В современной истории изучения рака яичников (РЯ) есть несколько дат и событий, которые оказали колоссальное влияние на развитие лечебных подходов при данной патологии. До середины 80-х годов комбинированное лечение включало безплатиновые схемы химиотерапии, например такие как CMF и Hexa-CAFt. Общий эффект от их использования удавалось достигать в 54,4% случаев, в то время как полный ответ лишь в 25,4% при медиане выживаемости 14,2 мес. Появление в 70-е годы препаратов, производных платины, и применение их в схемах лечения при РЯ положило начало «платиновой эре» химиотерапии, в результате которой медиана выживаемости увеличилась почти на 10 мес и составила 23,4 мес. Общий эффект лечения составил 64,5%, а количество полных ремиссий возросло до 35,3%. «Платиновую эру» в 90-е годы сменила «эра таксанов», когда появились сначала паклитаксел, а несколько позже доцетаксел, и результаты терапии этой тяжелой категории больных кардинально изменились в лучшую сторону: увеличился показатель медианы выживаемости до 31,8 мес, общий ответ на лечение достиг 78,6% при 46,1% полной ремиссии.

В 1975 г. S. Griffiths [1] обосновал целесообразность максимальной циторедукции при РЯ. Именно он впервые выявил связь между размером оставшейся после циторедуктивной операции опухоли и выживаемостью, а также высказал мнение о том, что объем резидуальной опухоли является независимым предикторным и прогностическим фактором.

Впоследствии данный постулат неоднократно подтверждался. При метаанализе 81 исследования, включившего данные о 6885 пациентках, R. Bristow и соавт. [2] показали, что увеличение на 10% количества максимальных циторедукций влечет за собой увеличение логарифма медианы выживаемости на 6,3%.

На протяжении последних 30 лет понятие «оптимальная циторедукция» несколько раз менялось в зависимости от размера оставленных очагов — от 3 до 1 см. В 2006 г. D. Chi и соавт. [3] опубликовали результаты собственного исследования, в котором показали разницу в выживаемости даже при расхождении размеров остаточной опухоли на 0,5 см (табл. 1).

В середине 70-х годов были осуществлены первые попытки выделить и получить моноклональные антитела, которые можно было бы использовать для терапии РЯ. Первая информация об СА125 появилась в работе S. Order и соавт. [4], когда полученная сыворотка иммунизированных к очищенному опухолеассоциированному антигену кроликов оказалась способной к ингибированию роста РЯ у мышей. Благодаря исследованиям Robert Bast (1975—1983 гг.), было выявлено, что противоопухолевую активность сыворотки можно усилить за счет иммуностимуляции Corynebacterium parvum, которая увеличивает воспалительный ответ клетки и антителозависимую цитотоксичность. В начале 80-х годов R. Bast и соавт. [5] провели клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность интраперитонеального введения Corynebacteriumparvum и его роль в регрессе некоторых случаев РЯ. Лабораторным мышам вводили клеточные линии РЯ и гибридов, полученных из иммунных клеток селезенки, затем синтезируемые антитела анализировали определенными клеточными клонами. Сто двадцать пятый клон клеток продуцировал IgG1-антитела, обладающие противоопухолевой активностью, и был назван как ОС (ovarian cancer) 125. При использовании иммуногистохимического анализа было показано, что антитело ОС125 связывает опухолеассоциированный антиген, экспрессирующийся в 80% случаев РЯ, а также при раке молочных желез, легких, ободочной кишки. Этот антиген получил название СА125 (cancer antigen) [6]. В дальнейшем Винсент Журавски и Томас Клюг и соавт. [7] разработали метод двойного радиоиммуноанализа для определения СА125 в сыворотке крови и других биосредах.

СА125 известен также как муцин 16, относится к классу онкофетальных белков и является мембраноассоциированным гликопротеидным эпитопом на высокомолекулярном муцине. По химическому строению — гликопротеин с высокой молекулярной массой около 200 кДа, являющийся частью высокомолекулярного муцина (~4 млн Да).

