Автор:

Эозинофильный эзофагит – новое заболевание пищевода

Если у вас на приеме молодой, внешне здоровый цветущий мужчина, который вдруг жалуется, что периодически у него в пищеводе застревает пища, ему приходится тщательно пережевывать и обильно запивать еду водой, а несколько раз в год обращаться в стационар для извлечения пищевого комка из пищевода, сомнений в диагнозе почти нет – это эозинофильный эзофагит (ЭоЭ). Еще 30 лет назад об этом заболевании никто не знал. НО! Непрерывно меняющиеся условия существования современного человека, технологический прогресс, модернизация сельского хозяйства, нацеленная на увеличение производительности, неблагоприятная экологическая ситуация, повсеместное применение антибактериальных препаратов неизбежно меняют структуру заболеваемости. В наше время врач все чаще сталкивается с аутоиммунными, аутовоспалительными, аллергическими заболеваниями, появляются новые болезни, о существовании которых мы даже и не догадывались.

ЭоЭ – хроническое, доброкачественное воспалительное иммуноопосредованное заболевание пищевода, характеризующееся выраженной эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки пищевода (более 15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении ×400 (или на 0,3 мм², что соответствует полю зрения при большом увеличении) или более 60 эозинофилов на 1 мм²), развитием подслизистого фиброза, клинически проявляющееся нарушением глотания (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и др.).

За последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости ЭоЭ. И если ранее велись дискуссии о том, что лавинообразное увеличение числа больных ЭоЭ может быть связано с увеличением осведомленности врачей о данной нозологии, ростом оснащенности высококачественным эндоскопическим оборудованием и проведением множественной биопсии из пищевода, которая раньше не выполнялась, то теперь становится совершенно очевидно, что речь идет об истинном увеличении заболеваемости и распространенности ЭоЭ.

По данным систематического обзора и метаанализа, опубликованного в 2023 году и оценивающего эпидемиологию ЭоЭ с 1976 по 2022 год, заболеваемость составляет на сегодняшний день 5,31 заболевших на 100 000 человек в год [1].

ЭоЭ страдают преимущественно мужчины (75% больных) белой расы (более 90% больных). ЭоЭ встречается во всех возрастных группах, однако чаще в молодом возрасте (средний возраст больных варьирует от 36 до 42 лет). По меньшей мере у 60% пациентов с ЭоЭ в анамнезе имеются указания на атопические заболевания (бронхиальная астма, пищевая аллергия, атопический дерматит и др.). Прослеживается определенная наследственная предрасположенность: наличие родственников первой степени родства с ЭоЭ повышает риск развития заболевания [2–4].

Стремительный рост заболеваемости ЭоЭ за последние десятилетия свидетельствует о важной роли изменяющихся факторов внешний среды (наряду с генетическими факторами) в этиологии и патогенезе заболевания (рис. 1).

Рис. 1. Факторы риска развития эозинофильного эзофагита

Примечание. Здесь и на рис. 2, 3 и 7. ЭоЭ – эозинофильный эзофагит.

Распространенность ЭоЭ увеличивается с возрастом и максимальна среди лиц третьего и четвертого десятилетия жизни, резко снижаясь в пожилом возрасте. Необъяснимо низкая распространенность ЭоЭ у лиц более старшего возраста (несмотря на хроническое прогрессирующее и в то же время доброкачественное течение заболевания) подтверждает значение изменившихся за последние 40–50 лет условий внешней среды, экологических факторов в этиологии и патогенезе заболевания.

Одна из самых популярных точек зрения, объясняющих растущую распространенность ЭоЭ, – «гигиеническая гипотеза», утверждающая, что тенденция к повсеместной чистоте и стерильности, применение дезинфектантов и средств гигиены с добавлением антибактериальных препаратов привели к нарушению естественной антигенной стимуляции иммунной системы детей, ставшему причиной снижения иммунной толерантности, увеличения распространенности аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Другими факторами, вероятно, способствующими развитию ЭоЭ, признаются: загрязнение воздуха, повсеместное использование антибиотиков, массовая эрадикация Helicobacter pylori, герпетическая и микоплазменная инфекции и др. (табл. 1).

Таблица 1. Факторы риска развития эозинофильного эзофагита

Примечание. АСИТ – аллерген-специфическая иммунотерапия; ЭоЭ – эозинофильный эзофагит.

