Введение

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников — мегакариоцитов. В результате не только происходит повышенная деструкция тромбоцитов, но и развивается неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100,0×10⁹/л и наличием (иногда отсутствием) геморрагического синдрома различной степени выраженности [1].

Заболеваемость ИТП в мире варьирует от 1,6 до 12,5 случаев на 100 тыс. населения в год, распространенность — от 4,5 до 20 случаев на 100 тыс. населения. В Российской Федерации заболеваемость ИТП взрослого населения в среднем составляет 2,09/100 тыс. человек. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2—3 раза реже женщин [1]. Прогноз течения заболевания зависит от степени тяжести геморрагического синдрома. По данным эпидемиологического исследования, в России (2014—2017 гг.) геморрагический синдром разной степени тяжести зарегистрирован у 76,6% больных, у 21,2% — проявления геморрагического синдрома отсутствовали [2]. Наиболее частые геморрагические проявления следующие: кожные геморрагии — 77%, кровоточивость слизистых оболочек полости рта — 39%, носовое кровотечение — 31%, менометроррагии — 15%, желудочно-кишечные кровотечения — 7%, гематурия — 4%, внутримозговое кровотечение — 0,9%, другие — 1% (кровоизлияние в сетчатку глаз, геморроидальное кровотечение). Наибольший интерес представляют пациенты с тяжелой формой ИТП, поскольку нуждаются в экстренной госпитализации и проведении неотложной терапии [2].

Терапия 1-й линии впервые диагностированной ИТП включает в себя глюкокортикостероиды (ГКС) и внутривенный иммуноглобулин человека нормальный (ВВИГ). При впервые диагностированной ИТП при отсутствии/потери ответа на терапию 1-й линии в качестве 2-й линии рекомендуется спленэктомия [1].

При персистирующей ИТП и потере/отсутствии ответа на терапию 1-й линии (ГКС или ВВИГ) необходим переход к терапии 2-й линии (спленэктомия и агонисты рецепторов тромбопоэтина).

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг) рекомендуются также при развитии осложнений на фоне применения ГКС и ВВИГ, противопоказаниях к спленэктомии, отказе пациента от спленэктомии, для уменьшения риска развития кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством [1].

По данным эпидемиологического исследования, в России (2014—2017 гг.) в качестве 2-й линии терапии ИТП наиболее часто применялись агонисты тромбопоэтиновых рецепторов — 45,7% случаев, на втором месте по частоте использования оказался ВВИГ — 19,5%, на третьем в 15,2% случаев — спленэктомия, в 13,4% случаев назначались другие иммуносупрессивные препараты [2].

Ромиплостим в среднем эффективен у 95% пациентов, у 88—97% пациентов до спленэктомии и у 79—90% — после. Эффективность элтромбопага при персистирующей форме ИТП составляет 90—93,3% с достижением полного ответа в 75,9—86,7% случаев. При хронической форме эффективность ниже — 50—88,8% [1].

Эффективность и безопасность использования ромиплостима у взрослых пациентов с ИТП продемонстрирована в двух параллельных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях. Первичной конечной точкой служило достижение устойчивого тромбоцитарного ответа — количества тромбоцитов 50×10⁹/л и более, по крайней мере, в 6 из 8 последних недель лечения. Частота достижения устойчивого тромбоцитарного ответа (в соответствии с протоколом) и общего тромбоцитарного ответа (уровень тромбоцитов 50×10⁹/л и больше в течение 4 недель) при лечении ромиплостимом была статистически значимо выше, чем при стандартном лечении, причем как у пациентов со спленэктомией, так и без нее. Общий тромбоцитарный ответ достигнут у получавших ромиплостим 79% пациентов со спленэктомией и у 88% без спленэктомии по сравнению с 0 и 14% пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь. Устойчивый тромбоцитарный ответ наблюдался у 38% пациентов со спленэктомией и у 61% без спленэктомии, получавших ромиплостим, по сравнению с 0 и 5% пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь [3].

