Авторы:

От симптомокомплекса до лечения

Эндометриоз – доброкачественный патологический процесс, при котором ткань, по морфологическим и функциональным свойствам подобная эндометрию, определяется вне полости матки. Заболевание имеет хронический гормонозависимый медленно прогрессирующий и склонный к рецидивированию характер. Эндометриоз называют заболеванием менструирующих женщин, так как он наиболее ярко проявляет себя в репродуктивном возрасте, однако имеются данные о значительной распространенности эндометриоза у подростков, описаны случаи заболевания в постменопаузе [1].

Исторические сведения

История развития суждений, понимание причин и следствий, принятие крайне разнородного комплекса симптомов проявлением одного заболевания, получившего в наши дни название «эндометриоз», может служить ярким примером тяжелого пути превращения медицины из пронизанного суевериями и мистицизмом ремесла в науку.

Очевидно, что все наши современные представления об этом сложном болезненном состоянии являются результатом синтеза многовековых наблюдений.

Первые упоминания о симптомокомплексе, характерном для эндометриоза, появляются в рукописях древних египтян еще в 1855 году до н. э. Позднее он был описан в трудах Гиппократа, Диоскорида, Галена, Парацельса, Везалия, Авиценны. Связь болезни с репродуктивной системой отражалась в ее исторических названиях: «удушье матки», «бешенство матки», «истерия» (от греч. hystera – матка). Исследования историков предоставляют неопровержимые доказательства того, что истерия, которая считалась на протяжении веков мистическим психическим расстройством, была не чем иным, как тяжелой тазовой болью, скорее всего, обусловленной эндометриозом. Если это так, то мы можем говорить об одной из самых массовых диагностических ошибок в истории человечества. В Средние века подобный диагноз приводил женщин в руки инквизиции, позже – в психиатрические клиники. Количество прерванных по этой причине жизней просто ошеломляет историков и исчисляется миллионами [2].

Наиболее значимое открытие на пути научного понимания эндометриоза состоялось в 1860 году. Патоморфолог – профессор Венского университета Карл Фон Рокитанский впервые идентифицировал ткань, похожую на слизистую полости матки, за ее пределами – в стенке матки. Сейчас мы называем эту форму эндометриоза «аденомиоз». Он понял, что имеет дело с новым заболеванием, но, не имея достаточной клинической практики, не смог связать свои находки с проявлениями «истерии», тазовыми болями. Сделать это удалось в конце XIX века канадскому гинекологу Томасу Куллену, который детально описал проявления эндометриоза тела матки, глубокого инфильтративного эндометриоза крестцово-маточных связок и ректовагинальной перегородки с поражением кишечника. Сам же диагноз «эндометриоз» был предложен американцем Джоном Сэмпсоном в 1927 году [3].

Эпидемиология заболевания

Современные исследования позволяют утверждать, что каждая 10-я женщина репродуктивного возраста больна эндометриозом [4]. К факторам риска развития заболевания прежде всего относятся обстоятельства, приводящие к длительному воздействию эстрогенов на ткани, такие как раннее менархе, нарушения менструального цикла, избыточная масса тела. В то же время частота тяжелых форм эндометриоза снижается с увеличением числа беременностей и родов, увеличением продолжительности сроков лактации, что связано с благоприятным гипоэстрогенным фоном этих состояний. Семейный анамнез эндометриоза повышает вероятность его развития у родственников первого порядка в 7 раз. Отягощенная наследственность в отношении рака яичников и молочной железы, меланомы, системной красной волчанки, астмы, аутоиммунных и атопических заболеваний – статистически значимые факторы риска развития эндометриоза, что подтверждает наличие иммунологических и генетических механизмов развития заболевания [5]. К неблагоприятным воздействиям внешней среды относятся загрязнения химическими веществами (полихлорированные бифенилы, диоксин, фталаты), радиация, поведенческие факторы – избыток потребления жиров, низкая физическая активность [6]. Значительная распространенность заболевания, отсутствие мер профилактики и скрининга, сложности в диагностике и лечении, существенные экономические издержки, связанные с эндометриозом, подчеркивают его несомненную социальную значимость.