Клиническая картина

ЭоЭ – медленно прогрессирующее заболевание, в связи с чем характер и выраженность жалоб значительно отличаются в зависимости от возраста больного и длительности анамнеза (табл. 2). Симптомы у детей раннего возраста неспецифичны и включают срыгивания, тошноту и рвоту, возникающие во время еды, затруднения при проглатывании определенной пищи (морепродукты, яйца, орехи и др.), боли в животе, отставание в физическом развитии (редко) [5–8].

Таблица 2. Симптомы эозинофильного эзофагита у детей и взрослых

Дети подросткового возраста предъявляют жалобы, более характерные для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): на изжогу, боли за грудиной, необходимость длительно пережевывать пищу и запивать ее водой («медленно едящие и много пьющие» пациенты).

Взрослые пациенты страдают от симптомов (рис. 2), свидетельствующих о прогрессирующем сужении просвета пищевода: дисфагия, загрудинные боли и эпизоды вклинения пищи в пищевод. Описаны также случаи спонтанного разрыва пищевода, возникшего у больных ЭоЭ на фоне обтурации пищевым комком (синдром Бурхаве).

Рис. 2. Симптомы эозинофильного эзофагита у детей и взрослых [адаптировано из O’Shea KM, Aceves SS, Dellon ES, Gupta SK, Spergel JM, Furuta GT, Rothenberg ME. Pathophysiology of Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2018 Jan;154(2):333–345]

Дисфагия у больных ЭоЭ может возникать остро (при застревании пищевого комка твердой консистенции) или беспокоить пациентов постоянно, вынуждая изменять пищевое поведение.

Эпизоды острой обтурационной дисфагии (вклинение пищи в пищевод) возникают у 33–54% взрослых больных. Дисфагия и вклинение пищи в пищевод у молодых мужчин служат главными предикторами ЭоЭ. Менее специфичными симптомами ЭоЭ у взрослых являются изжога, регургитация и загрудинная боль, возникающая при физической нагрузке.

Характерные изменения в объективном статусе пациента с ЭоЭ отсутствуют. Однако при внимательном физикальном обследовании могут быть обнаружены дефицит питания, отставание в физическом развитии, наличие признаков атопических заболеваний кожи, пищевой аллергии, заболеваний органов дыхания (бронхиальная астма). Несмотря на поражение слизистой оболочки пищевода, изменения слизистой оболочки полости рта отсутствуют.

Диагностика эозинофильного эзофагита

Диагностика ЭоЭ базируется на совокупности клинических данных (жалобы и анамнез) и результатов эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и патоморфологического исследования биоптатов (рис. 3) [5].

Рис. 3. Алгоритм диагностики эозинофильного эзофагита [5]

Примечание. Здесь и на рис. 6 и 7. ГКС – глюкокортикостероиды; ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; ИПП – ингибиторы протонной помпы; ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия.

При проведении ЭГДС у большинства пациентов с ЭоЭ обнаруживаются неспецифические признаки активного воспалительного процесса на всем протяжении пищевода: отек слизистой оболочки пищевода, белесый экссудат (эозинофильные микроабсцессы), линейные продольные борозды. У взрослых и подростков с ЭоЭ в дополнение к вышеперечисленным признакам нередко обнаруживаются изменения, отражающие развитие подслизистого фиброза (ремоделирования пищевода): множественные концентрические сужения пищевода (трахеевидный или «кошачий» пищевод) и стриктуры пищевода (рис. 4). Примерно у 10–25% пациентов с ЭоЭ при эндоскопии пищевода видимой патологии не определяется [9–11].

Рис. 4. Эндоскопические особенности эозинофильного эзофагита

К сожалению, вышеперечисленные эндоскопические признаки не являются специфичными только для ЭоЭ, поскольку встречаются и при других заболеваниях пищевода, в связи с чем эндоскопическое исследование не может служить единственным критерием установления диагноза ЭоЭ без патологоанатомического исследования биоптатов из пищевода.

Всем больным с подозрением на ЭоЭ при проведении ЭГДС должна быть выполнена множественная биопсия. Для получения корректных патоморфологических результатов необходимо производить биопсию не менее чем в 6–8 участках из дистального и среднего/проксимального отделов пищевода, предпочтительно из наиболее измененных участков слизистой оболочки (белый экссудат, линейные продольные борозды). Биоптат должен включать эпителий на всю его глубину и собственную пластинку слизистой оболочки (для оценки степени подслизистого фиброза) [5].