Результаты 6-месячного исследования III фазы эффективности и безопасности лекарственного препарата элтромбопаг у пациентов с хронической ИТП (хИТП) показали, что элтромбопаг поддерживал количество тромбоцитов в диапазоне от 50 000 до 400 000 на мкл, снижал риск развития кровотечений и существенно улучшал качество жизни. Напротив, количество тромбоцитов оставалось низким у пациентов, получавших плацебо, несмотря на применение неотложной терапии у 40% пациентов. Следует отметить, что 79% пациентов ответили на терапию элтромбопагом по меньшей мере один раз за все время проведения терапии (6 мес). Пациенты отвечали на терапию элтромбопагом независимо от статуса спленэктомии: отмечен высокий ответ у пациентов как без спленэктомии (66%), так и со спленэктомией (51%) [4].

Цель исследования — сравнить клинико-экономическую эффективность и провести анализ влияния на бюджет применения лекарственных препаратов ромиплостим и элтромбопаг для лечения пациентов с хронической ИТП в качестве 2-й линии терапии в условиях российского здравоохранения.

Материал и методы

Для оценки клинико-экономической целесообразности применения ромиплостима по сравнению с элтромбопагом у пациентов с хИТП использован метод клинико-экономического анализа «затраты—эффективность». Оценка финансовых последствий распространения применения ромиплостима и элтрамбопага при лечении хИТП проведена при помощи метода «анализ влияния на бюджет» (АВБ).

Сравнивали текущую практику лечения пациентов с хИТП лекарственными препаратами ромиплостим и элтромбопаг с моделируемой практикой при условии полного замещения элтромбопага ромиплостимом в течение 3 лет. Исследование проведено с позиции российской системы здравоохранения с учетом только прямых медицинских затрат, таких как затраты на терапию лекарственными препаратами основного заболевания (хИТП), затраты на амбулаторно-поликлинические услуги наблюдения пациентов. Затраты на коррекцию нежелательных явлений не учитывались, так как считались равными для обоих сравниваемых лекарственных препаратов. При проведении АВБ также учитывались только затраты на терапию лекарственными препаратами и затраты на амбулаторно-поликлинические услуги. Расчеты выполнены в рублевых ценах 2021 г. Результаты представлены в относительной разнице в затратах на достижение ответа на терапию, а также в показателях экономии бюджета. Дисконтирование затрат и исходов заболевания произведено по дисконтной ставке 5% в год согласно методическим рекомендациям по расчету затрат при проведении клинико-экономических исследований лекарственных препаратов ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России от 29 декабря 2017 г. №185-од [5].

Поиск литературы

Для оценки эффективности и безопасности сравниваемых схем терапии с применением ромиплостима и элтромбопага у пациентов с хИТП проведен поиск соответствующих научных публикаций в Кокрановской библиотеке и библиографической базе данных PubMed/Medline. Описания прямых сравнений эффективности ромиплостима и элтромбопага в лечении пациентов с хИТП мы не обнаружили. В результате поиска найдено одно непрямое сравнение эффективности элтромбопага и ромиплостима, которое проведено Группой по проверке доказательств NICE (The NICE Evidence Review Group, ERG).

Критерием клинической эффективности сравниваемых препаратов служил ответ на терапию.

Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов

В качестве целевой популяции рассматривались российские пациенты в возрасте старше 3 лет с хИТП. На основании данных о численности населения Российской Федерации на 1 января 2021 г. и количества новорожденных¹, а также распространенности хИТП, составляющей 2,1 человека на 100 тыс. населения, согласно промежуточным результатам эпидемиологического исследования ИТП [3], рассчитана популяция пациентов с ИТП, представленная в табл. 1.

Таблица 1. Расчет популяции пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой

Методика анализа «затраты—эффективность»

Критерием клинической эффективности лечения в настоящем анализе служил общий тромбоцитарный ответ на терапию. Согласно данным непрямого сравнения K. Cooper и соавт. [6], общий тромбоцитарный ответ был статистически значимо выше у пациентов, получавших ромиплостим в сравнении с теми, кому проведена терапия элтромбопагом (ОШ=0,15; 95% ДИ 0,02—0,84) [6], поэтому для проведения клинико-экономического анализа использован метод «затраты—эффективность». Анализ «затраты—эффективность» проводили в соответствии с методическими рекомендациями по расчету затрат при проведении клинико-экономических исследований лекарственных препаратов ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 29 декабря 2017 г. №185-од [5]. Данный анализ проведен на временном горизонте, равном 1 году.