Этиология и патогенез

Публикация Джоном Сэмпсоном теории ретроградной менструации механистически, но крайне убедительно объясняла происхождение и развитие заболевания как итога имплантации клеток десквамированного эндометрия за пределами полости матки.

Однако эта теория не смогла объяснить развитие эндометриоза у пациентов с аплазией матки, экстрагенитальный эндометриоз, более высокую частоту ретроградной менструации по сравнению с популяционной частотой заболевания. Возникшие позже теории: иммунологическая, целомической метаплазии, трансплантационная, токсическая, инфекционная также оказались не универсальны. Генетическая и эпигенетическая теории позволили объединить данные ранее проведенных исследований и подвести под них базу, основанную на современном представлении о регуляции экспрессии генов (рис. 1).

Рис. 1. Генетическая/эпигенетическая теория эндометриоза [6]

Эти теории позволяют говорить об эндометриозе как о системном заболевании, когда совокупный вес генетических аномалий и негативных внешних факторов, преодолевающий пороговые значения, приводит к его клинической манифестации [7, 8]. Доказана возможность обратимой и необратимой метаплазии эндометрия, стволовых клеток, клеток костного мозга с появлением эндометриоидных поражений под воздействием эпигенетических факторов, что приводит к изменению идентичного генетического кода и формированию клонов гистологически разнородных зрелых клеток.

Обратимая метаплазия, свойственная поверхностным очагам эндометриоза, потенциально перспективна для терапии. Исходом необратимой метаплазии является глубокий эндометриоз, для которого характерны воспаление, инфильтрирующий рост и фиброз, выраженный рубцово-спаечный процесс органов малого таза. Сформировавшиеся очаги глубокого эндометриоза – основной источник боли и причина нарушения функции тазовых органов.

Клиническая картина

В силу доброкачественного характера эндометриоз редко угрожает жизни, но значимо снижает ее качество: выраженный болевой синдром становится первопричиной обращения за медицинской помощью у 60% пациентов, не менее 50% случаев женского бесплодия непосредственно связаны с эндометриозом.

Общим симптомом классического течения всех форм эндометриоза является боль, связанная с менструацией. Для объективизации боли принято использовать визуально-аналоговую шкалу, позволяющую оценить симптом в цифровом формате от 0 до 10, что важно как для первичной диагностики, так и для оценки динамики лечения. В клинической практике учитывают раздельно болевой синдром, связанный с дисменореей, диспареунией (боли при половом контакте), дисхезией (боли во время стула), дизурией и хронические тазовые боли. Рост инфильтрата и сопутствующий фиброз приводят к поражению непосредственно стенки полых органов, их постепенному сдавлению извне, стенозу и обструкции. Медленно прогрессирующий характер течения эндометриоидной болезни способствует бессимптомному сужению просвета мочеточника, формированию нарастающего гидронефроза и «тихой» гибели почки. Колоректальный эндометриоз проявляет себя дисшезией, обструктивной дефекацией (нарушением отхождения стула и газов преимущественно во время менструации). Поражается чаще всего прямая кишка и ректосигмоидный отдел кишечника, реже аппендикс и тонкая кишка. Ректоррагия для эндометриоидных поражений нехарактерна. Эндометриоз мочевого пузыря, напротив, нередко протекает с макрогематурией во время менструации, сопровождается болями перименструально. Наиболее частые формы эндометриоза (эндометриоз тазовой брюшины, крестцово-маточных связок, яичников, ректовагинального пространства) сопровождаются болевым синдромом и не имеют специфичной клиники. Для аденомиоза (эндометриоза тела матки), помимо болей, характерен гиперменструальный синдром, проявляющий себя обильными длительными менструациями. Бесплодие – еще одно общее для всех форм эндометриоза состояние. Примерно половина всех случаев бесплодия связана с эндометриоидными поражениями. Причины снижения фертильности состоят в формировании спаечного процесса и фиброза, нарушающего синтопию органов малого таза, подавлении овуляторной функции яичников при формировании эндометриоидных кист, негативном воздействии провоспалительных факторов на процессы имплантации плодного яйца.

