Автор:

Mechanical sculpture by Gabriel Dishaw

Пациент с железодефицитной анемией на приеме у терапевта

Железодефицитная анемия (ЖДА) по-прежнему остается одной из важнейших проблем в практике амбулаторного звена. ЖДА требует не только большого количества различных исследований для выявления истинной причины, трудозатрат врача, частых визитов пациента, длительного лечения, но и несет высокую финансовую нагрузку на систему здравоохранения, ухудшает жизненный прогноз, значительно влияет на качество жизни пациента.

Анемии занимают первое место среди 38 наиболее распространенных заболеваний: ими страдают до 2 млрд человек в мире, что составляет примерно 27% населения земного шара [1]. Основная причина анемии – дефицит железа (ДЖ), который встречается почти в два раза чаще, чем сама железодефицитная анемия. Все эти данные говорят о том, что ЖДА – глобальная проблема и сегодня, в XXI веке, она до сих пор не решена.

Вопросы диагностики и лечения анемий настолько значимы, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уделяет особое внимание данному вопросу, прогнозируя распространенность анемий в будущем. В 2013 году на анемию приходилось примерно 8% несмертельных потерь здоровья среди всех заболеваний. Это примерно эквивалентно количеству случаев инвалидности, вызванной депрессивными расстройствами (61,6 млн лет прожитых с инвалидностью), и больше, чем инвалидность из-за астмы, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний вместе взятых (61,3 млн лет прожитых с инвалидностью). При этом анемия гораздо лучше поддается профилактике и лечению, чем многие из этих заболеваний. Полное влияние анемии на здоровье, вероятно, даже больше, поскольку эти результаты не включают количественную оценку случаев сердечной недостаточности или ранней смертности из-за анемии, повышенного риска развития когнитивных нарушений, связанных с хронической анемией, или инвалидности, связанной с другими последствиями тяжелых гемоглобинопатий, такими как повторяющиеся инфекции, частые болезненные сосудистые кризы и инсульты [2]. Анемия и ДЖ хорошо исследованы в популяциях женщин и детей. Известно, что женщины страдают ЖДА в 5–10 раз чаще мужчин в связи с физиологическими особенностями женского организма [3].

Ранняя диагностика

ЖДА – конечная стадия ДЖ, когда наблюдаются не только лабораторно-клинические проявления, но и нарушение кроветворения, которое само по себе провоцирует развитие анемии, хронической гипоксии тканей и нарушение деятельности жизненно важных органов. Поэтому выявление ДЖ должно проводиться как можно раньше, особенно у лиц, подверженных риску развития железодефицита. Рассмотрим 4 стадии дефицита железа [4].

1. Предрасположенность к развитию железодефицита. Наблюдается у тех, кто относится к определенным группам риска: вегетарианцы, подростки, девушки с нарушением менструального цикла, женщины с частыми родами в анамнезе, пациенты с наличием хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или женской репродуктивной системы, связанных с кровопотерей.

2. Предлатентный ДЖ. На этой стадии лабораторно не выявляются никакие отклонения, демонстрирующие железодефицитное состояние. Однако определяется увеличение абсорбции железа в ЖКТ, которое может превышать 50% (в норме – 10–15%).

3. Латентный ДЖ. Характеризуется развитием сидеропенического синдрома, снижением запасов железа в организме по данным лабораторных исследований (снижение ферритина сыворотки (ФС) менее 30 мкг/л).

4. ЖДА. Диагноз устанавливается при снижении концентрации гемоглобина менее 120 г/л у женщин и 130 г/л у мужчин [4].

Последняя стадия железодефицита

О присутствии анемии говорит снижение концентрации гемоглобина (Hb) в общем анализе крови. Различают 3 степени тяжести анемии:

1. Легкая степень: Hb у женщин – 119–90 г/л, Hb у мужчин – 129–90 г/л.

2. Средняя степень: Hb (вне зависимости от пола) – 89–70 г/л.

3. Тяжелая степень: Hb (вне зависимости от пола) – менее 70 г/л.

У беременных женщин нормы Hb различаются в зависимости от срока беременности: в первом триместре уровень Hb должен быть менее 110 г/л, во втором триместре – менее 105 г/л, в третьем триместре – менее 110 г/л при постановке диагноза железодефицитной анемии.

Различают несколько стадий развития ЖДА.

