Авторы:

Инфекционные тромбозы: не только SARS-CoV-2. Ключевое о цитомегаловирусной инфекции

Цитомегаловирус (ЦМВ) является одним из самых крупных по размеру патогенных для человека вирусов и относится к подсемейству β-герпесвирусов. Данный возбудитель широко распространен в популяции. Согласно различным эпидемиологическим данным, частота серопозитивности к цитомегаловирусу у населения варьирует в широких пределах, что зависит от целого ряда факторов (социально-экономические, возрастные, географические и пр.). Так, в США серопозитивны от 60 до 90% взрослого населения, в Российской Федерации – от 73 до 98%, во многих странах с низким уровнем дохода частота наличия IgG к ЦМВ достигает 100% [1–3]. Следует отметить, что серопозитивность (детекция IgG к ЦМВ) означает инфицирование, так как при попадании любого герпетического вируса в организм человека избавиться от него благодаря механизмам иммунной системы или противовирусному лечению невозможно, возбудитель пожизненно в состоянии латенции персистирует в определенных клетках.

Конечно, в первую очередь проблема цитомегаловирусной инфекции актуальна для лиц, имеющих тяжелую иммуносупрессию различной этиологии (ВИЧ-позитивные пациенты в 4-й клинической стадии, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, перенесшие трансплантацию органов или тканей, лица, длительно принимающие глюкокортикостероиды, и т. д.) [4, 5]. Диагностика и лечение ЦМВ-инфекции у пациентов с иммуносупрессией крайне сложны, являются прерогативой определенных специальностей и регламентированы на сегодняшний день множеством постоянно обновляемых руководств и практических рекомендаций. Мы сосредоточимся преимущественно на аспектах ЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных пациентов, которые зачастую обращаются за помощью к врачам первичного звена.

У пациентов без явной иммуносупрессии первичное инфицирование цитомегаловирусом происходит чаще всего в детском и подростковом возрасте путем бытового контакта со слюной и другими биологическими жидкостями (мочой, кровью, секретом половых путей, грудным молоком и т. д.) ЦМВ-позитивного лица. Считается, что из-за лабильности возбудителя и низкой концентрации вируса в большинстве сред организма передача его другому человеку происходит лишь при часто повторяющихся, тесных и длительных контактах с инфицированным. Реже на практике наблюдается инфицирование ЦМВ при гемотрансфузиях, трансплантации органов и костного мозга, незащищенных половых контактах, а также вертикальным механизмом (от матери к ребенку до, во время или вскоре после родоразрешения).

Первичное инфицирование ЦМВ чаще всего протекает без каких-либо клинических проявлений (бессимптомная инфекция), редко развивается мононуклеозоподобный синдром (лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, гепатит, лимфоцитоз) [3]. Острую фазу инфекции легко подтвердить лабораторно: в крови появляются вначале IgM, а затем IgG к ЦМВ с низкой авидностью (показатель, который говорит, как давно образовались IgG; авидность остается низкой до 4 месяцев с момента инфицирования), а также определяется ДНК ЦМВ в крови методом ПЦР.

После острой ЦМВ-инфекции развивается пожизненная латенция вируса в различных клетках (эндотелиальных, эпителиальных, гладкомышечных, фибробластах, периферических моноцитах и т. д.). Периодически возможна бессимптомная реактивация, стимулирующая иммунологическую память для дальнейшего эффективного контроля репликации вируса (с соответствующей детекцией в этот момент ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях). У всех пациентов, инфицированных ЦМВ, пожизненно определяются IgG к возбудителю с высокой авидностью.

Возможные осложнения

Помимо легко протекающей острой ЦМВ-инфекции в виде мононуклеозоподобного синдрома, в единичных случаях в литературе описываются и варианты тяжелого течения данного заболевания, в том числе с разнообразными осложнениями (пневмонитом, гепатитом, колитом, цитопеническим синдромом, энцефалитом, миокардитом, длительно сохраняющейся лихорадкой и т. д.) [6–8]. При этом нередкими тяжелыми и жизнеугрожающими состояниями являются тромбоэмболические осложнения течения указанной вирусной инфекции, к которым последнее время приковано особенно пристальное внимание исследователей [9–11].

