Авторы:

*Герпес (от греч. ἕρπω – ползти)

Поражения нервной системы, ассоциированные с варицелла-зостер вирусом

Варицелла-зостер вирус (ВЗВ) является одним из самых распространенных представителей семейства герпесвирусов и относится к подгруппе альфа-герпесвирусов (помимо ВЗВ, данная подгруппа включает широко известные всем вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов). Первичное инфицирование ВЗВ приводит к развитию ветряной оспы, после эпизода которой вирус в латентном состоянии пожизненно персистирует в спинномозговых ганглиях, ганглиях черепно-мозговых нервов и ганглиях автономной нервной системы. При снижении ВЗВ-специфического клеточного иммунитета у пожилых лиц (вследствие возрастного старения иммунной системы) и у пациентов с иммунодепрессивными состояниями (на фоне приема цитостатиков, глюкокортикостероидов, ингибиторов фактора некроза опухоли альфа, симптомной ВИЧ-инфекции и т. д.) ВЗВ может реактивироваться, что клинически зачастую проявляется эпизодом опоясывающего лишая (herpes zoster) с характерной, локализованной в пределах 1–3 кожных дерматомов, везикулезной сыпью на эритематозном основании, нередко сопровождающейся нейропатической болью (см. рис.).

Рис. Сгруппированные элементы характерной везикулезной сыпи на эритематозном основании при опоясывающем лишае (фотоархив УЗ «Городская клиническая инфекционная больница» г. Минска)

Согласно эпидемиологическим данным, ВЗВ инфицировано более 95% популяции людей, при этом практически 50% инфицированных лиц разовьют хотя бы один клинически явный эпизод реактивации данного возбудителя до 85 лет. В ряде случаев эпизод реактивации ВЗВ может приводить к разнообразным неврологическим осложнениям, включающим постгерпетическую невралгию, менингит и менингоэнцефалит, синдром Рамсея Ханта, церебеллит, миелит, а также ВЗВ-васкулопатию [1]. Некоторые из данных проявлений характеризуются выраженным снижением качества жизни пациента и высоким риском неблагоприятного исхода, даже несмотря на назначение адекватной противовирусной терапии [2, 3], а у части пациентов в отдаленном периоде могут развиваться длительные нейрокогнитивные нарушения, включающие проблемы с памятью, концентрацией внимания, со скоростью реакции и способностью к обучению [4].

Этиологию большинства поражений нервной системы, вызванных ВЗВ, легко предположить клинико-анамнестически на основании предшествующего эпизода типичной экзантемы. В то же время диагностика и выбор адекватной этиотропной терапии значительно затруднен при развитии неврологических осложнений, вызываемых ВЗВ, в отсутствие типичной сыпи. Широкое внедрение метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) для определения ДНК ВЗВ в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в рутинную клиническую практику привело к возможности уточнения роли данного возбудителя при целом ряде неврологических поражений.

В данной публикации мы рассмотрим ключевые поражения нервной системы, с которыми потенциально может столкнуться любой интернист.

ВЗВ-менингит. ВЗВ является причиной 4,4–11% вирусных менингитов, диагностируемых методом ПЦР ЦСЖ, и вторым наиболее частым этиологическим агентом после энтеровирусов [6]. Менингиты, вызванные ВЗВ, чаще отмечаются у лиц молодого возраста, в то время как у лиц более старших возрастных групп чаще развиваются ВЗВ-энцефалиты [3]. У взрослых пациентов эпизоду ВЗВ-менингита чаще всего предшествует опоясывающий лишай, в то время как у детей данное состояние может быть связано с ветряной оспой или реактивацией ВЗВ, в том числе на фоне вакцинации [8]. Прогноз большинства ВЗВ-менингитов благоприятный, без каких-либо остаточных неврологических последствий.

ВЗВ-энцефалит. Согласно результатам последних крупных эпидемиологических исследований, ВЗВ является второй наиболее распространенной инфекционной причиной энцефалитов во всех возрастных группах, уступая лишь вирусу простого герпеса 1-го типа [5, 9, 10]. Наиболее частыми клиническими проявлениями ВЗВ-энцефалита являются нарушение психического статуса и очаговая неврологическая симптоматика, очень редко – наличие судорожного синдрома. В случае лечения летальность при данном состоянии колеблется от 9 до 20%. Даже у выживших пациентов может сохраняться стойкий резидуальный неврологический дефицит, вплоть до выраженного.