– Регенераторная стадия характеризуется повышением выработки эритроцитов в ответ на гипоксию, связанную со снижением концентрации Hb и появлением микроцитарных гипохромных форм эритроцитов. Основными лабораторными критериями являются ретикулоцитоз, расширение эритроидного ростка костного мозга.

– Гипорегенераторная стадия, при которой формируется истинная недостаточность кроветворения, связанная с неэффективным эритропоэзом. На этой стадии выявляются эритроцитопения, ретикулоцитопения, сужение эритроидного ростка костного мозга [4].

Для поиска причины развития анемии необходимо оценивать все существующие эритроцитарные показатели периферической крови. Наиболее информативным является морфологическая классификация, учитывающая среднее содержание Hb в эритроците (MCH) и средний объем эритроцитов (MCV). Стоит отметить, что показатели MCV и MCH можно рассматривать в отдельности. Например, ЖДА, которая относится к гипохромным микроцитарным анемиям, нужно дифференцировать с сидеробластными или сидероахрестическими (отравление тяжелыми металлами, дефицит витамина B₆), врожденными гемоглобинопатиями и мембранопатиями (талассемии, наследственный сфероцитоз), так как данные анемии будут также гипохромными, как и ЖДА, но могут иметь нормальный или высокий показатель сывороточного железа (СЖ), а при истинной ЖДА уровень СЖ всегда будет снижен (рис. 1) [4].

Рис. 1. Дифференциальная диагностика анемий по морфологическому признаку

Примечание. Здесь и в рис. 2. МДС – миелодиспластический синдром; MCH – среднее содержание Hb в эритроците; MCV – средний объем эритроцитов.

При обследовании пациента требуется не только выявить гипохромию и микроцитоз, снижение Hb, но и обратить внимание на обмен железа, установить его абсолютный дефицит: уровень СЖ менее 12 мкмоль/л, уровень ФС менее 20 мкг/л, уровень коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) <17–20%. Одним из обязательных критериев для постановки диагноза ЖДА является выявление причины, приведшей к развитию анемии [4].

Рис. 2. Дифференциальная диагностика между ЖДА, ФДЖ, АХБ

Примечание. АХБ – анемия хронической болезни; ЖДА – железодефицитная анемия; ЖДС – железодефицитное состояние; НТЖ – коэффициент насыщения трансферрина железом; СЖ – сывороточное железо; ФДЖ – функциональный дефицит железа; ФС – ферритин сыворотки.

Железодефицитные синдромы, анемии сложного генеза

После исключения других видов анемий требуется провести дифференциальную диагностику железодефицитных синдромов между ЖДА, функциональным дефицитом железа и анемией хронической болезни.

Железодефицитные синдромы – это анемии, развивающиеся по причине недостаточности железа для кроветворения. Выделяют абсолютный дефицит железа, или ЖДА, функциональный дефицит железа (ФДЖ), развивающийся при интенсивной стимуляции кроветворения и нормальных запасах железа в организме, которого не хватает для быстрого производства эритроцитов (обычно такой тип анемии развивается вторично при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз), и анемию хронической болезни (АХБ) [4]. Чтобы дифференцировать ЖДА, ФДЖ и АХБ, необходимо оценить обмен железа (СЖ, ФС, общую железосвязывающую способность (ОЖСС), коэффициент НТЖ).

Дополнительными критериями являются воспалительные маркеры (C-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли, гепсидин и т. д.). В рутинной амбулаторной практике мы не сможем обследовать пациентов на эти показатели, но теоретически мы помним, что при АХБ они будут повышены, а при ЖДА останутся в норме. Отдельно интересен ФДЖ. Это состояние, при котором происходит недостаточное обеспечение железом эритропоэза (терапия эритропоэтином, например), несмотря на достаточные запасы железа. Самая частая причина – хроническая болезнь почек. Терапия пероральными препаратами даст незначительный эффект при ФДЖ. Назначение пероральных препаратов железа (ППЖ) в данном случае необходимо рассматривать индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинической ситуации. Лечение анемии хронической болезни ППЖ не будет иметь клинического эффекта, так как при данной патологии необходимо устранить причину возникновения анемии.