Классификация и диагностика

Исторически эндометриоз разделяют на генитальный и экстрагенитальный, хотя с позиций патогенеза целесообразно различать имплантационные и метастатические формы. Абсолютно превалируют интраабдоминальные варианты заболевания – более 98% случаев. К счастью, сочетание генетического профиля заболевания и сопутствующих эпигенетических факторов, необходимых для метаплазии клеток костного мозга, за счет которых, вероятно, и реализуются внеабдоминальные формы эндометриоза, казуистичны. Эндометриоз глаз, легких, лимфатических узлов – редкость. Генитальный эндометриоз принято делить на наружный (развивающийся вне матки) и внутренний, или аденомиоз (эндометриоз тела матки). Генетическое разнообразие эндометриоидных гетеротопий позволяет выделить различные формы заболевания – поверхностный эндометриоз (минимальные поражения), типичный очаговый эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников, глубокий эндометриоз. Их частота у пациентов с клиническими проявлениями заболевания составляет 80, 50, 25 и 5% соответственно [9, 10]. Локализация очагов эндометриоза, их размер, характер поражения органов и тканей во многом определяют клинику заболевания и показания к различным видам лечения. Долгое время лапароскопия считалась «золотым стандартом» диагностики заболевания. В настоящее время разработаны критерии и рекомендации по предоперационной диагностике эндометриоза на основе данных ультразвукового исследования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Исследователи признают, что оба метода крайне операторозависимы. Это означает, что ключевым критерием качества является опыт врача-диагноста. Достичь необходимого уровня экспертизы и поддерживать его возможно только в условиях специализированных центров, где концентрируются пациенты с различными формами эндометриоза и есть возможность качественной верификации диагноза по данным экспертной хирургии [11]. Чтобы учесть все эти факторы, необходима классификация, позволяющая унифицировать подходы к проблеме среди врачей разных специальностей, вовлеченных в лечебно-диагностический процесс. Этим критериям соответствует классификация ENZIAN, последний пересмотр которой состоялся в 2020 году. Это TNM-подобная классификация, в которой эндометриоидные поражения таза учитываются отдельно в трех основных компартментах: A – ректовагинальное пространство, B – крестцово-маточные связки, C – прямая кишка. Дополнительные индексы позволяют уточнять характер поражения матки, кишечника, мочеточников, мочевого пузыря, тазовой брюшины, яичников, маточных труб, учитывая их функциональное состояние. Описание анатомии в соответствии с классификацией ENZIAN выполняется врачами УЗИ-диагностики на основании строгих критериев IDEA (International Deep Endometriosis Analysis group) – международной группы экспертов по изучению глубокого эндометриоза, которая устанавливает методику визуализации, измерения очагов поражения. Чувствительность и специфичность экспертных УЗИ и МРТ в диагностике глубокого эндометриоза практически идентичны (достигают 0,85 и 0,95 соответственно) и могут дополнять друг друга в сложных случаях [12]. В связи с доступностью и воспроизводимостью экспертное УЗ-исследование является основным методом диагностики эндометриоза. Несмотря на распространенность заболевания, средняя задержка с постановкой диагноза в мире составляет 7–12 лет. Это еще раз подчеркивает важность эндонастороженности среди специалистов первичного звена и необходимость специальной подготовки врачей-диагностов в центрах экспертизы. Колоноскопия при колоректальном эндометриозе не является обязательным методом исследования. УЗИ- и МРТ-картина эндометриоза весьма специфичны и позволяют уверенно дифференцировать эндометриоз с новообразованиями кишечника, которые, как правило, поражают слизистую, что для эндометриоза нехарактерно. Ректоррагия и любые другие сомнения в диагнозе следует рассматривать как показание к колоноскопии.

