологических данных в БД позволит произвести верный расчет непрямым способом. Этому и посвящено настоящее исследование.

Подробное описание основных современных непрямых методов расчетов РИ можно встретить в публикациях [3—9]. В целом, методы непрямого расчета основаны либо на «отсечении» патологической популяции относительно здоровой, либо «выделении» здоровой [10]. На данный момент, из доступных пользователю, можно выделить следующие методы: модифицированный метод Hoffmann [11—13], Bhattacharya [3], Kosmic [7], TMC [14], RefineR [8].

Цель исследования — оценить возможности различных математических алгоритмов рассчитывать корректные границы РИ в присутствии определенной доли патологических значений.

Материал и методы

Для расчета РИ у условно здоровых новорожденных использовали данные основных параметров клинического анализа крови (ОАК) 836 новорожденных первых трех дней жизни, родившихся в Областном перинатальном центре Областной детской клинической больницы Екатеринбурга. Принципы отбора референтной группы детей и методы расчета описаны в [15]. Кратко, для расчета РИ использовали данные доношенных детей, переведенных из родильного зала в отделение новорожденных акушерского обсервационного отделения, которые не находились в палате интенсивной терапии этого отделения и были выписаны на 3-й день жизни без перевода в отделения патологии новорожденных. У всех детей проводили только однократное взятие капиллярной крови. Измерения проводили на на гематологическом анализаторе XN-1000 («Sysmex Corporation», Япония). Расчеты РИ выполнялись непараметрическим методом в программе Analyze-it [16], после удаления выбросов методом Тьюки [17]. Границы РИ (медиана, нижний 2,5% и верхний 97,5% пределы РИ с 95% доверительными интервалами (ДИ) устанавливали для концентрации лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина (табл. 1).

Таблица 1. Результаты расчета РИ показателей ОАК детей 0—3 дней жизни

Симуляцию наличия патологических значений в базе данных проводили путем добавления к исходным результатам новорожденных случайно-генерируемых пулов нормально распределенных значений, среднее которых сдвигалось в сторону нижний или верхней границы РИ на 1SD, 1,5SD, 2 SD от среднего значения исходной базы. Последовательно добавляли дополнительно 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50% таких значений от общего числа популяции, принятой за референтную (836 новорожденных). Эти значения добавлялись в сторону только нижнего, только верхнего пределов или одновременно к нижнему и верхнему пределам исходного РИ. Для тромбоцитов данные были добавлены только на расстоянии 1SD, так как значения, получаемые при симуляции на больших расстояниях, превышали либо были слишком низкими относительно реальной концентрации тромбоцитов в базе данных. После этого устанавливали РИ четырьмя доступными методами непрямого расчета: Bhattacharya [3], TMC [7], Kosmic [14], RefineR [8].

Методы ТМС и RefineR позволяют рассчитать доверительные интервалы (ДИ) полученных значений границ РИ. При расчете ТМС ДИ выводятся на экран вместе с остальными расчетами, в отличие от метода RefineR, для которого получение этой информации занимает большое количество времени. В данной статье оценка методов производилась без учета ДИ, кроме ТМС, для которого, в случае, если это принципиально изменяло возможный процент добавления патологических значений, учитывались значения ДИ и такие случаи комментировались отдельно.

Оценка качества расчетов непрямыми методами границ РИ основывалась на их близости к исходным границам РИ условно здоровых новорожденных по следующим критериям:

Критерий ТЕ: оценивалась разница между границами исходного РИ, и рассчитанными непрямыми способами. Приемлемыми считали границы РИ отличающиеся от исходных не более чем на +/–1ТЕ, где ТЕ — допустимая общая ошибка измерения на желательном уровне (ТЕ desirable, TEdes) из базы биологической вариации EFLM 2022 [18]. Для тромбоцитов была произведена оценка по трем уровням ТЕ: минимальном (TEmin), желаемом (TEdes) и оптимальном (TEopt).

Критерий pD. Подход представляет собой компромисс между концепцией биологической вариации, неопределенностью изменений и достигнутым уровнем качества (state-of-the-art). Учитывается нелинейная связь между аналитической и биологической вариациями: для аналитов с меньшей БВ требуется больший фактор, на который умножается значение биологической вариации. Авторами предложены допустимые коэффициенты вариации pCVA для аналитов и расчет допустимых границ РИ, исходя из значений концентраций границ РИ [19].