Прямые медицинские затраты рассчитаны как сумма затрат на лекарственную терапию хИТП и затраты на наблюдение пациентов. Оптовые цены на лекарственные препараты ромиплостим и элтромбопаг, входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и имеющие зарегистрированную предельную цену (на момент 01.12.21)², рассчитаны с учетом НДС 10% в соответствии с методическими рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России [5, 7] (табл. 2).

Таблица 2. Оптовые цены на лекарственные препараты, используемые для расчетов затрат на лекарственную терапию хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

Примечание. ЛП — лекарственный препарат; МНН — международное непатентованное наименование.

Схема приема препаратов сравнения соответствовала таковой в инструкциях по применению лекарственных препаратов³, ⁴. Оба препарата сравнения применяются в индивидуально подобранных дозах в зависимости от количества тромбоцитов, а в случае ромиплостима — еще и массы тела пациента. Согласно опросу специалистов, имеющих опыт ведения пациентов с хИТП, в среднем на одно введение ромиплостима расходуется один флакон лекарственного препарата, в случае элтромбопага средняя доза составила 50 мг, что соответствует и регистрационным исследованиям [3, 4]. Расчет затрат на терапию препаратами сравнения представлен в табл. 3.

Таблица 3. Расчет затрат на терапию пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой препаратами сравнения

Затраты на амбулаторно-поликлинические услуги за наблюдениями пациентов включали в себя расходы на ежемесячный прием врача-гематолога для наблюдения за состоянием и выписки рецепта. Контроль состояния пациента осуществляется в условиях дневного стационара с частотой 1 раз в месяц⁵, оплата соответствующих затрат производилась по короткому случаю лечения ds36.002 «Факторы, влияющие на состояние здоровья населения и обращения в учреждения здравоохранения», коэффициент затратоемкости (КЗ) 0,56 с учетом поправочного коэффициента 0,9, позволяющего исключить затраты на ВМП, входящие в данный норматив.

Сравниваемые схемы терапии оказались равными по безопасности, поэтому, согласно методическим рекомендациям по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата [8], в модели не учитывались затраты на коррекцию нежелательных явлений.

В модели учтена необходимость еженедельного посещения медицинской организации для выполнения подкожной инъекции в случае терапии лекарственным препаратом ромиплостин, прием элтромбопага осуществлялся амбулаторно, и потребность в дополнительных визитах в медицинскую организацию отсутствовала. Расчет затрат на наблюдение за пациентами и введение лекарственных препаратов представлен в табл. 4.

Таблица 4. Затраты на наблюдение за пациентами и введение лекарственных препаратов в условиях медицинской организации в течение года

Для проведения анализа «затраты—эффективность» использовались данные непрямого сравнения K. Cooper и соавт., согласно которому ОШ для сравниваемых видов терапии составило 0,15 (ДИ 0,02—0,84) [6]. Вероятность ответа на терапию элтромбопагом (В_э) исследуемыми пациентами D.J. и соавт. [7] вычисляется по формуле (1):

В_э=В_р×ОР (1),

где В_р — вероятность получения ответа на терапию ромиплостимом, которая согласно исследованию [7] для хИТП составляет 87%; ОР — отношение рисков.

Преобразование ОШ в ОР выполнено на основании подхода, подробно описанного J. Zhang и соавт. [9], согласно которому (2):

ОР=ОШ/(1-ВР+ВР×ОШ). (2)

Таким образом, вероятность ответа на терапию элтромбопагом (В_э) в популяции пациентов из исследования [7] составила 50% (табл. 5).