Рис. 2. УЗИ-картина эндометриоза прямой кишки

Рис. 3. Лапароскопическая картина глубокого эндометриоза

Рис. 4. Классификация ENZIAN [20]

Лечение эндометриоза

В настоящее время не существует методов этиотропной терапии эндометриоза, равно как и методов, позволяющих исключить рецидив заболевания. Выбор стоит между назначением симптоматической терапии боли, патогенетическим лечением, направленным на подавление пролиферации в эндометриоидных очагах (прямо или опосредованно за счет снижения эстрогенных эффектов), и хирургическим лечением.

С одной стороны, эндометриоз – системное неизлечимое заболевание, склонное к рецидивированию, с другой – доброкачественная патология, которая в большинстве случаев не угрожает жизни, значимо снижая ее качество за счет выраженного болевого синдрома и бесплодия. Поэтому лечение эндометриоидной болезни должно решать конкретные тактические задачи, объединенные общей стратегией – повышение качества жизни пациентки.

Симптоматическую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами нельзя рассматривать как вариант долговременной стратегии. Необходимость регулярно купировать дисменорею, особенно у подростков, автоматически относит пациента к группе риска, требующей пристального клинического контроля.

Прием комбинированных оральных контрацептивов также снижает болевой синдром, однако целесообразность длительного приема этой группы препаратов ставится под сомнение рядом исследователей в связи с наличием в их составе эстрогенного компонента [13].

Точка приложения препаратов для патогенетической терапии эндометриоза – эстрогензависимость большинства эндометриоидных гетеротопий. К препаратам первой линии терапии, наиболее часто используемых в клинической практике, относят прогестагены. Производные прогестерона нивелируют пролиферацию в очагах гетеротопий, модулируют воспаление за счет тканевого ингибирования матричных металлопротеиназ. Эффект применения утрачивается практически сразу после их отмены. Ингибиторы ароматазы, агонисты и антагонисты гонадотропных гормонов используют в качестве второй линии терапии в связи с более высокой частотой и тяжестью нежелательных явлений на фоне их приема. Механизмы действия патогенетической терапии позволяют надеяться на снижение болевого синдрома, вызванного эндометриозом, и снижение динамики распространения инфильтратов за счет подавления роста очагов с обратимой метаплазией. Гетеротопии типичного, кистозного и глубокого эндометриоза преимущественно состоят из необратимо метаплазированных клеток и фибротически измененных тканей, что по сути является исходом заболевания. Их устранение возможно только хирургическим путем. В связи с этим терапия глубокого эндометриоза может рассматриваться как способ коррекции качества жизни на этапе ожидания оперативного лечения и метод профилактики рецидива. Кроме того, существенным недостатком препаратов для лечения эндометриоза является невозможность их использования на фоне планирования беременности.

Рис. 5. Варианты ведения пациентов с эндометриоз-ассоциированным болевым синдромом [19]

Примечание. ГнРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон; КОК – комбинированные оральные контрацептивы; НПВС – нестероидные противовоспалительные средства.

Бесплодие, вызванное эндометриозом, исключает гормонотерапию как метод его преодоления в связи с тем, что она не влияет на частоту наступления беременности ни в монотерапии, ни в качестве дополнения к хирургии [14–16]. На первые позиции в преодолении бесплодия выходит оперативное лечение и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ).

Рис. 6. Ведение пациентов с эндометриоз-ассоциированным бесплодием [19]

Примечание. EFI – индекс фертильности эндометриоза; ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии.