Полученные границы РИ оценивались в рамках рассчитанных пределов критерия (входили/не входили в пределы).

Результаты

Лейкоциты

Полученные результаты относительно критерия ТЕ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Возможности добавления патологических результатов к данным по концентрации лейкоцитов здоровых новорожденных 0—3 дней жизни в соответствии с критерием ТЕ

Примечание. Методы расчета обозначены в шапке таблицы (TMC, Kosmic, Bhattacharya, RefineR). +10%, +20% и т.д. — добавление в соответствующем проценте патологических данных. L, H, LH — «локация» добавления данных, т.е.: к нижней границе распределения, к верхней границе распределения, к обеим границам одновременно. 1SD, 1,5SD, 2SD - удаленность патологических данных. L, U — границы РИ, нижняя и верхняя соответственно. + — возможность добавления данных, «Нет» — невозможность добавления данных согласно критерию ТЕ. Выделение жирным — Критерий не пройден впервые по этому типу добавления данных.

Общая ошибка для лейкоцитов (ТЕ) на желаемом уровне составляет 13,8%, это максимально допустимый процент отличия границ РИ рассчитанных непрямыми методами от исходных.

Методы ТМС и Kosmic позволяют корректно рассчитать границы РИ при добавлении 10% патологических данных на любом удалении/сдвиге и для любой границы распределения (только верхняя-H/только нижняя — L/верхняя+нижняя — H+L), за исключением нижней границы на расстоянии 2SD расчетом методом ТМС (при добавлении значений к верхней+нижней границе). Метод Bhattacharya лучше всего сработал на 1,5 SD, в рамках этой удаленности метод сработал при добавлении патологических данных на любой границе. Метод RefineR позволяет добавить данные с обеих сторон распределения, на любом отдалении; при добавлении с верхнего либо нижнего конца распределения нижняя граница смещается и часто не соответствует критерию.

Если говорить о добавлении большего количества данных, методом ТМС возможно добавить до 20% данных L+H при 1SD и 1,5SD. И, на этом же расстоянии, до 50% данных на верхней границе распределения (исключение — верхняя граница на 1,5SD, при том, что полученные РИ на нижней границе еще соответствуют критерию). Добавление более 10% на 2SD выдерживает только верхняя граница РИ (только низкие значения и L+H).

Добавление 20% данных на 1SD и 1,5SD при расчете методом Kosmic возможно за исключением нескольких случаев (табл. 2). Метод позволяет добавлять большое количество патологических данных на верхней границе: до 50% на 1SD, до 30—50 на 1,5SD и 2SD (в зависимости от локализации данных). При добавлении 50% данных на расстоянии 2SD на нижней границе расчет не был проведен.

Метод Bhattacharya позволяет на расстоянии 1SD рассчитать до 50% данных L+H (при этом на верхнюю границу не повлияла ни одна локация добавления данных, то есть, не только L+H, но и нижняя и верхняя границы по отдельности, это касается 1SD, 1,5 SD и 2SD, с одним исключением). Добавление любой локации данных на 1,5SD возможно до 20%; на 2SD добавление любых данных повлияло на нижнюю границу РИ.

Расчет методом RefineR позволил добавлять любые патологические данные без ущерба для верхней границы на 1SD (до 40—50% на 1,5SD и 2SD). Однако, на нижней границе было больше ограничений: до 15% добавления данных на нижней границе при 1SD (критерий не срабатывал на большем расстоянии патологических данных от центра распределения — 1,5SD и 2SD), до 30% «высоких» лейкоцитов (за исключением 10%) и 40% данных L+H. Добавление 1,5SD и 2SD возможно при 15% и 10% патологических данных, соответственно (только данные L+H).

Критерий pD для лейкоцитов подразумевает меньшие различия относительно ТЕ, и, соответственно, накладывает большие ограничения на добавление патологических данных.

