Автор:

Эозинофильный эзофагит – новое заболевание пищевода

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – это тип побочных реакций на лекарства, который относится к множеству связанных состояний печени, возникающих в результате воздействия лекарственных препаратов (ЛП) с гепатотоксическим действием. Кроме того, другие химические вещества, биологически активные добавки (БАД), растительные токсины или микотоксины, биоциды также могут вызывать повреждения, аналогичные ЛПП, которые являются редкой, но серьезной причиной заболевания печени [1, 2].

ЛПП представляет собой редкую, но сложную клиническую проблему как с точки зрения диагностики, так и с точки зрения лечения [3–6]. Заболеваемость оценивается в 14–20 случаев на 100 000 человек, при этом желтуха сопровождает 30% случаев [2, 5]. ЛПП является причиной от 3 до 5% госпитализаций по поводу желтухи и является наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности в большинстве западных стран [7].

Диагностика ЛПП особенно сложна, поскольку она в значительной степени основана на исключении других причин заболевания [2]. Повышенная утомляемость/слабость/усталость (в дальнейшем по тексту – астения) является спутником заболеваний печени с воспалительным компонентом, в том числе при ЛПП [8, 9], однако этому симптому обычно отводится недостаточно внимания.

Эпидемиология

Истинную заболеваемость ЛПП трудно оценить из-за различных диагностических критериев и недостаточной отчетности [10]. В западных странах ежегодная заболеваемость ЛПП среди населения составляет 15–20 случаев на 100 000 [11, 12]. В США это наиболее частая причина эпизодов острой печеночной недостаточности (13–16%), однако важно отметить, что в целом это гораздо менее распространенная этиология острого повреждения печени [7, 12]. Частота идиосинкразического ЛПП выше у женщин (59%) по сравнению с мужчинами, что может быть связано с гормональным взаимодействием с иммуномодулирующими препаратами или различной фармакокинетикой. Пациенты старше 50 лет более склонны к развитию ЛПП, возможно, из-за более частого употребления различных ЛП [10].

В России ЛПП выявляются у 2,7% госпитализированных больных. Чаще всего ЛПП связаны с приемом противотуберкулезных, антибактериальных, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических препаратов, а также анальгетиков [13, 14]. Во фтизиатрии частота медикаментозных поражений печени составляет от 15 до 20% [15]. Средства химиотерапии при онкологических заболеваниях являются лидерами по частоте и тяжести вызываемых ими проявлений гепатотоксичности. Так, частота развития ЛПП на фоне их использования варьирует от 14 до 100% [16].

Этиология

К основным факторам риска развития ЛПП относятся женский пол, пожилой возраст, повышенный индекс массы тела (ИМТ), сопутствующие заболевания печени, лекарственные взаимодействия [17]. Также известно, что более 1200 лекарств и растительных соединений вызывают гепатотоксичность. Полную информацию о гепатотоксичных ЛП можно найти в доступной для поиска базе данных под названием LiverTox (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/).

В недавних исследованиях была представлена частота случаев ЛПП в зависимости от групп препаратов (см. рис. 1) [12, 18].

Рис. 1. Частота случаев лекарственного поражения печени в зависимости от групп лекарственных препаратов

Виды лекарственного поражения печени

ЛПП обычно классифицировалось как прямое или идиосинкразическое. В последнее время добавилось понятие «непрямое повреждение печени» [19] (см. табл.).

Прямое лекарственное поражение вызывается препаратами, которые по своей природе токсичны для печени. Поражение является распространенным, предсказуемым, дозозависимым и воспроизводимым на животных моделях [3]. Латентный период короткий, обычно начинается через 1–5 дней после приема высоких терапевтических или сверхтерапевтических доз, как в случае преднамеренной или случайной передозировки.