Данные рекомендации обусловлены тем, что воспалительные изменения при ЭоЭ носят фокальный характер и захватывают в равной степени как дистальный, так и проксимальный участок пищевода.

Важно, что биопсию необходимо производить не только из макроскопически измененных участков слизистой оболочки пищевода, но и из нормальных участков, так как в них зачастую обнаруживаются значительные гистологические изменения. И если ранее подчеркивалась необходимость забора биоптатов из желудка и двенадцатиперстной кишки при первом эндоскопическом обследовании (для исключения их эозинофильного поражения), то теперь целесообразность данной меры подвергается сомнению.

Показания для проведения биопсии из пищевода:

1) эндоскопическая картина, характерная для ЭоЭ;

2) наличие характерных клинических симптомов ЭоЭ (дисфагия, вклинение пищи в пищевод) даже в случае нормальной эндоскопической картины;

3) симптомы ГЭРБ у детей (изжога, загрудинная боль, срыгивание), рефрактерные к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), даже в случае нормальной эндоскопической картины;

4) эпизод острого вклинения пищи в пищевод во время процедуры эндоскопического извлечения застрявшего болюса или после спонтанного разрешения обструкции.

Нормальная эндоскопическая картина при ЭоЭ имеет место по разным данным у 10–25% больных, поэтому биопсия должна проводиться у пациентов с дисфагией даже в случае отсутствия изменений слизистой оболочки пищевода при визуальном осмотре. Особенно часто нормальная эндоскопическая картина в пищеводе наблюдается у детей (до 21–42,8%), поэтому при проведении ЭГДС у детей с неспецифическими симптомами со стороны верхних отделов пищеварительного тракта проведение биопсии из пищевода считается обязательным!

Особое внимание следует уделить пациентам детского возраста с типичными симптомами ГЭРБ, рефрактерными к терапии ИПП, поскольку в 30% случаев ЭоЭ у детей сопровождается изжогой. Таким образом, детям, у которых не удается достичь адекватного купирования симптомов ГЭРБ, целесообразно проведение ЭГДС с множественной биопсией из пищевода для исключения ЭоЭ.

Важно помнить, что перед проведением диагностической ЭГДС с биопсией необходимо (если позволяет состояние) отменить ИПП и глюкокортикостероиды как минимум за 3 недели до эндоскопического исследования для предотвращения ложноотрицательных результатов гистологического исследования. У пациентов, получающих лечение антисекреторными препаратами или глюкокортикостероидами, число эозинофилов может быть повышено незначительно или вовсе не превышать норму (5 эозинофилов в поле зрения).

Главным критерием установления диагноза ЭоЭ служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов в поле зрения микроскопа при большом увеличении 15 и более (или ≥60 эозинофилов на 1 мм²) (рис. 5).

Рис. 5. Патологоанатомическое исследование биоптата из проксимального отдела пищевода, окраска гематоксилином и эозином: А – скопления эозинофильных лейкоцитов, увеличение х200; Б – скопления эозинофильных лейкоцитов более 60 в поле зрения, увеличение х400

Показатели периферической крови в диагностике эозинофильного эзофагита

При проведении общего анализа крови эозинофилия наблюдается у 5–50% больных ЭоЭ. К сожалению, эозинофилия не является специфичной только для ЭоЭ, в связи с чем этот показатель необходимо оценивать с учетом возраста пациента, наличия аллергических заболеваний, времени года (цветение трав и деревьев) и других факторов, способных повлиять на изменение числа эозинофилов в крови.

Лечение эозинофильного эзофагита

Главная задача терапии ЭоЭ – достижение клинической (купирование симптомов ЭоЭ) и гистологической ремиссии заболевания, предотвращение развития осложнений (стриктуры пищевода) [5].

После достижения ремиссии лечение не должно прекращаться с целью поддержания ремиссии и предотвращения рецидива симптомов и осложнений.

Под гистологической ремиссией ЭоЭ подразумевают разрешение эозинофильного воспаления (5–15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении ×400 (в 0,3 мм²) или менее 60 эозинофилов в 1 мм²). Под полной гистологической ремиссией понимают уменьшение количества эозинофилов: не более 5 в поле зрения при большом увеличении.

Диетические ограничения, ИПП и топические стероиды являются терапией первой линии в лечении пациентов с ЭоЭ (рис. 6).