Для метода ТМС на расстоянии 1SD при добавлении высоких значений, начиная с 20%, изменяется верхняя граница, этих ограничений совсем не было при оценке по критерию ТЕ. Добавление данных L+H ограничено до 10% вместо 20 по критерию TE. На расстоянии 1,5SD добавление значений L+H приводит к смещению нижней границы РИ, превышающему критерий pD, при этом возможность оценки верхней границы (при сдвигах 1,5SD и 2SD) снизилась до 15% относительно 50% при оценке по критерию TEdes.

Для метода Kosmic использование критерия pD блокирует возможность добавлять патологические данные к нижней границе на 1SD, 1,5SD и 2SD, при этом не имеет воздействия на верхнюю границу до 50% на 1SD и 2SD, и полностью ограничивает возможность добавление данных L+H на 1,5SD.

Критерий pD для метода Bhattacharya блокирует возможность добавления любых данных на 1SD и 2SD (ТЕ позволяет добавить высокие данные до 50%). На 1,5SD возможно добавление только 10% данных к низкой или высокой границе (по критерию ТЕ возможно добавить любые данные до 20%). Примечательно, что, по сравнению с ТЕ, по которому верхняя граница приемлема при добавлении практически любых данных на любом расстоянии, появляются ограничения: при добавлении к верхней границе 15%, 50% и к нижней 50% на 1SD, к верхней границе 50% на 1,5SD и полная невозможность добавить данные к 2SD без ущерба для верхней границы.

Для RefineR применение критерия pD сокращает возможность добавления данных к нижней границе и L+H до 20% вместо 40% по критерию ТЕ, и на расстоянии 2SD уходит возможность добавления данных L+H вместо 10% по критерию ТЕ. Так же, как и с остальными методами, ограничивается и возможность для расчета верхней границы РИ, которая по критерию ТЕ распространялась на 50% практически любых патологических данных.

Гемоглобин

Полученные результаты относительно критерия ТЕ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Возможности добавления патологических результатов к данным по концентрации гемоглобина здоровых новорожденных 0—3 дней жизни в соответствии с критерием ТЕ

Примечание. Методы расчета обозначены в шапке таблицы (TMC, Kosmic, Bhattacharya, RefineR). +10%, +20% и т.д. — добавление в соответствующем проценте патологических данных. L, H, LH — локация добавления данных, т.е.: к нижней границе распределения, к верхней границе распределения, к обеим границам одновременно. 1SD, 1,5SD, 2SD - удаленность патологических данных. L, U — границы РИ, нижняя и верхняя соответственно. + — возможность добавления данных,

«Нет» — невозможность добавления данных согласно критерию ТЕ. Выделение жирным — Критерий не пройден впервые по этому типу добавления данных.

По критерию ТЕ методом ТМС можно рассчитать РИ при добавлении «низких» патологических данных до 15% включительно, практически на любом расстоянии (с учетом ДИ возможно добавить на 15—20% больше). РИ с данными, прибавленными к верхней границе, а также L+H, возможно рассчитать для нижней границы при 40% на любом расстоянии, и при 20%, соответственно (с увеличением на 10—20% при оценке с учетом ДИ). Kosmic позволяет рассчитать РИ при прибавлении 20% любых данных на любом удалении практически без помех. Данные L+H возможно добавить до 30%. Bhattacharya позволил на удалении 1SD и 1,5SD рассчитать верхнюю границу РИ при внесении до 50% патологических резльтатов (с небольшими исключениями), а RefineR (как и Kosmic) рассчитал РИ с наилучшими показателями по критерию ТЕ на расстоянии 2SD, и 1,5SD для верхней границы. Данные L+H возможно добавить до 15%.

По критерию pD метод TMC позволяет добавлять практически в любом случае до 40—50% данных без ущерба для нижней границы РИ. Верхняя граница, наоборот, не изменяется только при добавлении патологических значений на нижней границе распределения. У метода Bhattacharya есть тенденция к уменьшению возможности добавления патологии: от 50% данных на 1SD до 10—20% на 2SD. Программа RefineR позволила рассчитать РИ при достаточно высоком проценте высоких или низких патологических данных (40-50%) за исключением низкой границы на 1SD (0%) и высоких границ на 1SD (добавление на нижний конец распределения) и 1,5SD (добавление на верхний конец распределения). Добавление патологических данных с обеих сторон возможно до 50%, за исключением их прохождения по критерию pD на 30% данных — на любом удалении.