Таблица 5. Расчет вероятности ответа на терапию элтромбопагом пациентов исследуемой популяции [7]

Основываясь на величине затрат на лекарственную терапию, затрат на ведение пациентов и достижения эффективности терапии в работе рассчитаны затраты на одного пациента, получившего ответ на терапию в зависимости от применяемого лекарственного препарата.

Проведен детерминированный двухфакторный анализ чувствительности полученных результатов к изменению основных исходных параметров модели — цен на препараты сравнения и их эффективности в пределах 15%.

Методика проведения анализа влияния на бюджет

АВБ проводили в соответствии с методическими рекомендациями по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в Российской Федерации, утвержденными приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 29 декабря 2018 г. №242-од [10]. АВБ проводили на временных горизонтах, равных 1 и 3 года, что согласуется с хроническим характером заболевания и особенностями бюджетного планирования.

Текущая практика лекарственной терапии пациентов целевой популяции определялась согласно данным реализации соответствующих лекарственных препаратов. Продажи лекарственных препаратов 2-й линии терапии хИТП в пересчете на годовые курсы, согласно данным IQVIA за 2020 г., составили для ромиплостима 52%, для элтромбопага 48%⁶, что соответствовало текущей практике в модели.

При моделировании финансовых последствий применения ромиплостима считалось, что в течение 3 лет все пациенты, принимающие лекарственные препараты 2-й линии терапии хИТП, последовательно переводились на ромиплостим за счет пропорционального уменьшения доли элтромбопага. Таким образом, моделируемая практика в первый год соответствовала назначению ромиплостима согласно текущей доле рынка +18% за счет доли рынка, занятой элтромбопагом, во второй год дополнительное увеличение доли рынка составило +15%, а в третий год соответствовала 100% назначению ромиплостима. Моделируемая практика лечения пациентов целевой популяции в долях и пациентах представлена в табл. 6.

Таблица 6. Моделируемое распределение пациентов в зависимости от схемы терапии в анализе влияния на бюджет

Расчет затрат проведен в соответствии с методическими рекомендациями по расчету затрат при проведении клинико-экономических исследований лекарственных препаратов [5]. Общие прямые медицинские затраты рассчитаны как сумма затрат на лекарственную терапию хИТП и затрат на ведение пациентов, как описано в разделе «Методика анализа "затраты—эффективность"».

Влияние на бюджет рассчитано как разница затрат на терапию схемами сравнения в моделируемой практике и текущей практике. Отдельно в модели рассчитывали количество пациентов в текущей и моделируемой практиках, получивших ответ на терапию.

Проведен детерминированный трехфакторный анализ чувствительности полученных результатов к изменению основных исходных параметров модели — цен на препараты сравнения и их эффективности в популяции пациентов в пределах 15%.

Результаты

Анализ «затраты—эффективность»

Результаты моделирования прямых медицинских затрат в течение 1 года терапии лекарственными препаратами 2-й линии приведены в табл. 7 в расчете на 1 пациента.

Таблица 7. Моделирование прямых медицинских затрат на лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой препаратами 2-й линии в течение 1 года в расчете на 1 больного

Примечание. ЛП — лекарственный препарат; МНН — международное непатентованное наименование.

Прямые медицинские затраты при терапии ромиплостимом оказались выше, чем при лечении элтромбопагом в силу более высоких затрат как на лекарственную терапию, так и на ведение пациентов из-за необходимости выполнения инъекции еженедельно под наблюдением врача.

Основываясь на относительной эффективности сравниваемых схем терапии [6], в настоящей работе мы провели расчет вероятности ответа на терапию элтромбопагом у исследуемых пациентов [7], что позволило провести анализ «затраты—эффективность» по критерию получение тромбоцитарного ответа пациентами с хИТП на терапию лекарственными препаратами 2-й линии в течение 1 года в расчете на 1 больного. Результаты анализа приведены в табл. 8.

Таблица 8. Анализ «затраты—эффективность» получения тромбоцитарного ответа у пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой на терапию препаратами 2-й линии в течение 1 года в расчете на 1 больного

Примечание. ЛП — лекарственный препарат; МНН — международное непатентованное наименование.