Идиосинкразическое поражение вызывается препаратами, которые обладают незначительной внутренней токсичностью или вообще не обладают ею и вызывают поражение печени только в редких случаях, обычно от 1 из 2000 до 1 из 100 000 пациентов, подвергшихся воздействию [5]. Повреждение печени непредсказуемо, не зависит от дозы и не воспроизводится на животных моделях. Идиосинкразическое поражение печени классифицируется как гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное на основе значения коэффициента R. Коэффициент R рассчитывается путем деления уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) на уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) с момента первоначального проявления, при этом оба значения выражаются как кратные верхней границе нормы: гепатоцеллюлярное поражение (ГЦП) – R >5, холестатическое – R <2 и смешанное – R от 2 до 5.

Гепатоцеллюлярное поражение печени обычно проявляется астенией, недомоганием и болью в правом подреберье живота, связанной с заметным повышением уровня аминотрансфераз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы (АСТ) или обеих), что в тяжелых случаях может сопровождаться гипербилирубинемией. Гипербилирубинемия в этом случае известна как гепатоцеллюлярная желтуха и, согласно закону Хая (Hy’s Law) [3], связана с уровнем смертности, достигающим 50%. Если гепатоцеллюлярное поражение печени сопровождается желтухой, нарушением печеночного синтеза и энцефалопатией, вероятность спонтанного выздоровления мала, и следует рассмотреть возможность трансплантации печени. Этот тип поражения может быть результатом приема таких препаратов, как ацетаминофен и изониазид.

Холестатическое поражение печени характеризуется развитием зуда и желтухи с выраженным повышением уровня ЩФ в сыворотке крови. Обычно симптоматика этого типа поражения проявляется слабее, чем тяжелые гепатоцеллюлярные синдромы, но восстановление может занять длительное время и сопровождаться выраженной астенией. К веществам, которые, как известно, приводят к такому типу поражения, относятся амоксициллин/клавуланат и хлорпромазин. В редких случаях холестатическая гепатотоксичность приводит к хроническому заболеванию печени и синдрому исчезающих желчных протоков (прогрессирующее разрушение внутрипеченочных желчных протоков).

В клинических проявлениях смешанного типа поражения печени преобладает астения. В биохимических показателях имеет место повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ. Симптомы также могут быть смешанными. Такие препараты, как кларитромицин, фенитоин, карбамазепин, сульфасалазин, могут вызвать этот тип поражения.

Непрямое поражение печени обусловлено действием препарата, а не его токсическими или идиосинкразическими свойствами. Непрямое поражение представляет собой индукцию нового заболевания печени или обострение ранее существовавшего заболевания, например жировой болезни печени, индукцию иммуноопосредованного гепатита или ухудшение течения гепатита B или C.

Основные фенотипы лекарственного поражения печени

Три типа ЛПП проявляются совершенно разными клиническими особенностями (фенотипами).

Прямое поражение печени

Повышение уровня ферментов в сыворотке крови без желтухи – распространенная картина прямого ЛПП с повышением уровня АЛТ или ЩФ, но без гипербилирубинемии и с минимальными симптомами или без них [2]. Повышение уровня трансаминаз проходит при прекращении приема препарата или при снижении дозы, но также может исчезнуть спонтанно – явление, называемое адаптацией [20]. В некоторых случаях адаптация не происходит, а повышение уровня ферментов продолжается, возникает желтуха и другие симптомы. Механизм или механизмы, лежащие в основе адаптации, неизвестны, но они могут быть результатом изменения активности ферментов, метаболизирующих ЛП, или снижения регуляции реакций гиперчувствительности на препарат или его метаболиты.