Если отвечать на вопрос, какое количество патологических данных можно добавить, чтобы РИ ни на верхней, ни на нижней границе не пострадали (относительно критерия pD), то распределение будет следующим. На нижнюю границу распределения возможно добавить до 40% данных, находящихся на небольшом удалении (1SD) и 20% данных на большем удалении методом TMC; методом Kosmic — 20 и 30% соответственно; Bhattacharya — 50 и 10% (только для 1,5SD); RefineR — 40 и 20% (только для 2SD).

Добавить данные к верхней границе распределения при расчете методом ТМС невозможно, так как результат расчета верхнего предела РИ превышает критерий pD (если учитывать ДИ, становится возможным добавить 10% на удалении 1SD). Расчет методом Kosmik позволяет добавить 20% высоких значений на любом из трех вариантов удаления. Методом Bhattacraraya возможно добавление высоких значений до 50% на уровне 1SD и 1,5SD, в более широких пределах — только до 10%. RefineR не позволяет добавлять данные на уровне 1SD, но на расстоянии 1,5SD и 2SD возможно добавление до 40%. Добавление данных на оба конца распределения возможно до 10% методом ТМС (только 1SD), до 50% методом Kosmik на любом удалении, до 50% методом Bhattacharya на небольшом удалении, до 30% на 1,5SD и до 10% на 2SD. Метод RefineR позволяет рассчитать РИ на любом удалении добавленных данных, до 20%.

Тромбоциты

Полученные результаты относительно критериев ТЕ и pD представлены в табл. 4.

Таблица 4. Возможности добавления патологических результатов к данным по концентрации тромбоцитов здоровых новорожденных 0—3 дней жизни в соответствии с критерием ТЕ

Примечание. Возможности добавления патологических результатов к данным по концентрации тромбоцитов здоровых новорожденных 0-3 дней жизни в соответствии с критерием ТЕ (различные уровни: min, des, opt). Методы расчета обозначены в шапке таблицы (TMC, Kosmic, Bhattacharya, RefineR). +10%, +20% и т.д. — добавление в соответствующем проценте патологических данных. L, H, LH — локация добавления данных, т.е.: к нижней границе распределения, к верхней границе распределения, к обеим границам одновременно. L, U — границы РИ, нижняя и верхняя соответственно. + — возможность добавления данных, «Нет» — невозможность добавления данных согласно критерию ТЕ. Выделение жирным — Критерий не пройден впервые по этому типу добавления данных.

В отличие от других исследований, для тромбоцитов оценивалось добавление патологических данных только на расстоянии 1SD, так как «реальных» патологических значений, выходящих за рамки подобного распределения, в БД не встретилось.

Оценка произведена относительно трех вариантов критерия ТЕ: оптимальный (разница результатов не более 5,4% относительно существующего РИ), желаемый (не более 10,8%), минимальный (не более 16,2%).

Критерий ТЕ. Возможность добавления патологических данных зависит от выбранного уровня требований к аналитическому качеству для всех методов, кроме Bhattacharya. Для TMC, Kosmic и RefineR при добавлении 10% «высоких» патологических данных нет соответствия критерию TEdes (нижняя граница) и TEopt (обе границы). Разница состоит в том, что на минимальном уровне (TEmin) для RefineR расчет возможен, а для других методов возможен только с ущербом для нижней границы РИ (хотя для верхней границы критерий пройден). При оценке данных ТМС по ДИ появляется возможность добавить данные до 20% к верхней границе (TEmin) вместо 0%.

Добавить 15% патологических данных любой локации позволяет ТМС по любому из критериев ТЕ. Kosmic и RefineR начиная с 10% (и ТМС, и, начиная с 20%, кроме TEopt), как было сказано выше, и до 50% не позволяют добавить данные к верхней границе распределения (РИ изменяются на нижней границе, а если применять TEopt либо TEdes от 30% для ТМС и RefineR, то и на верхней). К нижней границе для всех трех методов (TEopt либо TEdes) возможно добавление до 40—50%, данные L+H также возможно добавить до 50% (за исключением 20 и 50% для ТМС, TEdes, и 50% для Kosmic, TEdes). Оценка ТМС по ДИ открывает возможность добавления до 50% данных к верхней границе или к L+H для прохождения по критерию верхней границы РИ.