Хирургическое вмешательство при эндометриозе выполняется лапароскопическим доступом и предъявляет экстремально высокие требования к квалификации операционной бригады, ее техническому обеспечению. Задачи оперативного лечения состоят в восстановлении нормальной анатомии органов малого таза, иссечении инфильтратов и зон фиброза с максимальным сохранением репродуктивных органов, минимизацией травмы полых органов, проводящих путей автономной нервной системы. Основным вызовом для хирурга становится инфильтративный рост очагов глубокого эндометриоза с поражением забрюшинных пространств, кишечника, мочеточников, мочевого пузыря, элементов автономной нервной системы. Ключевым фактором успеха хирургии является ее планирование, основанное на данных экспертной предоперационной визуализации посредством УЗИ или МРТ. Точное картирование зон поражения позволяет правильно определить тактику ведения пациента, необходимость, время и вид ВРТ, спланировать состав операционной бригады при сопутствующем поражении кишечника или мочевыводящих путей, определить продолжительность, риски, информировать пациента, принять совместные взвешенные решения. Рутинное использование принципов мультидисциплинарного подхода с участием гинекологов, колоректальных хирургов, урологов, врачей УЗИ- и МРТ-диагностики, репродуктологов – трудоемкий процесс, требующий высокого уровня профессионального взаимодействия и на практике стабильно реализуемый только в специализированных центрах. Недостаток компетенции в любом из звеньев планирования оперативного лечения нередко становится причиной «рецидивов» вследствие нерадикальной хирургии, необоснованная хирургическая агрессия ведет к потере овариального резерва, дефицит навыков становится причиной травм полых органов с инвалидизирующими исходами. Но сегодня лапароскопическая операция эндометриоза стандартизирована, разделена на этапы и при наличии достаточного опыта хирургов безопасна: общая частота тяжелых осложнений хирургии колоректального эндометриоза (класс IV и выше по Clavien – Dindo) в специализированных центрах не превышает 0,1–3,3% [17]. Условиями качественной хирургии являются высокая квалификация и опыт хирургической бригады, бескомпромиссность в оснащении операционной: камеры с HD-разрешением уступают место 3D- и 4K-стандартам изображения, применение ультразвуковой диссекции, лазерной хирургии, высокочастотной электрохирургии, автоматических режуще-сшивающих аппаратов для лапароскопического доступа напрямую влияет на производительность и безопасность хирургии. Важным преимуществом хирургического лечения эндометриоза у пациентов с бесплодием является возможность определения индекса фертильности (EFI – endometriosis fertility index) [18]. Этот интегральный показатель вычисляется на основании балльного анализа анамнестических данных, интраоперационных данных о распространенности эндометриоидных гетеротопий и функциональной оценки состояния репродуктивных органов. В зависимости от показателя EFI после операции прогнозируется статистически верифицированная кумулятивная частота беременности в естественном цикле планирования. Сравнение значения EFI со средними показателями эффективности экстракорпорального оплодотворения позволяет объективно обосновать метод планирования беременности.

Рис. 7. Форма определения индекса фертильности [18]

Краткое резюме

Эндометриоидная болезнь как системное заболевание на сегодняшний день неизлечима. Тем не менее разработаны и применяются на практике комплексные лечебно-диагностические подходы, позволяющие добиться удовлетворительного качества жизни для пациентов, страдающих эндометриозом. УЗИ и МРТ обладают достаточной чувствительностью и специфичностью в отношении эндометриоидных очагов, позволяют точно локализовать поражения при условии высокой квалификации врача-эксперта. Хирургическое лечение остается единственным способом преодоления клинически значимых инфильтративных форм эндометриоза. Консервативное лечение может оказывать противорецидивное действие и не показано как метод борьбы с фиброзом и эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Применение методов ВРТ вносит значительный вклад в реализацию репродуктивной функции у пациентов с тяжелыми формами заболевания. В последние годы многое сделано для понимания природы эндометриоза с позиции генетики, что позволяет надеяться на успешный поиск скрининговых систем, средств его профилактики.