Острый некроз печени – наиболее распространенная форма клинически выраженной прямой гепатотоксичности. Поражение печени возникает внезапно, вскоре после начала приема лекарства, часто после воздействия однократной высокой дозы или увеличения дозы. Уровни АЛТ в сыворотке крови повышаются до высоких значений, тогда как уровни ЩФ повышены минимально. В тяжелых случаях в течение нескольких дней возникают признаки печеночной недостаточности, такие как астения, коагулопатия, гипераммониемия или кома [21]. Гистологические исследования печени показывают центрилобулярный или панлобулярный некроз с небольшим воспалением. Острый некроз печени может привести к летальному исходу, в противном случае выздоровление происходит быстро, а уровни ферментов в сыворотке крови падают почти так же быстро, как и повышались. Высокие дозы ацетаминофена, аспирина, ниацина, амиодарона и многих противоопухолевых средств могут вызвать острый некроз печени [4, 22]. Как правило, прием этих препаратов возобновляют в более низких дозах без рецидива повреждения. Ядовитые грибы (Amanita phalloides) и другие токсины окружающей среды вызывают аналогичный синдром острого некроза печени.

Синдром синусоидальной обструкции, ранее известный как веноокклюзионная болезнь, возникает вследствие острого повреждения и потери интрасинусоидальных эндотелиальных клеток, что приводит к обструкции синусоидального кровотока и повреждению печени. Обычно причиной становятся лекарства, наиболее часто – миелоаблативные препараты, вводимые при подготовке к трансплантации гемопоэтических клеток. Такие симптомы, как боли в животе, увеличение размера печени и увеличение веса с последующей желтухой, появляются через 1–3 недели после воздействия и могут быстро прогрессировать до печеночной недостаточности. Гистологические исследования печени показывают расширение синусоидов и экстравазацию эритроцитов с некрозом гепатоцитов в центральных областях (зона 3). ЛП, вызывающие синдром синусоидальной обструкции, включают алкилирующие агенты, такие как бусульфан или циклофосфамид, а также конъюгаты моноклональных антител и цитотоксических веществ, такие как гемтузумаб озогамицин [23]. Также синдром вызывают растительные вещества (пирролизидиновые алкалоиды).

Узловая регенеративная гиперплазия обычно проявляется как необъяснимая нецирротическая портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода или асцитом. Узловую регенерацию вызывают химиотерапевтические средства против рака, назначаемые в течение длительного периода или несколькими курсами (азатиоприн, меркаптопурин или тиогуанин) [24], или нуклеозидные антиретровирусные препараты первого поколения (зидовудин, ставудин или диданозин). Узловая регенеративная гиперплазия, приводящая к портальной гипертензии, также связана с инфузиями оксалиплатина при метастатическом раке толстой кишки [25]. Патогенез узловой регенерации неясен, но может быть результатом хронического повреждения микроциркуляторного русла печени.

Лактоацидоз с микровезикулярным стеатозом и нарушением функции печени обычно протекает с неспецифическими симптомами дискомфорта в животе, астенией с последующей спутанностью сознания, ступором и комой, сопровождающимися повреждением печени. Могут наблюдаться лактоацидоз или гипераммониемия. Желтуха возникает на поздних стадиях, а повышение уровня ферментов варьирует, иногда заметно гепатоцеллюлярное (синдром Рея, вызванный аспирином), а иногда имеет более мягкий и смешанный характер. Время до начала может составлять несколько дней (при применении аспирина или тетрациклина), недель (при применении линезолида) или месяцев (при применении диданозина) [26]. Биопсия печени показывает микровезикулярный стеатоз с минимальным воспалением и некрозом. Патогенез повреждения – митохондриальная токсичность и недостаточность аэробного метаболизма. Подобное повреждение других тканей может сопровождать и затмевать повреждение печени (нейропатия, миопатия и панкреатит).