Оценка добавления патологических данных для вышеперечисленных трех методов (TMC, Kosmic и RefineR) изменяется при использовании критерия TEopt. Накладываются ограничения в виде: для ТМС критерий не проходит для данных L+H начиная с 20%, для Kosmic начиная с 20% (верхняя граница) и 40% (нижняя граница, плюс «точечное» исключение 15%). Для Refine их больше: невозможность (для нижней границы) добавления данных 10% и 15%, а также L+H начиная с 30% (верхняя граница) и 40% (верхняя граница). Оценка ДИ ТМС позволяет добавить данные к верхней границе до 20% (TEopt) без ущерба для верхней границы РИ. Также расширяются возможности к добавлению 40-50% (относительно 15—20%) данных L+H для обеих границ РИ.

Результаты расчета методом Bhattacharya принципиально отличаются от остальных: при 10 и 15% патологии нет соответствия критериям для данных L+H, но расчет границ РИ любого другого варианта добавления патологических значений, включая L+H 20% и более, позволяет пройти даже по оптимальному критерию до 50% патологических данных (исключение: 10% «высоких» тромбоцитов для верхней границы и 50% L+H на TEopt).

Критерий pD во многом аналогичен TEopt. Для ТМС возможность по сравнению с TEopt открывается только в добавлении данных L+H на 40% для нижней границы РИ. Для Kosmic критерий pD добавляет дополнительные возможности для расчета с данными L+H (20 и 30% на верхней границе и 40% на нижней границе). Для RefineR критерий позволяет рассчитать РИ для верхней границы при добавлении к ней же 10% данных и для нижней границы при добавлении к ней 15% данных.

Другие способы оценки полученных РИ

В публикациях встречаются еще несколько способов оценки полученных референтных интервалов — относительно доверительных интервалов (ДИ) рассчитанной границы РИ [20—22]. Первый способ состоит из сравнения рассчитанного результата и существующих РИ для анализа: значения существующих РИ должны войти в предел ДИ рассчитанных новых РИ. Это стандартная математическая оценка полученных результатов, без привязки к к методу расчета РИ. Этот критерий для метода ТМС срабатывал всегда (если сам расчет РИ был возможен), так как в данном случае оценивается только адекватность (небольшой разброс) полученных ДИ.

Второй способ оценки РИ является критерием приемлемости расчета, в случае, если ДИ не превышает 0,2*(разница между верхней и нижней границей РИ) [21].

Из изучаемых методов только при расчете ТМС и Refine возможно получить информацию о доверительных интервалах (ДИ) рассчитываемого значения. При расчете методом TMC ДИ доступны в отчете сразу. Методом Refine возможно получить ДИ несложным способом, но это значительно увеличивает время ожидания ответа программы.

Использование ДИ при оценке полученных РИ методом ТМС увеличивает в среднем на 5—20% возможности присутствия патологических данных. То есть, если по одному из критериев (ТЕ или pD) возможно добавить 10% патологии, знание ДИ может увеличить этот процент до 15—20%, так как в этот раз оценивается не только полученное значение, но и его ДИ, что более верно.

Приемлемость результатов для трех параметров ОАК

Из вышеописанного сложно выделить «универсальный» метод, с помощью которого возможно было бы рассчитывать РИ. В обобщающей табл. 5 показан процент патологических данных, при котором возможен корректный расчет границ РИ анализируемыми в работе методами

ТМС — метод, при расчете РИ с помощью которого (при небольшом удалении патологических данных от средней исходного распределения) не возникло препятствий при расчете границ РИ для лейкоцитов, за исключением некоторых неожиданных результатов (например, при невозможности корректно рассчитать границы РИ при добавлении 15%, при том что при дальнейшем добавлении метод позволяет добавить до 40—50% патологических данных; отмечены как «Out» в табл. 5). Для расчета границ РИ тромбоцитов добавление различных локаций патологических данных возможна только для Bhattacharya. Хотя, добавление данных, например, к низкой границе, возможно для любого метода, в довольно большом проценте.