Рис. 6. Алгоритм лечения эозинофильного эзофагита [5]

Решение о выборе метода лечения рекомендовано принимать совместно с пациентом, обсудив с ним все положительные и отрицательные стороны альтернативных методов лечения (ИПП, топическая глюкокортикоидная терапия, эмпирическая диета). Важно, что терапия пациентов с ЭоЭ может со временем изменяться (при желании пациента, возникновении побочных эффектов и прочем), поскольку существуют данные, подтверждающие, что достижение ремиссии на фоне ИПП не исключает эффективности топических стероидов или диеты, и наоборот.

До 50% больных с ЭоЭ отвечают на терапию ИПП установлением клинической и гистологической ремиссии (<15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения). На сегодняшний день ИПП рассматриваются как препараты первой линии в терапии ЭоЭ в связи с высокой эффективностью, удобством применения (по сравнению с топической глюкокортикоидной терапией), безопасностью.

Топическая глюкокортикоидная терапия и диета являются терапией выбора для пациентов, не достигших ремиссии на фоне приема ИПП. В данном случае решение о тактике лечения должно приниматься исходя из возраста пациента, выраженности симптомов ЭоЭ и тяжести воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода. Известно, что дети и подростки с трудом придерживаются диетических ограничений, в связи с чем более рациональным для них будет назначение топических кортикостероидов. Справедливо это и для пациентов с тяжелыми симптомами заболевания, у которых диетические ограничения как монотерапия, скорее всего, будут неэффективны.

Эндоскопическая дилатация пищевода должна проводиться пациентам с тяжелой дисфагией и эпизодами вклинения пищи в пищевод независимо от типа применяемой базисной терапии.

Всем пациентам с установленным диагнозом ЭоЭ рекомендуется проведение терапии как можно в более ранние сроки с целью предотвращения развития осложнений (стриктуры), требующих эндоскопического лечения. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что отсутствие терапии после манифестации заболевания длительностью 2 года, приводит к развитию стриктур пищевода у 17–19% больных, начало лечения через 20 лет после появления первых симптомов осложняется стриктурами у 71% пациентов. В то же время своевременное начало лечения позволяет предотвратить развитие фибростенотических изменений в стенке пищевода.

Диета при эозинофильном эзофагите

Диета при ЭоЭ используется как отдельный высокоэффективный метод лечения и обычно не сочетается с медикаментозной терапией. Не рекомендовано рутинное сочетание диеты и медикаментозной терапии всем пациентам с ЭоЭ. Такая комбинация может быть рассмотрена только при неэффективности медикаментозной терапии.

Неоспоримые преимущества диетической терапии ЭоЭ: отсутствие побочных эффектов, невысокая стоимость, эффективность (особенно у детей) в достижении не только клинической, но и гистологической ремиссии. Недостатками применения диеты для лечения ЭоЭ выступают значительное снижение качества жизни пациентов, вынужденных пожизненно придерживаться строгих ограничений, социальная дезадаптация, необходимость проведения ЭГДС в случае введения новых пищевых продуктов в рацион (для контроля за активностью воспалительного процесса).

В лечении ЭоЭ используют несколько диетических режимов: элементная диета, элиминационная диета, основанная на данных аллергологического тестирования, и диета с исключением 6 продуктов (4 или 2 продуктов).

1. Назначение полного энтерального питания на основе аминокислотной смеси (элементная диета).

2. Назначение эмпирической диеты с исключением 6 наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (молока, пшеницы, яиц, сои, рыбы/моллюсков и орехов/бобовых).

3. Назначение эмпирической диеты с исключением 4 наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (молока, пшеницы, яиц, сои).

4. Назначение эмпирической диеты с исключением 2 наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (молока и пшеницы/яиц).

Диету назначают и корректируют с участием опытного врача-диетолога. Дело в том, что продукты питания, исключаемые при ЭоЭ, служат важным источником нутриентов, микро- и макроэлементов, необходимых для полноценного роста и развития. На фоне строгих диет повышен риск развития дефицита витамина D, кальция, железа, потери (или у детей – задержки прибавки) массы тела. Необходимо составление сбалансированного рациона, полностью обеспечивающего потребности в макро- и микронутриентах. При необходимости должны быть использованы специализированные продукты лечебного питания, обогащенные продукты, витаминно-минеральные комплексы (рис. 7).