ВЗВ-церебеллит. Данное состояние, определяемое на сегодняшний день как острая мозжечковая атаксия, является одним из первых неврологических поражений ЦНС, которые были ассоциированы с ветряной оспой. Частота острой мозжечковой атаксии составляет 1 случай на 4000 детей с ВЗВ-инфекцией, средний возраст пациентов – 3–5,5 лет [13]. Характерно острое начало заболевания, обычно в первую неделю от момента появления сыпи, с развитием симптомов мозжечковой атаксии (ходьба с широко расставленными ногами, нарушение координации движений, неустойчивость в позе Ромберга, нистагм, дизартрия, тошнота, рвота, головная боль). В редких случаях симптомы мозжечковой атаксии при ветряной оспе могут предшествовать периоду высыпаний. У большинства пациентов данное поражение ЦНС, вызванное ВЗВ, заканчивается полным выздоровлением без резидуальных последствий.

ВЗВ-миелопатия. Выделяют несколько форм миелопатии, ассоциированных с ВЗВ, но различных по патогенезу: постинфекционная иммуноопосредованная миелопатия, миелопатия, связанная с непосредственным поражением ВЗВ спинного мозга, миелопатия вследствие ВЗВ-васкулопатии.

Постинфекционная ВЗВ-ассоциированная миелопатия проявляется самоограничивающимся монофазным спастическим парапарезом с или без сенсорных нарушений и нарушений тазовых органов, и обычно развивается у иммунокомпетентных пациентов в течение нескольких дней или недель после перенесенного эпизода ветряной оспы или опоясывающего лишая.

Миелопатия, непосредственно обусловленная ВЗВ, чаще начинается подостро, имеет прогрессирующее течение и может даже приводить к неблагоприятному исходу, особенно у пациентов с синдромом приобретенного иммунного дефицита и лиц, получающих иммуномодулирующую терапию. На магнитно-резонансной томографии (МРТ) спинного мозга выявляются продольные увеличивающиеся в размерах гиперинтенсивные участки патологического МР-сигнала. Диагноз подтверждается наличием ДНК ВЗВ или анти-ВЗВ IgG в ЦСЖ.

ВЗВ может вызывать инфаркт спинного мозга как следствие ВЗВ-обусловленной васкулопатии, что подтверждается диффузно-взвешенными режимами МРТ и результатами ПЦР, обнаруживающей ДНК возбудителя в ЦСЖ [14].

ВЗВ-васкулопатия. Данное состояние обусловлено прямым инфицированием ВЗВ артерий головного мозга, приводящим к их патологическому ремоделированию и возможному развитию ишемического или геморрагического инсульта [15]. Крупное ретроспективное исследование в Великобритании, включавшее более 106 тыс. пациентов с опоясывающим лишаем и более 213 тыс. пациентов контрольной группы, показало, что риск развития цереброваскулярных событий и инфаркта миокарда был статистически значимо выше во всех возрастных группах, перенесших опоясывающий лишай [16]. При этом он был выше в 1,5–2 раза у пациентов младше 40 лет по сравнению с более возрастными лицами, что, вероятно, связано с лучшей оценкой потенциальных факторов риска неблагоприятных сосудистых событий в старшей возрастной группе и более частыми своевременными терапевтическими вмешательствами.

ВЗВ-васкулопатия должна предполагаться у пациентов с перенесенными в ближайшем анамнезе опоясывающим лишаем или ветряной оспой и клиникой транзиторных ишемических атак, инсульта, длительными головными болями или нарушением ментального статуса, а также у иммунокомпрометированных пациентов с васкулопатией неясного генеза. Важно, что отсутствие сыпи не позволяет исключать возможность ВЗВ-васкулопатии, так как одна треть пациентов с данным вирусологически подтвержденным поражением сосудов головного мозга не имеет предшествующего эпизода экзантемы.

Типичные проявления ВЗВ-васкулопатии включают лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ и МРТ-признаки геморрагических или ишемических поражений головного мозга, в особенности на границе серого и белого вещества. Определение анти-ВЗВ IgG в ЦСЖ (интратекально) является наиболее чувствительным методом диагностики ВЗВ-васкулопатии; ДНК ВЗВ может быть обнаружена методом ПЦР в раннюю стадию заболевания, однако быстро исчезает впоследствии спустя короткий промежуток времени и чаще всего отсутствует в ЦСЖ при затяжном течении ВЗВ-васкулопатии.