Таблица 5. Максимальный процент патологических значений, при котором не будет влияния ни на одной границе РИ

Примечание. Если указан диапазон (напр., 10—20), это означает, что критерий оценки РИ сработал только в диапазоне 10—20%. Out — единичный случай несоответствия критерию. Пат: Low, Пат:H, Пат:L+H — патологические данные добавлены к нижней, верхней и двум концам распределения, соответственно. Критерий: TEdes.

Возможность рассчитать границы РИ гемоглобина для данных с патологическими значениями на нижней границе, на верхней или одновременно есть только у метода Kosmic, вне зависимости от удаления патологических данных. Для других методов есть свои ограничения в виде удаленности или локации патологических данных (TMC — только на нижней границе, Bhattacharya подразумевает только по отдельности добавленные данные к нижней или верхней границе, но не одновременно, RefineR ограничен в добавлении «высоких» данных, располагающихся недалеко от середины распределения здоровых новорожденных.

При постановке задачи выбора одного метода для расчета различных параметров ОАК непрямым способом, возможность расчета границ РИ сужается до присутствия патологических данных:

— на нижней границе — в количестве 10% методом TMC (15% на более далеком расстоянии патологических данных), 15% Kosmic (10% на более далеком), точечно 20% Bhattacharya, 10% RefineR;

— на верхней границе такая возможность есть только с помощью расчета методом Bhattacharya, 20% (15% на удаленном расстоянии);

— на обеих границах одновременно: 20% методом Kosmic (на любом расстоянии) и 15% RefineR (только 1SD). Два остальных метода с этой целью использовать невозможно, так как не был пройден критерий при расчете гемоглобина.

Данные расчетов получены с помощью однократной симуляции. Для лучшего понимания подобной «верификации» полученных РИ необходима симуляция большого объема данных, чтобы предсказать вероятность срабатывания того или иного критерия.

Рассчитанные пределы РИ для лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина новорожденных 0—3 дней жизни, удовлетворяющие критериям, согласуется со значениями этих показателей в исследовании PEDREF study (Next-Generation Pediatric Reference Intervals) [23—25]. Прямое сравнение не производилось, так как в публикациях в основном оцениваются РИ новорожденных по дням жизни, тогда как в данной статье исследовался диапазон 0—3 дня.

В литературе представлено сравнение RefineR и Kosmic [8], по результатам которого авторы статьи отметили лучшие характеристики программы RefineR. По полученным расчетам метод RefineR позволяет добавить на 10% больше данных (одновременное добавление на обе границы распределения) в расчет границ РИ лейкоцитов и тромбоцитов, но на 5% меньше для гемоглобина. Возможность добавления патологических данных в нашем исследовании в целом совпадает с представленными авторами данными [8]. Полное сравнение затруднительно, так как авторы разделяли концентрации гемоглобина на группы, но видна тенденция к лучшей возможности расчета для нижней границы РИ, чем для верхней, и возможность добавления патологических данных также схожа: около 10—20%, с большей возможностью метода Kosmic (конкретно для гемоглобина).

Немаловажен вопрос относительно типа распределения патологических данных и их расположения относительно данных условно здоровых лиц. В этой статье рассматривалось отдельное добавление к нижней границе, к верхней и одновременное добавление, так как сделано допущение, что подобная база может существовать в реальности. И, несмотря на то, что математически есть возможность избавиться от далеких выбросов, ближние могут смешиваться со значениями здоровых лиц и отделить их будет затруднительно.

Неоднократно проводились исследования, в том числе верификации данных по сравнению результатов прямых методов и расчетных, и подводились итоги о приемлемости расчетных данных, например, для расчета глюкозы и тромбоцитарных индексов [20, 26].

Выводы

В данном исследовании, практически для всех аналитов возможен был расчет с добавлением 10% патологических данных на разном их удалении, что делает возможным расчет РИ непрямыми методами, после процедуры предварительной очистки базы данных от заведомо патологических результатов, и проведение процедуры верификации ранее рассчитанных РИ или устанавливаемых в лаборатории на основании данных литературы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.