Рис. 7. Алгоритм диетотерапии при эозинофильном эзофагите [5]

Ингибиторы протонной помпы

На сегодняшний день, как было сказано выше, ИПП рассматриваются как препараты первой линии в терапии ЭоЭ в связи с высокой эффективностью, удобством применения (по сравнению с топической глюкокортикоидной терапией), безопасностью.

Взрослым пациентам с ЭоЭ рекомендовано применение омепразола в стандартной суточной дозировке дважды в день (20 мг 2 раза в день) или эквивалентных доз других ИПП. Для индукции ремиссии ЭоЭ у детей рекомендовано назначение ИПП (омепразола или эзомепразола) из расчета 1 мг/кг на 1 прием дважды в день в течение 8 недель. Дозы ИПП у детей не должны превышать следующие: лансопразол – 30 мг 2 раза в день, эзомепразол – 40 мг в день, омепразол – 40 мг 2 раза в день.

Вопрос о длительности терапии и дозах ИПП, необходимых для поддержания ремиссии, по сей день остается открытым.

Рецидив клинической симптоматики и активизация эозинофильного воспаления возникают в среднем через 3–6 месяцев после отмены ИПП. Если на фоне ИПП удалось достичь гистологической ремиссии заболевания, рекомендуется продолжить терапию длительно.

Топические глюкокортикостероиды

Пациентам с ЭоЭ, не достигшим клинической и гистологической ремиссии на фоне приема ИПП, рекомендовано рассмотреть назначение топических глюкокортикостероидных препаратов. Кортикостероиды системного действия в лечении ЭоЭ в настоящее время не используются. Назначение топической глюкокортикостероидной терапии позволяет достичь клинической и гистологической ремиссии у большинства детей и взрослых с ЭоЭ.

Для лечения больных ЭоЭ используются различные лекарственные формы препаратов (табл. 3): аэрозоль флутиказона (по системе впрыск–глоток), густая суспензия будесонида (смешать 1–2 мг будесонида с 5 мг сукралозы, или кленового сиропа, или сиропа агавы).

Таблица 3. Дозы топических кортикостероидов для индукции и поддержания ремиссии у больных эозинофильным эзофагитом

В течение 30–60 минут после применения топических стероидов важно воздержаться от приема пищи и жидкостей во избежание удаления лекарственного препарата со слизистой оболочки пищевода.

С целью индукции ремиссии топическую глюкокортикоидную терапию назначают сроком на 8–12 недель, после чего проводят повторную ЭГДС с биопсией для оценки эндоскопической и гистологической динамики.

В настоящее время для поддержания ремиссии у взрослых рекомендовано использовать будесонид в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки или 1 мг 2 раза в сутки. Рекомендованная длительность поддерживающей терапии – 1 год и более.

На территории РФ доступны лишь флутиказон в форме дозированного аэрозоля для ингаляций и раствор будесонида для небулайзерной терапии. В инструкциях к доступным на территории РФ формам для топической глюкокортикоидной терапии отсутствует указание о применении этих препаратов с целью лечения ЭоЭ. В связи с этим для назначения топической глюкокортикоидной терапии необходимо проведение врачебной комиссии и обсуждение с пациентами и/или законными представителями соотношения пользы и потенциального вреда назначаемых препаратов.

Биологическая терапия

В настоящее время единственным антиинтерлейкиновым препаратом, доказавшим свою эффективность в достижении как клинической, так и гистологической ремиссии и официально одобренным для лечения ЭоЭ (в том числе и в РФ), является дупилумаб. Дупилумаб представляет собой человеческие моноклональные антитела к субъединице альфа рецептора IL-4Rα – общей для интерлейкина 4 и 13.

Дупилумаб характеризуется благоприятным профилем безопасности. Терапия дупилумабом не требует проведения дополнительных лабораторных или инструментальных обследований и рутинного мониторинга лабораторных показателей до и во время лечения.

На сегодняшний день дупилумаб рекомендован для лечения пациентов с ЭоЭ в возрасте от 12 лет и старше с массой тела от 40 кг и выше в дозировке 300 мг каждую неделю (1 инъекция 1 раз в неделю) [5].

В заключение хочется подчеркнуть, что в ведении больных с ЭоЭ до сих пор больше вопросов, чем ответов. Своих пациентов для ведения, лечения и наблюдения можно направлять в ГКБ №31 города Москвы – Кайбышевой Валерии Олеговне.