Идиосинкразическое поражение печени

Острое гепатоцеллюлярное поражение (ГЦП) – наиболее частое проявление идиосинкразического поражения печени [18]. Латентный период обычно составляет от 5 до 90 дней. Симптомы и течение заболевания напоминают острый вирусный гепатит с заметным повышением уровня АЛТ (увеличенным в 5–50 раз), тогда как уровни ЩФ повышаются лишь незначительно. Гистологические исследования печени показывают изменения, типичные для острого вирусного гепатита с эозинофилией. Уровень смертности от ГЦП с желтухой, вызванного приемом лекарств, высок, обычно 10% и выше, на эту особенность впервые обратил внимание Хайман Дж. Циммерман (Hyman J. Zimmerman), поэтому ее называют законом Хая [3]. Ключевой особенностью закона Хая является желтуха с гепатоцеллюлярным, а не с холестатическим поражением. Идиосинкразическое острое ГЦП, вызванное приемом лекарств, является важной причиной острой печеночной недостаточности, на которую приходится от 11 до 15% случаев в США и Европе. Распространенной причиной развития идиосинкразического острого ГЦП, вызванного ЛП, является прием изониазида, нитрофурантоина и диклофенака [1].

Хронический гепатит – редкая форма ЛПП; хроническое течение возникает, если применение препарата продолжается, и обычно медленно проходит после прекращения его приема. Многие препараты, вызывающие острое ГЦП, могут также вызывать хроническое ГЦП. Поражение печени возникает после нескольких месяцев или лет приема ЛП. Часто присутствуют аутоантитела, и дифференциальный диагноз часто направлен на исключение спонтанного аутоиммунного гепатита. Распространенными препаратами, применение которых вызывает лекарственное аутоиммунное хроническое поражение печени, являются нитрофурантоин, миноциклин, гидралазин, метилдопа, статины и фенофибрат [27].

Холестатический гепатит характеризуется выраженными симптомами зуда и желтухи, сопровождающимися умеренным или заметным повышением уровня ЩФ. Холестатическое поражение печени, вызванное ЛП, обычно проходит самостоятельно, и хотя часто бывает длительным, в конечном итоге разрешается. Гистологические исследования печени показывают повреждение желчных протоков и холестаз в мелких желчных канальцах [28]. Исключения из обычного доброкачественного течения возникают при исчезновении желчных протоков, что связано с задержкой разрешения желтухи и повышенными уровнями ферментов. В некоторых случаях развивается синдром исчезновения желчных протоков с длительной желтухой и печеночной недостаточностью. К препаратам, прием которых вызывает лекарственный холестатический гепатит, относятся амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, тербинафин, азатиоприн и темозоломид [1].

Лекарственный смешанный гепатит вызывается многими препаратами, некоторые из них также вызывают гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит. Смешанные формы ЛПП, как правило, имеют наиболее благоприятный исход и редко приводят к печеночной недостаточности. К частой причине развития лекарственного смешанного повреждения печени относится прием фторхинолонов и макролидных антибиотиков, фенитоина и сульфаниламидов [18].

Все формы идиосинкразического лекарственного повреждения печени могут сопровождаться иммуноаллергическими проявлениями, такими как сыпь, лихорадка и эозинофилия – признаки лекарственной гиперчувствительности [18]. В недавних исследованиях были представлены примеры, которые описывают реакцию на лекарство, проявляющуюся синдромом эозинофилии и системными симптомами, токсическим эпидермальным некролизом и синдромом Стивенса – Джонсона [29]. Основная причина развития идиосинкразического лекарственного гепатита с иммуноаллергическими проявлениями – прием аллопуринола, карбамазепина, фенитоина, сульфаниламидов и антибиотиков-макролидов [30].

Умеренный холестаз представляет собой отличительный фенотип ЛПП, характеризующийся выраженной и продолжительной желтухой с зудом. У женщин умеренный холестаз обычно вызывается эстрогенами или пероральными контрацептивами, а у мужчин – анаболическими стероидами, зачастую принимаемыми при занятиях бодибилдингом или с целью улучшения спортивных результатов. Желтуха и зуд возникают в течение 30–90 дней, а повышение уровня ферментов минимально или умеренно, несмотря на выраженную и длительную желтуху [31]. Биопсия печени показывает холестаз с небольшим воспалением и гепатоцеллюлярным некрозом. Холестаз может быть продолжительным, но повреждение печени почти всегда проходит самостоятельно, а смертельные случаи редки. Патогенез остается неясным.