Так, в ретроспективном исследовании случай – контроль, включавшем 140 пациентов с острой ЦМВ-инфекцией (группа случая) и 140 схожих пациентов без ЦМВ-инфекции (группа контроля), частота тромбозов составила 6,4% (9/140) в группе случая против 0% в группе контроля [12]. Острая ЦМВ-инфекция ассоциировалась с риском тромбоза независимо от других предрасполагающих факторов (p=0,004). Кроме того, в данной работе у пациентов с острой ЦМВ-инфекцией независимыми предрасполагающими факторами к тромботическим осложнениям являлись использование оральных контрацептивов и беременность. В систематическом обзоре 39 случаев ЦМВ-ассоциированных тромбозов у иммунокомпетентных лиц (средний возраст 34,9±10,8 года) 65,7% (23/39) пациентов имели хотя бы один наследственный или приобретенный фактор риска тромбоза, помимо ЦМВ [12]. У 14 из 39 пациентов имелся один или несколько приобретенных факторов, предрасполагающих к тромбозам, наиболее часто – прием оральных контрацептивов (13/14 пациентов). У 16 из 39 обследованных генетически лиц выявлены наследственные факторы, предрасполагающие к тромбозам, наиболее часто – мутация фактора V Лейдена. Кроме острой ЦМВ-инфекции, у 12 из 39 пациентов не выявлены другие факторы риска развития тромбоза. В одном из исследований случай – контроль участвовали 397 пациентов с подозрением на венозный тромбоз – он был подтвержден у 65% (258/397) [13]. Характеристика пациентов, развивших тромботические осложнения: преимущественно мужчины, чаще без указаний на эпизоды венозных тромбозов в анамнезе, чаще с симптоматикой инфекционного заболевания в предшествующие 4 недели, с более высокими значениями С-реактивного белка, лейкоцитов и фактора свертывания VIII, среди женщин – большинство принимали комбинированные оральные контрацептивы (34% по сравнению с 4% в группе без подтвержденного венозного тромбоза). У 5 пациентов с венозным тромбозом был положительный результат ПЦР крови на ДНК ЦМВ. Среди данных пациентов с острой ЦМВ-инфекцией все были моложе 37 лет, все – женщины без эпизодов венозного тромбоза в анамнезе, у всех имелся хотя бы один дополнительный фактор риска тромбообразования, помимо инфицирования ЦМВ. В обзоре 78 исследований (113 пациентов с острой ЦМВ-инфекцией и тромбозом различной локализации, средний возраст – 41,7±14,6 года, соотношение мужчины/женщины – 1:1) 69,9% пациентов являлись иммунокомпетентными [14]. Наиболее частая клиническая форма ЦМВ-инфекции – мононуклеоз и/или гепатит. 60,2% пациентов имели транзиторные или постоянные предрасполагающие к тромбозу факторы, наиболее часто – прием оральных контрацептивов (15%) и мутация фактора V Лейдена (10,6%). Летальность составила 4,4% (5/113), все умершие пациенты имели иммунодефицитные состояния. В ретроспективном анализе 1007 пациентов с венозным тромбозом у 10 пациентов (1%) выявлена сопутствующая острая ЦМВ-инфекция [15]. Пациенты с острой ЦМВ-инфекцией и тромбозом (по сравнению с общей когортой) характеризовались более молодым возрастом (37,5 лет против 56,6 года) и превалированием женского пола (90% против 56%). Приобретенные факторы риска тромбоза встречались в равной пропорции среди лиц с ЦМВ-инфекцией и без нее (однако только у 2 из 10 пациентов с острой ЦМВ-инфекцией они не были обнаружены), при этом у 9 из 10 пациентов (90%) с острой ЦМВ-инфекцией и тромбозом выявлена наследственная тромбофилия. В проспективном анализе более 180 тыс. пациентов в течение 6 месяцев IgM к ЦМВ обнаружены у 6,9% в группах, обследуемых на венозные и артериальных тромбозы [16]. Частота венозных тромбозов в группе пациентов с IgM к ЦМВ была в 2,49 раза выше (95% ДИ 1,53–4,06), частота артериальных тромбозов была сопоставима при наличии и отсутствии у пациентов IgM к ЦМВ в анамнезе.