Своевременный диагноз ВЗВ-васкулопатии, являющейся потенциально излечиваемой причиной острых нарушений мозгового кровообращения, в клинической практике часто не ставится, так как одна треть пациентов не имеет предшествующего эпизода типичной зостерной сыпи, одна треть пациентов не имеет патологических отклонений в составе ЦСЖ, ПЦР ЦСЖ на ДНК ВЗВ в большинстве случаев отрицательна, и среднее время от эпизода опоясывающего лишая до появления первых неврологических проявлений ВЗВ-васкулопатии составляет 4,2 месяца. Следовательно, ранняя диагностика данной патологии требует от врача крайней настороженности, соответствующего сбора анамнеза и анализа клинической картины, особенно у лиц пожилого возраста и у пациентов с иммунодепрессивными состояниями.

Паралич черепных нервов, включая синдром Рамсея Ханта. ВЗВ может вызывать паралич большинства черепных нервов. Тройничный нерв наиболее часто поражается при опоясывающем лишае. Клиническая симптоматика при этом определяется тем, какие из трех ветвей данного нерва вовлечены в патологический процесс. Синдром Рамсея Ханта характеризуется периферическим параличом лицевого нерва, сопровождающимся появлением везикулезной сыпи на коже ушной раковины и в наружном слуховом проходе. Поражение лицевого и преддверно-улиткового нервов одновременно сопровождается также головокружением, снижением слуха, звоном в ушах и нистагмом. Иногда синдром Рамсея Ханта может быть ассоциирован с ганглионитом, а также сопровождаться появлением плеоцитоза ЦСЖ, указывая на вовлечение в процесс ЦНС.

У взрослых пациентов с синдромом Рамсея Ханта риск развития резидуальных последствий данного состояния вплоть до контрактур лицевой мускулатуры зависит от исходной степени выраженности паралича лицевого нерва, терапии и времени от момента появления первых признаков заболевания до инициации лечения.

Zoster sine herpete. Данное осложнение ВЗВ проявляется корешковой болью в отсутствие сыпи и первоначально было описано у пациентов с опоясывающим лишаем, которые имели корешковые боли в дерматомах, не пораженных герпетической сыпью [17]. Два первых лабораторно подтвержденных случая zoster sine herpete верифицированы путем ПЦР-детекции ДНК ВЗВ в ЦСЖ [18]. У некоторых пациентов с данным состоянием может не определяться ДНК ВЗВ в ЦСЖ, однако выявляются интратекальные анти-ВЗВ IgG.

Постгерпетическая невралгия. Данное состояние определяется как сохраняющаяся в течение более 3 месяцев боль в проекции одного или нескольких дерматомов после перенесенного эпизода опоясывающего лишая. Наиболее существенным прогностическим фактором развития постгерпетической невралгии является возраст. Так, среди лиц младше 50 лет, постгерпетическая невралгия регистрируется в 18% случаев, у лиц 80 лет – в 33% случаев [19]. Более 80% всех эпизодов постгерпетической невралгии диагностируется у лиц старше 50 лет. Согласно результатам систематического обзора, другими факторами риска развития постгерпетической невралгии, помимо более старшего возраста, являются мужской пол, курение, травматическое повреждение кожи в месте высыпаний, отсутствие адекватной противовирусной терапии опоясывающего лишая (включая нарушения, допускаемые пациентами при ее приеме), значительная распространенность сыпи в начале заболевания, более выраженный болевой синдром во время герпетической экзантемы, обилие субъективных проявлений нейропатической боли в дебюте, меньшая длительность высыпаний до развития болей и наличие сопутствующих хронических заболеваний [20].

Терапия поражений нервной системы, вызванных ВЗВ. Лекарственным средством выбора при ВЗВ-ассоциированных поражениях является ацикловир или его пролекарство валацикловир.

Для большинства тяжелых поражений ЦНС, вызванных ВЗВ (менингит, энцефалит, миелит, церебеллит и т. д.), показано использование ацикловира в режиме дозирования 10 мг/кг каждые 8 часов внутривенно капельно в среднем в течение 10–14 дней (длительность терапии может быть больше у иммунокомпрометированных пациентов, а также при доказательстве сохраняющейся репликации ВЗВ в ЦНС по результатам повторных контрольных ПЦР-исследований ЦСЖ).