Непрямое поражение печени

Непрямое поражение печени, вызванное приемом лекарств, является результатом действия лекарства, а не его гепатотоксическим действием или иммуногенностью; повреждение представляет собой индукцию или обострение заболевания печени. Фенотипы соответствуют основному заболеванию или его предрасположенности.

Жировая болезнь печени может быть косвенным эффектом препаратов, вызывающих увеличение веса (рисперидон) или изменяющих распределение триглицеридов (ломитапид) или чувствительность к инсулину (глюкокортикоиды) [32].

Острый гепатит может быть следствием опосредованного действия противораковых химиотерапевтических препаратов, вызывающих реактивацию гепатита В, или антиретровирусных препаратов, вызывающих восстановление иммунитета и обострение гепатита С. Все более распространенной формой непрямого поражения является иммуноопосредованное поражение печени, вызванное различными иммуномодулирующими препаратами, антагонистами фактора некроза опухоли и, что особенно важно, ингибиторами противоопухолевых контрольных точек [28, 33]. Многие из этих препаратов представляют собой моноклональные антитела, поэтому маловероятно, что они вызовут прямое или идиосинкразическое поражение печени. Гепатоцеллюлярный или смешанный гепатит с иммунными особенностями обычно возникает в течение 2–12 недель после начала терапии (или после одного-трех курсов) и часто выявляется при плановом наблюдении во время каждой инфузии. Многие случаи протекают безжелтушно и бессимптомно, но без своевременного вмешательства гепатит может осложниться и стать опасным для жизни. Обычно рекомендуется терапия глюкокортикоидами. Если повреждение проходит быстро, прием препарата можно возобновить или заменить другим препаратом (например, инфликсимаб можно заменить на этанерцепт или ипилимумаб на ниволумаб).

Непрямое поражение печени является новой и еще не до конца принятой категорией гепатотоксичности. Тем не менее клинические особенности различны (см. табл.). Непрямое поражение встречается гораздо чаще, чем идиосинкразические формы, и представляет собой обычную реакцию на целый класс лекарств (например, антагонисты фактора некроза опухоли и ингибиторы контрольных точек), а не редкую идиосинкразическую реакцию на случайное специфическое средство (например, нитрофурантоин или аторвастатин). Непрямое ЛПП представляет собой расширенную концепцию гепатотоксичности и дает представление об ухудшении состояния печени (например, типы иммуномодуляции, вызывающие реактивацию гепатита В) или о предрасположенности к заболеваниям печени. В большинстве случаев непрямое ЛПП можно предотвратить или вылечить.

Таблица. Виды лекарственного поражения печени

Симптоматика лекарственного поражения печени

К основным симптомам ЛПП относятся: астения, потеря аппетита, утомляемость, снижение веса, тошнота, рвота, лихорадка, боли в верхней части живота, боли в суставах и мышцах, зуд, покраснение кожи, желтуха, обесцвеченный стул или темная моча. В некоторых случаях могут возникнуть аллергические симптомы, такие как крапивница и увеличение лимфатических узлов. В очень тяжелых случаях, когда возникает печеночная недостаточность, у человека фиксируется спутанность сознания или кома. Астения является спутником многих хронических заболеваний, но особенно часто развивается при болезнях с воспалительным компонентом, в том числе при ЛПП [8, 9], однако этому симптому обычно отводится недостаточно внимания.

Потенциальные периферические сигнальные пути между воспаленной печенью и мозгом выступают движущими силами усталости. Воспаление печени приводит к выработке воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6, которые:

а) активируют афферентные нервные окончания (например, афференты блуждающего нерва), вызывая нервные сигналы, передающиеся через спинной мозг в головной, где эти сигналы изменяют нейротрансмиссию прямо или косвенно (через активацию микроглии);

б) попадая в мозг с кровотоком, стимулируют церебральные эндотелиальные клетки. Это приводит к высвобождению вторичных сигнальных мессенджеров (например, оксида азота) в мозг, что, в свою очередь, активирует микроглию.