Диета и отказ от лечения

Чтобы избежать приема лекарственных средств, пациенты готовы на различные подвиги. В нашем случае – на лечение ЖДА исключительно диетой с повышенным содержанием железа. При этом никто не задумывается, что невозможно за сутки съесть столько продуктов, чтобы повысить гемоглобин. В качестве наглядного примера – приблизительное содержание железа в продуктах (из расчета на 100 г): творог – 0,5 мг железа, различные сорта сыра от 0,3 до 0,7 мг, куриные яйца – 2,5 мг, говядина – 2,7 мг, мясо индейки – 2,5 мг, устрицы – 6,2 мг, говяжьи почки – 6 мг, 100 мл гранатового сока – 0,1 мг железа. Теперь посчитаем. Итак, чтобы получить терапевтическую дозу железа (60–120 мг), за сутки необходимо употребить: 1 кг говядины (27 мг) + 1 кг индейки (25 мг), 1 кг устриц (62 мг) и выпить 1 л гранатового сока (10 мг). В итоге получим 124 мг железа, из которых усвоится около 30 мг, так как в среднем в двенадцатиперстной кишке усваивается только 10–15% железа, содержащегося в пище.

Конечно, диету соблюдать необходимо, особенно при латентном дефиците железа и пациентам из группы риска, но в данном случае она должна быть направлена лишь на исключение тех продуктов, которые мешают усвоению железа во время его приема (избегать употребления кофе, танинов чая, молока, солей кальция, жиров, отрубей). Также требуется обязательная отмена препаратов, конкурирующих с железом при всасывании в ЖКТ: антацидные препараты, энтеросорбенты, ингибиторы протонной помпы.

Таблица. Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии и анемии хронической болезни

Примечание. АХБ – анемия хронической болезни; ЖДА – железодефицитная анемия; НТЖ – коэффициент насыщения трансферрина железом; ОЖСС – общая железосвязывающая способность; СЖ – сывороточное железо; ФС – ферритин сыворотки; N – норма [5].

Критерии лечения железодефицитных состояний

Лечение железодефицитных состояний в первую очередь проводят ППЖ. Так как внутривенное введение железа требует особого контроля и должно проводиться в стационаре по строгим показаниям: применение парентеральных препаратов трехвалентного железа показано пациентам с расстройствами всасывания вследствие предшествующей обширной резекции кишечника, пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) и синдромом мальабсорбции, пациентам с хронической болезнью почек в преддиализном и диализном периодах, а также в случае необходимости получить быстрый эффект в виде восполнения запасов железа и повышения эффективности эритропоэза (например, перед большими оперативными вмешательствами) [5, 13, 14].

Внутривенные инфузии препаратов железа сопряжены с опасностью развития анафилактического шока (1% пациентов), синдрома перегрузки железом и токсических реакций, связанных с активацией ионами железа свободнорадикальных реакций биологического окисления (перекисное окисление липидов) [5].

Особо стоит отметить, что внутримышечное введение препаратов железа не используется из-за низкой эффективности, развития местного гемосидероза и опасности появления инфильтратов, абсцессов и даже миосаркомы в месте введения [5].

Всасывание пищевого железа в кровь происходит в основном в двенадцатиперстной кишке. Трехвалентное железо, содержащееся в больших количествах в растительной пище, имеет крайне незначительную возможность проникать в клетки кишечника. Для этого ему необходимо пройти процесс восстановления до двухвалентного состояния при участии фермента редуктазы на мембране энтероцита, что требует обязательной затраты энергии (молекулы аденозинтрифосфата (АТФ)). Такой механизм имеет значительные ограничения и не способен обеспечить адекватное поступление железа в организм, особенно в условиях ДЖ и нарушения продукции АТФ. Двухвалентное железо является единственной формой, беспрепятственно проникающей через энтероциты в организм человека. Этот процесс обеспечивается специальным ферментом – двухвалентным металлотранспортером (ДМТ-белком), причем он работает без затраты энергии. Двухвалентная форма железа крайне нестабильна и недолговечна. Она образуется при расщеплении гемосодержащих белков (гемоглобина, миоглобина) в просвете желудка, а при смене кислой среды желудка на щелочную среду тонкого кишечника немедленно окисляется до трехвалентной формы. Именно начальные отделы тонкого кишечника обеспечивают всасывание этой формы, а степень всасывания зависит от концентрации элемента в просвете кишечника. Собственно, с этими особенностями и связана разработка наиболее эффективных лекарственных форм, содержащих двухвалентное железо (глюконат железа). Есть отечественные публикации, подтверждающие преимущество двухвалентного железа над трехвалентным. Надо заметить, что в подавляющем количестве белки, участвующие в процессе всасывания железа в клетки кишечника и поступления его в кровь, являются металлопротеиназами. Так, ДМТ-белок содержит марганец (Mn), ферроредуктаза, гефестин и церулоплазмин – медь (Cu). Даже такой важный фермент как супероксиддисмутаза, связывающий свободные радикалы кислорода, образующиеся при внутриклеточном окислении двухвалентного железа, также включает Mn. Поэтому для адекватного всасывания и метаболизма железа жизненно необходимо достаточное количество этих микроэлементов в организме. Понимание данной проблемы привело к появлению уникального препарата Тотема^® с рациональной комбинацией двухвалентной формы глюконата железа с глюконатом меди и глюконатом марганца, которая обеспечивает лучшую переносимость и увеличивает площадь всасывания, благодаря чему быстро нормализует уровень гемоглобина и снижает лекарственную нагрузку [15].