Терапия пациентов без выраженной иммуносупрессии с ВЗВ-васкулопатией включает использование ацикловира в стандартных дозах в течение 14 дней. Иммунокомпрометированные лица и пациенты с рецидивирующей ВЗВ-васкулопатией могут нуждаться в более длительных курсах противовирусной терапии. Часть экспертов рекомендует также добавлять к этиотропной терапии короткий курс перорального приема преднизолона из расчета 1 мг/кг в течение 5 дней с последующей его отменой без постепенного снижения дозы [1].

Ранняя терапия синдрома Рамсея Ханта с назначением ацикловира в течение первых 3 дней имеет лучшие исходы по сравнению с ее более поздним началом [21]. У пациентов с данным состоянием, получающих ацикловир, выздоровление наблюдалось в 75–90% случаев, особенно благоприятные исходы отмечались у лиц, получающих также адъювантную терапию глюкокортикостероидами [22–24].

Валацикловир является пролекарством ацикловира (валиновый эфир ацикловира) с более высокой биодоступностью (55% против 10–20%), которое в организме человека конвертируется в ацикловир. Данное средство является оптимальной пероральной терапией опоясывающего лишая и назначается в дозе 1000 мг каждые 8 часов в течение 7 дней. Если же принято решение использовать пероральный ацикловир, то его доза должна составлять 800 мг 5 раз в день, учитывая сниженное сродство ВЗВ к ацикловиру.

Применение ацикловира и валацикловира может сопровождаться развитием нефротоксичности, риск которой существенно возрастает при дегидратации, фоновом снижении скорости клубочковой фильтрации (у лиц пожилого возраста, на фоне хронической болезни почек), длительной внутривенной терапии ацикловиром, быстрых внутривенных инфузиях препарата, а также при совместном использовании других нефротоксичных средств. Для уменьшения риска нефротоксичности ацикловира и валацикловира рекомендуется:

1) до назначения терапии провести оценку скорости клубочковой фильтрации почек (используя расчетные формулы Кокрофта – Голта, MDRD либо определяя лабораторно клиренс креатинина пробой Реберга – Тареева), скорректировать начальную дозу ацикловира или валацикловира;

2) контролировать скорость клубочковой фильтрации каждые 2–3 дня, корректируя дозу лекарственного средства при ее изменении;

3) поддерживать оптимальный водно-электролитный баланс организма пациента, избегая дегидратации;

4) не применять дозы ацикловира выше рекомендуемых (не увеличивают эффективности терапии, потенцируют появление нежелательных эффектов);

5) при внутривенном введении ацикловира использовать медленные инфузии в течение 1–2 часов;

6) как можно раньше переходить на пероральную терапию валацикловиром по мере стабилизации состояния пациента, получавшего внутривенный ацикловир (ступенчатая терапия);

7) исключить либо максимально ограничить использование других нефротоксичных лекарств (чаще всего нестероидных противовоспалительных средств, петлевых диуретиков, нефротоксичных антибиотиков).

Терапия постгерпетической невралгии в настоящее время основана на применении тех же лекарственных средств, которые используются для купирования нейропатической боли при опоясывающем лишае, и включает прегабалин, габапентин, карбамазепин, а также трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) в стандартных режимах дозирования. В качестве терапии второй линии возможно также назначение опиоидных анальгетиков, трамадола, пластырей с лидокаином, крема и пластырей с капсаицином. В случае выраженного болевого синдрома вышеперечисленные препараты могут использоваться в комбинации.

Краткое резюме

ВЗВ – один из наиболее распространенных инфекционных агентов, способных вызывать разнообразные зачастую тяжелые поражения нервной системы, в то же время поддающиеся противовирусной терапии при ее своевременной инициации. Учитывая, что ВЗВ-поражениям ЦНС не всегда предшествует эпизод характерной кожной экзантемы, необходимо широкое внедрение в рутинную клиническую практику методов этиологической расшифровки поражений нервной системы (прежде всего, ПЦР с определением ДНК ВЗВ в ЦСЖ и определения интратекальных IgG к ВЗВ), а также постоянная настороженность клиницистов в отношении ряда рассмотренных выше состояний, которые потенциально могут быть связаны с данным возбудителем. Важно правильное использование ацикловира и его аналогов при проведении противовирусной терапии герпетических инфекций, что может не только улучшить клинические исходы терапии, но и существенно снизить потенциальный риск нежелательных лекарственных реакций.