Кроме этого, иммунные клетки (например, моноциты) активируются во время воспаления печени и по кровотоку переносятся в головной мозг, где прикрепляются к церебральным эндотелиальным клеткам и проникают в паренхиму головного мозга. При поступлении в мозг эти активированные иммунные клетки высвобождают медиаторы воспаления (например, TNF-α), которые прямо или косвенно через микроглию изменяют нейротрансмиссию. Изменения нейротрансмиссии в головном мозге, особенно на уровне базальных ганглиев, влияют на нервные пути, имеющие решающее значение для регуляции мотивационного поведения и поведения вознаграждения. Нарушение этих путей связано с развитием центральной усталости.

Рис. 2. Патофизиология утомляемости

Примечание. ГЭБ – гематоэнцефалический барьер; IL-1β – интерлейкин 1 бета; ИЛ-6 – интерлейкин 6; ФНО-α – фактор некроза опухоли альфа [адаптировано из 8].

Диагностика

Учитывая схожесть проявлений ЛПП как с острыми, так и с хроническими заболеваниями печени, постановка диагноза ЛПП особенно сложна, поскольку она в значительной степени основана на исключении других причин поражения печени. Время начала поражения после применения соответствующего препарата (латентный период), разрешение после прекращения действия препарата (отмена), рецидив при повторном воздействии (повторное введение), знание о потенциальной гепатотоксичности препарата и клинические особенности (фенотип) являются основными диагностическими элементами. За некоторыми исключениями, не существует специфических диагностических маркеров ЛПП, а специальные тесты (биопсия печени, методы визуализации и тестирование на серологические маркеры) помогают в основном исключить другие причины поражения печени. Большое количество препаратов, которые могут вызвать поражение печени, подчеркивает сложность диагностики ЛПП. Веб-сайт LiverTox содержит описания более 1200 веществ (лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта, растительных продуктов, пищевых добавок, металлов и токсинов), а также информацию об их потенциальной гепатотоксичности. Из 971 описанного рецептурного ЛП 447 (46%) были вовлечены в повреждение печени по крайней мере в одном опубликованном случае [34].

Для проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени использование R-коэффициента помогает доктору выбрать наиболее информативные диагностические тесты. На рис. 3 представлен пошаговый подход к диагностике ЛПП [2].

Рис. 3. Диагностика лекарственного повреждения печени

Примечание. AMA – антимитохондриальные антитела; ANA – антинуклеарные антитела; ASMA – антитела к гладкой мускулатуре; CMV – цитомегаловирус; EBV – вирус Эпштейн – Барр; EtOH – этанол; HBsAg – поверхностный антиген гепатита B; HCV – вирус гепатита C; HEV – вирус гепатита E; HSV – вирус простого герпеса; IgG – иммуноглобулин G; IgM – иммуноглобулин M; LDH – лактатдегидрогеназа; RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) – шкала для оценки вероятности медикаментозного поражения печени; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; АФП – альфа-фетопротеин; БАД – биологически активные добавки; БП – брюшная полость; ВГН – верхняя граница нормы; ГГТП – гамма-глютоматтранспептидаза; КТ – компьютерная томография; МРТ – магнитно-резонансная томография; ЩФ – щелочная фосфатаза.

Лечение

Наиболее важный шаг в лечении ЛПП – прекращение применения «препарата-виновника» и предотвращение его повторного воздействия. В большинстве случаев (до 90% и более) наступает спонтанное выздоровление, не требующее дальнейших лечебных мероприятий. Такое улучшение при прекращении приема подозреваемого препарата, вызывающего поражение печени, называется «отключением» и служит убедительным доказательством причинно-следственной связи ЛП с повреждением печени [17].