Результаты анализа затрат демонстрируют, что, несмотря на то, что прямые медицинские затраты, ассоциированные с применением ромиплостима оказались выше, чем затраты на терапию элтромбопагом, и составили соответственно 2,1 и 1,4 млн руб. в год в силу большей эффективности ромиплостима, величина затрат, необходимая для получения тромбоцитарного ответа на терапию при применении ромиплостима, оказалась ниже и составила 2,4 млн руб., в то время как при применении элтромбопага — 2,9 млн руб.

Таким образом, затраты, необходимые для получения тромбоцитарного ответа на терапию, ассоциированные с применением ромиплостима, оказались на 16% (460 тыс.) рублей ниже, чем затраты на терапию элтромбопагом.

Анализ чувствительности показал устойчивость полученных результатов к колебанию цен и эффективности препаратов сравнения в пределах ±10%.

Анализ влияния на бюджет

Результаты расчета прямых медицинских затрат на лечение пациентов целевой популяции, получающих препараты сравнения 2-й линии терапии (2 974 пациента), в текущей и моделируемой практике на горизонте 1 и 3 года представлены в табл. 9 и 10 соответственно.

Таблица 9. Расчет прямых медицинских затрат на лечение пациентов целевой популяции с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой препаратами сравнения 2-й линии терапии в текущей и моделируемой практике на горизонте 1 год

Примечание. МНН — международное непатентованное наименование.

Таблица 10. Анализ влияния на бюджет терапии пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой препаратами сравнения на горизонте 3 года

Примечание. МНН — международное непатентованное наименование.

Кроме анализа влияния на бюджет, в работе рассчитано количество пациентов с ответом на терапию в текущей и моделируемой практике на горизонте 1 и 3 лет, результаты анализа представлены в табл. 11 и 12 соответственно.

Таблица 11. Количество пациентов с ответом на терапию в текущей и моделируемой практике на горизонте 1 год

Примечание. МНН — международное непатентованное наименование.

Таблица 12. Количество пациентов с ответом на терапию в текущей и моделируемой практике на горизонте 3 года

Примечание. МНН — международное непатентованное наименование.

Таким образом, расширение практики применения ромиплостима при терапии хИТП 2-й линии за счет замещения элтромбопага приведет к увеличению требуемых бюджетных средств в первый год терапии на 345 (6,5%) млн руб., однако дополнительно у 193 (9,4%) пациентов будет получен тромбоцитарный ответ на терапию.

В свою очередь, последовательное расширение практики применения ромиплостима на трехлетнем горизонте приведет к увеличению бюджетных средств, выделяемых на лечение пациентов с хИТП препаратами 2-й линии терапии на 1518 (10%) млн руб., дополнительно у 1074 (17,3%) пациентов будет получен тромбоцитарный ответ на терапию.

Анализ чувствительности показал устойчивость полученных результатов к колебанию цен и эффективности препаратов сравнения, а также популяции пациентов в пределах ±10%.

Обсуждение

В настоящей работе проведено сравнение клинико-экономической эффективности и анализа влияния на бюджет применения лекарственных препаратов 2-й линии терапии ромиплостим и элтромбопаг для лечения пациентов с хИТП.

Нами показано, что несмотря на более высокую курсовую стоимость ромиплостима по сравнению с элтромбопагом, общие прямые медицинские затраты, необходимые для получения тромбоцитарного ответа на терапию при применении ромиплостима, оказались ниже.

При поиске литературы нами обнаружены 3 работы, в которых сравнивается клинико-экономическая эффективность ромиплостима и элтромбопага при лечении пациентов с хИТП [11—13]. В них получены различные результаты. Так, в работе И.С. Крысанова и соавт. 2017 г., как и в настоящем исследовании, показана большая клинико-экономическая эффективность ромиплостима [11], в то же время в работах Е.А. Пядушкиной и соавт. (2015, 2018) продемонстрирована более высокая эффективность применения элтромбопага [12, 13]. Различия полученных результатов объясняются, прежде всего, выбором критериев эффективности. Так, в настоящей работе и работе И.С. Крысанова и соавт. [11] в качестве критерия эффективности использован ответ на терапию, по данному параметру эффективность ромиплостима статистически значимо выше эффективности элтромбопага [6]. Вместе с тем в исследованиях Е.А. Пядушкиной и соавт. [12, 13] использован критерий «устойчивый ответ на терапию», по которому не достигнута статистически значимая разница между препаратами при непрямом сравнении [6]. По критерию «устойчивый ответ на терапию» наблюдалась лишь тенденция к превосходству ромиплостима.