В соответствии с рекомендацией ВОЗ оптимальная доза железа для лечения ЖДА составляет 120 мг в день, для профилактики железодефицита – 60 мг в день. В настоящее время имеются данные о том, что применение препаратов железа в низких дозах короткими курсами (2 недели в месяц или через день в течение месяца) имеют более высокую эффективность и меньшую частоту побочных эффектов, чем ранее использованные курсы терапии в высоких дозах, в том числе в виде повторных (2–3 раза в день) приемов [5].

Однако, есть средства и с большой доказанной эффективностью, что позволяет использовать разовую дозу в 50 мг, а суточную всего в 100 мг железа и добиваться полного устранения ДЖ всего за 3 месяца. Применяя препарат Тотема^® у женщин с ЖДА в дозе 50 мг элементарного железа 2 раза в день [15], удалось получить более выраженный клинический эффект, чем при использовании стандартной дозы сульфата железа в дозе 100 мг дважды в день. После 3 месяцев лечения с использованием препарата Тотема^® был получен достоверно больший прирост ФС – 20±11,5 мкг/л (p<0,05) по сравнению с более высокими дозами сульфата железа (12,6±3,9 мкг/л) [16]. При этом количество побочных эффектов для пациентов без заболеваний органов ЖКТ составило всего 2–3% в зависимости от исследуемой группы. Похожие результаты получены при использовании препарата Тотема^® в других исследованиях. На фоне терапии пациенток с ЖДА препаратом Тотема^® в дозе 100 мг/сут (2 ампулы в сутки) в течение одного месяца прирост гемоглобина составил 21%, через 3 месяца не только достигнута нормализация уровня Hb, но и полное восстановление ФС: повышение уровня ферритина в 7 раз по сравнению с началом терапии. Для предотвращения рецидива ЖДА препарат должен применяться не менее 3 месяцев [17]. Таким образом, современные ППЖ, обладающие высокой эффективностью и переносимостью, в амбулаторной практике являются препаратами выбора при лечении железодефицитных состояний и анемии [15].

Побочные действия. безопасность. Убедительная комплаентность

Как и любые другие лекарственные средства, ППЖ имеют свои побочные действия, снижающие комплаентность пациентов к терапии, особенно при длительном курсе лечения (например, вздутие живота, дискомфорт, боль в животе, изжога, тошнота, запоры). Каждый из врачей встречался со случаем отказа пациента от лечения из-за подобных побочных эффектов. На что необходимо обратить внимание для получения лучшего результата у пациентов при выборе препарата?

1. Лекарственная форма. Эффективность и усвояемость препаратов железа зависят от лекарственной формы. Жидкие формы имеют лучшую всасываемость (благодаря равномерному распределению по слизистой оболочке кишечника и большей поверхности всасывания) и создают меньшие локальные концентрации железа, поэтому лучше переносятся, чем таблетированные препараты [6].

2. Валентность железа. Всасывание препаратов трехвалентного железа более медленное, так как необходим активный энергозависимый транспорт. Препараты трехвалентного железа требуют более длительного применения, а в случае дефицита Cu в организме могут быть неэффективны: нормализация Hb при лечении препаратами трехвалентного железа наступит только через 2–4 месяца, а нормализация показателей депо железа – через 5–7 месяцев от начала терапии [6].

3. Природа железа. Органические соли железа (глюконат, фумарат) обладают лучшей переносимостью, чем неорганические (сульфат) [7].