Показаниями к обязательной отмене ЛП считаются:

– повышение активности АЛТ или АСТ >8 ВГН (верхняя граница нормы);

– повышение активности АЛТ или АСТ >5 ВГН на протяжении более 2 недель;

– повышение активности АЛТ или АСТ >3 ВГН и содержание общего билирубина >2 ВГН или МНО >1,5;

– повышение активности АЛТ или АСТ >3 ВГН в сочетании с появлением слабости, тошноты, рвоты, болей или болезненности при пальпации в правом верхнем квадранте живота, лихорадки, сыпи и/или эозинофилии (>5%).

Несмотря на то что эти показания разработаны для клинических исследований ЛП, ими целесообразно пользоваться и в рутинной клинической практике [17].

Специфической терапии ЛПП не существует. В общих случаях проводят симптоматическое лечение. Первый шаг – немедленное исключение приема подозреваемого ЛП, растительного препарата или БАД. Специфическая терапия ЛПП ограничивается использованием N-ацетил-L-цистеина на ранних стадиях токсичности ацетаминофена (парацетамола) [17]. L-карнитин применяют в случаях повреждения печени при приеме вальпроата. При развитии гепатотоксичной реакции на лефлуномид в связи с его длительным периодом полувыведения и наличием энтерогепатической циркуляции показано назначение холестирамина в течение 2 недель [35]. Для лечения хронического гепатита часто используют глюкокортикоиды (начальная доза от 20 до 60 мг преднизолона или его эквивалента в день). Они могут облегчить симптомы и ускорить выздоровление, но лекарственное поражение часто проходит без вмешательства. Если применяют преднизолон, дозу и продолжительность лечения следует свести к минимуму. Мониторинг признаков рецидива следует проводить в течение как минимум 6 месяцев после отмены глюкокортикоидов.

Однако для подавляющего большинства ЛПП не существует специфических антидотов, и в их качестве используют лекарственные средства, улучшающие функцию печени. Выбор препарата для лечения ЛПП, в том числе и хронической формы, диктуется типом поражения печени. Проводилось очень мало рандомизированных клинических исследований (РКИ) по эффективности применения препаратов, улучшающих функцию печени при ЛПП. Это обусловлено редкостью и непредсказуемостью реакций на большинство ЛП.

Наибольший опыт в оценке эффективности гепатотропных препаратов при ЛПП накоплен в онкологической практике. При этом целью назначения таких средств является не только лечение уже возникшего ЛПП, но и его профилактика, а также возможность обеспечить проведение полноценного курса химиотерапии [36–38].

В рекомендациях онкологов акцент делается на препарат S-аденозил-L-метионин (адеметионин) как имеющий наибольшую эффективность и доказательную базу [39].

Благоприятный эффект и безопасность применения адеметионина в терапии ЛПП обусловлены его фармакологическими свойствами. Прежде всего это естественный метаболит организма, представленный во всех органах и средах. Адеметионин играет ключевую роль в ряде важных биохимических процессов. Реакция трансметилирования обеспечивает биосинтез фосфолипидов, транссульфатирование – синтез глутатиона и таурина, конъюгацию желчных кислот, детоксикацию желчных кислот и ксенобиотиков, аминопропилирование – синтез полиаминов (путресцин, спермидин, спермин), играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации. ЛПП различной этиологии сопровождаются нарушением функции гепатоцитов и холангиоцитов и развитием дефицита адеметионина в организме. Кроме того, указанный препарат обладает антифибротической активностью, антинейротоксическим и антидепрессивным действием. На рис. 4 представлены основные свойства адеметионина при ЛПП [40].

Рис. 4. Основные свойства адеметионина при лекарственном поражении печени

Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВПХ – внутрипеченочный холестаз; ГГТП – гамма-глютоматтранспептидаза; ЩФ – щелочная фосфатаза.