В научной среде нет единого мнения о реальной сравнительной эффективности ромиплостима и элтромбопага, как и клинической значимости различных типов ответа на терапию, поэтому в исследованиях, в том числе фармакоэкономических, применяются различные критерии эффективности, что приводит зачастую к противоположным результатам, описанным выше. В первую очередь это связано с тем, что ИТП относится к группе редких (орфанных) заболеваний [14], и потому на данный момент не было крупных рандомизированных исследований, которые обладали бы достаточной мощностью для однозначного ответа на вопрос о сравнительной эффективности и безопасности препаратов сравнения по всем рассматриваемым критериям эффективности.

Ограничения исследования

В числе ограничений полученных результатов можно выделить отсутствие прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности сравниваемых лекарственных препаратов. Однако наиболее важным ограничением настоящей работы является тот факт, что в ней не учитывали такой важнейший компонент терапии, как приверженность приему лекарственных препаратов в реальной практике, которая значительно отличается от таковой в условиях рандомизированных клинических исследований — этот показатель в условиях реальной практики значительно выше у пациентов, применяющих инъекционных формы (ромиплостим) по сравнению с таковой у пациентов, принимающих таблетированные лекарственные препараты (элтромбопаг). Поэтому можно ожидать, что в реальных условиях клиническая и клинико-экономическая целесообразность применения ромиплостима по сравнению с элтромбопагом будет еще более выражена.

Заключение

Результаты анализа «затраты—эффективность» продемонстрировали, что величина затрат, необходимых для получения тромбоцитарного ответа у пациентов на терапию хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с применением ромиплостима, оказалась на 16% (460 тыс.) рублей ниже, чем затраты при терапии элтромбопагом.

Анализ моделирования финансовых последствий расширения практики применения ромиплостима у пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, принимающих лекарственные препараты 2-й линии терапии, за счет снижения доли пациентов, получавших элтромбопаг, продемонстрировал, что дополнительно у 193 (9,4%) пациентов следует ожидать тромбоцитарный ответ на терапию при одновременном увеличении бюджетных средств в первый год терапии на 345 млн руб. или на 6,5% по сравнению с текущей практикой.

Последовательное расширение практики применения ромиплостима на трехлетнем горизонте за счет последовательного перевода всех пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, принимающих элтромбопаг, на ромиплостим в течение 3 лет, приведет к дополнительному получению тромбоцитарного ответа на терапию у 1 074 (17,3%) пациентов при увеличении бюджетных средств, выделяемых на лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой препаратами 2-й линии терапии, на 1 518 млн руб. или 10% по сравнению с текущей практикой.

Таким образом, результаты клинико-экономического исследования показали, что применение ромиплостима у пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой является экономически целесообразным и позволяет рекомендовать данный препарат для широко применения в условиях российской системы здравоохранения.

Финансирование: статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Амджен».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

---

¹ Федеральная служба госстатистики. Ссылка активна на 15.05.22. https://rosstat.gov.ru/folder/12781

² Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 15.05.22. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

³ Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Энплейт. ЛП №(00352)-(РГ-RU)-080921. Ссылка активна на 15.05.22. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e7a25c3e-1caa-44c0-81fe-5967882a071a&t=

⁴ Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарта Револейд. ЛСР-010032/09-190319. Ссылка активна на 15.05.22. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f3f021bc-ea94-4003-9cbe-83068cfffe81&t=

⁵ Постановление Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2020 г. №2299 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов».

⁶ Данные информационно-аналитической базы данных компании IQVIA о закупках в региональном и федеральном каналах льготного обеспечения в Российской Федерации в 2020 г.