4. Состав препарата. Cu и Mn играют важную роль в процессе полноценного всасывания железа: Mn участвует в синтезе Hb, увеличивает количество нормобластов, эритроцитов, поддерживает функционирование антиоксидантной системы (в составе супероксиддисмутазы); Cu участвует в окислении двухвалентного железа в трехвалентное в энтероцитах кишечника и дальнейшем связывании с трансферрином (церулоплазмин) [8, 11].

Ретроспективный метаанализ 30 открытых проспективных исследований (n=1077), содержащих информацию по переносимости глюконата железа, показал, что частота нежелательных реакций на фоне приема препарата достоверно составила всего 10,4% [6], тогда как на фоне приема полимальтозного комплекса гидроксида железа – 14,9%, а сульфата железа – 34,1% [9, 10]. ЖДА чаще всего встречается у женщин и детей. Отдельная группа, которая нуждается в особом контроле, – беременные женщины. Одно из самых частых осложнений у беременных на фоне приема ППЖ – запоры. При приеме комплексного препарата глюконата железа, содержащего Cu и Mn (Тотема^®), у беременных женщин (n=841) побочные эффекты наблюдались в 0,83% случаев, что в 10 раз реже, чем при приеме полимальтозного комплекса гидроксида (8,7%), и в 19 раз реже, чем при приеме сульфата железа (15,9%) [11]. Более того, проводилась оценка роли Cu и Mn в метаболизме железа и переносимости глюконата железа у детей (данные 38 исследований применения препаратов железа). Установлено, что сопутствующий дефицит Cu (встречается у детей от 39 до 89%) приводит к рефрактерности лечения трехвалентными препаратами железа из-за нарушения механизма активного транспорта или вызывает перегрузку железом при использовании двухвалентных препаратов, поскольку снижается связывание железа с трансферрином и антиоксидантная защита. Рациональная комбинация глюконата железа II + Cu + Mn в препарате Тотема^® обладала в 2–3 раза лучшей переносимостью в сравнении с сульфатом железа II и так же хорошо переносилась, как препараты трехвалентного железа. Побочные явления в группе детей (n=690) составили 9,28%. При этом выраженные побочные эффекты, которые не позволили завершить лечение, наблюдались только у 3 (0,43%) из 690 детей и подростков [12].

Памятка, контроль, результат

При выявлении ЖДА и отсутствии противопоказаний, ферротерапию начинают незамедлительно. Препарат Тотема^® принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после, разбавляя содержимое ампулы в 100 мл воды или сока.

Начинают прием препарата (первые 2–3 дня) с минимальной дозы – 50 мг (1 ампула), затем постепенно увеличивают дозу до 100–150 мг (зависит от тяжести железодефицитного состояния).

Препарат в лечебной дозе принимают длительно до нормализации уровня Hb [18].

Далее переходят на профилактическую дозу (50 мг) до нормализации показателей депо железа. Для пациентов с воспалительными заболеваниями ЖКТ разовую дозу можно делить на 2–3 приема для лучшей переносимости. Полный курс лечения составляет 2–4 месяца (в зависимости от первоначальной тяжести железодефицитного состояния). Во избежание окрашивания зубного налета рекомендуется принимать препарат через трубочку для коктейля или споласкивать ротовую полость сразу после приема препарата.

Первичный контроль показателей Hb проводят через 4 недели после начала терапии. Адекватным повышением Hb на фоне ферротерапии считается прирост, равный 10 г/л и более (при отсутствии такового необходимо дообследовать пациента и пересмотреть диагноз, в первую очередь исключив злокачественные новообразования). После восстановления целевых показателей Hb, необходимо проконтролировать ФС, уровень которого должен превышать 40–60 мкг/л [5].

Делаем выводы

Настороженность в группах риска, необходимое обследование, дифференциальная диагностика железодефицитных состояний, постановка верного диагноза в кратчайшие сроки, а также назначение качественного лечения – непростая задача в условиях амбулаторного звена.

Но в конечном итоге эффективность лечения зависит не только от усилий врача, биодоступности применяемого препарата, его безопасности, но и от комплаентности пациента к длительной терапии. Поэтому при выборе препарата железа необходимо учитывать абсолютно все вышеуказанные факторы. Рациональная комбинация микроэлементов Fe, Cu, Mn и жидкая форма глюконата железа II в препарате Тотема^® позволяют применять его в более низких дозах, чем сульфат железа, без потери эффективности лечения, с минимальными побочными эффектами, как и при применении препаратов трехвалентного железа.