В УЗ «Городская клиническая инфекционная больница» г. Минска также был выполнен ретроспективный анализ клинико-лабораторных и инструментальных данных 100 пациентов, поступивших и проходивших стационарное обследование с 2017 по 2021 год. Выявлено семь случаев тромботических осложнений (у мужчин – 6, у женщин – 1). ДНК ЦМВ была выделена из крови у всех пациентов. Тромботические осложнения были представлены у 5 пациентов тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), у 1 – тромбозом глубоких вен нижней конечности и еще у 1 – тромбозом мезентериальных сосудов. Один пациент умер вследствие стремительного развития ТЭЛА крупных ветвей. У 5 пациентов присутствовал хотя бы один фактор риска тромбоэмболических осложнений (у 3 – выраженное нарушение жирового обмена, у 1 – флеботромбоз в анамнезе, у 1 – применение комбинированных оральных контрацептивов). Из отклонений в группе общеклинических исследований отмечались более высокие значения уровня Д-димеров среди пациентов, развивших тромботические осложнения: медиана 1442 (25–75-й процентили 1082–2172) нг/мл в группе тромбозов против 862 (520–1388) нг/мл в группе острой ЦМВ-инфекции без тромбозов (p=0,057).

Есть версия

В настоящее время предполагаются следующие патогенетические механизмы, приводящие к развитию ЦМВ-ассоциированных тромбозов (продолжают активно изучаться) [17, 18]:

1) инфицирование эндотелия сосудов и прямое цитопатическое действие вируса, которое сопровождается, с одной стороны, уменьшением продукции гепарансульфата (что приводит к снижению антикоагулянтных свойств эндотелия и гиперактивации свертывания), с другой – увеличением продукции тромбина, уменьшением продукции простагландина и ИЛ-2 (что приводит к усилению адгезии тромбоцитов и лейкоцитов);

2) индукция продукции антифосфолипидных антител (характерный механизм и для многих других инфекций, в том числе вызванных SARS-CoV-2);

3) усиление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

У всех пациентов с острой ЦМВ-инфекцией рекомендуется оценивать наличие предрасполагающих к тромбообразованию факторов [19]:

— тромбозы в анамнезе (как у пациента, так и у ближайших родственников);

— текущий прием пероральных контрацептивов / эстрогенсодержащих гормональных средств;

— курение;

— недавние хирургические вмешательства;

— подтвержденная или возможная беременность либо отягощенный акушерский анамнез (неразвивающиеся беременности, прерывания на ранних сроках, невозможность забеременеть и т. д.);

— генетически верифицированные состояния с тромбофилией.

При отсутствии выявленных приобретенных факторов риска у пациентов с острой ЦМВ-инфекцией желательным, хотя и сложно реализуемым на практике, является скрининг на мутацию фактора V Лейдена и антикардиолипиновые антитела. В случае же указаний на наличие у пациента или его ближайших родственников тромбозов в анамнезе рекомендуется обязательно исключать наследственную тромбофилию. Перечень рекомендуемых исследований: мутация фактора V Лейдена, волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-β2-GP1 антитела, мутация фактора II, повышенный уровень фактора VIII, дефицит протеинов C, S, антитромбина III, гипергомоцистеинемия.

Таким образом, на основании доступных в литературе данных и собственных наблюдений авторов можно утверждать следующее:

— тромботические осложнения могут развиваться при острой ЦМВ-инфекции у взрослых иммунокомпетентных пациентов;

— большинство таких пациентов имеет дополнительные врожденные или приобретенные факторы, предрасполагающие к тромбозу, однако у некоторых лиц с острой ЦМВ-инфекцией, развивших тромботические осложнения, данные факторы не выявлялись даже при детальном обследовании пациента, что позволяет рассматривать ЦМВ как независимый этиологический фактор тромбоза;

— необходимо оценивать наличие повышенных рисков тромбоза у пациентов с острой ЦМВ-инфекцией, а при развитии ЦМВ-ассоциированного тромбоза дополнительно проводить скрининг на наследственные тромбофилии.

Вопросы терапии

У пациентов с острым инфицированием ЦМВ рекомендуется использовать следующую стратегию антикоагулянтной терапии [19]:

— острая ЦМВ-инфекция + нет факторов риска тромбоза – антикоагулянты не показаны;

— острая ЦМВ-инфекция + хотя бы 1 фактор риска тромбоза – антикоагулянтная терапия в профилактических дозах (низкомолекулярные гепарины);

— острая ЦМВ-инфекция + состоявшийся сосудистый тромбоз – лечебная доза антикоагулянтов, предпочтение – антагонисты витамина К (варфарин), целевое МНО 2–3, длительность терапии – 3 месяца;

— острая ЦМВ-инфекция + состоявшийся сосудистый тромбоз + хотя бы 1 неустранимый фактор риска тромбоза – антагонисты витамина К (варфарин), целевое МНО 2–3, длительность терапии – минимум 3 месяца, рассмотреть пожизненную терапию при необходимости.

Возможность использования пероральных антикоагулянтов, являющихся прямыми ингибиторами фактора Xa (ривароксабана, апиксабана и т. д.), продолжает обсуждаться экспертами, однако четких рекомендаций при ЦМВ-ассоциированных тромбозах по ним нет. Дискутабельным остается и вопрос влияния на клинические исходы острой ЦМВ-инфекции противовирусной терапии, учитывая самоограничивающийся характер течения заболевания. В проспективных клинических исследованиях она не изучалась. В ретроспективном анализе 51 пациента с ЦМВ-ассоциированным тромбозом 11 получали этиотропную терапию (3 пациента – ганцикловир, 3 – валганцикловир, 5 – ганцикловир с переходом на валганцикловир) [19]. Положительный исход отмечался у всех 11 пациентов, получавших этиотропную и антикоагулянтную терапию, и у всех 40 пациентов, получавших только антикоагулянтную терапию (даже при тяжелых поражениях).

Рекомендации экспертов в области ЦМВ-ассоциированных тромбозов следующие: этиотропная терапия может быть назначена при наличии острой ЦМВ-инфекции (с документированной методом ПЦР виремией) и хотя бы одного из нижеперечисленных факторов:

— тяжелый эпизод сосудистого тромбоза / серьезного поражения внутренних органов;

— неразрешающийся эпизод сосудистого тромбоза, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию;

— лечение данной категории пациентов в условиях реанимационных отделений.

Средством выбора является ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 12 часов или валганцикловир перорально в дозе 900 мг каждые 12 часов (возможна ступенчатая терапия – инициация терапии ганцикловиром внутривенно с последующим переходом на валганцикловир перорально; последний является пролекарством – метаболизируется в пораженных ЦМВ клетках до активно действующего компонента – ганцикловира).

На заметку практикующему врачу:

— пациентов с длительно сохраняющейся лихорадкой даже без других клинических проявлений целесообразно обследовать на острое инфицирование ЦМВ (оптимально методом ПЦР-детекции ДНК возбудителя в крови);

— острая ЦМВ-инфекция – самостоятельный этиологический фактор сосудистых тромбозов;

— рекомендуется стратификация факторов риска реализации тромботических осложнений у каждого лихорадящего пациента, особенно с ЦМВ-инфекцией, клинически и с использованием прогностических валидированных шкал типа IMPROVE, PADUA и др.;

— у пациентов с острой ЦМВ-инфекцией важно своевременно выявлять уже состоявшиеся эпизоды тромбоза, особенно при внезапном появлении новой симптоматики, не укладывающейся в клинику основного заболевания;

— при наличии у пациента подтвержденной ЦМВ-инфекции и факторов риска тромбоэмболических осложнений показано назначение антикоагулянтов;

— необходимо рассмотреть вопрос о назначении противовирусной (ганцикловир, валганцикловир) терапии в каждом конкретном случае при наличии у пациента тяжелой формы острой ЦМВ-инфекции с жизнеугрожающим венозным тромбозом или тромбоэмболией.