При появлении СА125 началось его активное изучение в клинической практике. В 1996 г., после проведения 19 исследований II фазы Гордоном Растиным, был предложен алгоритм оценки эффективности химиотерапии — «критерии Rustin» по снижению уровня СА125 в процессе неоадъювантной химиотерапии. Снижение уровня СА125 на 50% после 2 и на 75% после 3 курсов ПХТ является эквивалентом хорошего ответа на лечение.

Итогом этих работ в 1998 г. стали рекомендации Международного противоракового союза по использованию в качестве маркера выбора для уточняющей диагностики и последующего мониторинга больных серозным раком РЯ онкофетального антигена СА125.

Известны факты выявления СА125 в эпителии серозных оболочек плода, у взрослых в следовых количествах, продуцирования мезотелиальными клетками брюшины, плевры и перикарда, являющимися производными целома. Это приводит к тому, что изменение состояния этих тканей (как опухолевой, так и не опухолевой природы) влияет на уровень маркера (табл. 2).

На сегодняшний день уже определены области применения СА125 у больных РЯ: скрининг, определение ответа опухоли на лечение, раннее выявление рецидива, прогнозирование исхода заболевания (не подтверждена корреляция между исходным уровнем маркера и прогнозом, выявлена связь между снижением уровня СА125 во время терапии и выживаемостью).

Несмотря на довольно низкие показатели чувствительности (около 50%) для начальных форм, свидетельствующие о стадиоспецифичности, этот маркер активно изучается в качестве скринингового теста в сочетании с ультрасонографией. Для успешного проведения скрининговых программ требуется достижение позитивного предсказательного уровня (PPV) менее 10% (т.е. на 10 выполненных диагностических операций выявление 1 случая рака). Это становится возможным при специфичности выбранной скрининговой стратегии ≥99,8% и чувствительности >75% для ранних стадий болезни. После большого количества исследований, проведенных в течение длительного времени и на большом количестве больных, было показано, что наиболее перспективной стратегией является комбинация нескольких опухолевых маркеров (в последнее время чаще всего упоминается сочетание СА125 и НЕ4) с ультрасонографией (трансвагинальной и трансабдоминальной) [9, 10].

Традиционно для прогноза заболевания используются такие критерии, как гистотип и дифференцировка, стадия процесса, размер резидуальной опухоли после выполнения циторедуктивной операции (первичной или промежуточной). Особенности динамики и другие биологические параметры опухолевых маркеров также могут применяться для этой цели.

Исследование периода полужизни СА125 может предсказать ответ на первичное лечение и помочь в оценке прогноза. Hawkins и соавт. показали, что 67% больных с периодом полужизни СА125 менее 20 дней имеют шансы достичь полного ответа опухоли на лечение по сравнению с другой когортой, у которой данный показатель более 20 дней (только у 15% возможно получить полный ответ). Другими исследователями предлагается использовать для определения возможного ответа на терапию расчет динамики снижения уровня СА125 — модель экспоненциальной регрессии [11].

На прогноз заболевания существенное влияние оказывает уровень СА125, который достигается после циторедуктивной операции. При мультивариантном анализе F. Nagele и соавт. [12] выявили, что более плохой прогноз у пациенток, у которых после выполнения оптимальной и субоптимальной циторедукции уровень СА125 более 35 и 65 Е/мл соответственно. Так, у больных РЯ I стадии, имеющих предоперационный уровень СА125 более 65 Е/мл, в 6 раз возрастает риск смерти от данного заболевания по сравнению с более низким показателем. J. Riedinger [13] на основании полученных им результатов нормализации уровня маркера после 3-го курса химиотерапии предложил считать этот признак независимым прогностическим фактором для общей выживаемости. M. Juretzka и соавт. [14] привели аналогичные результаты мультивариантного анализа данных лечения 241 пациентки с распространенным раком яичников, которые получили стандартную платиносодержащую терапию с последующим выполнением second-look для подтверждения полного патоморфологического ответа.

Вопрос использования СА125 в оценке прогноза и эффективности — наименее дискутабельная часть в обсуждении парадигмы применения опухолеассоциированного антигена СА125 при РЯ. Нерешенным остается вопрос о том, какой уровень маркера СА125 после окончания первичного лечения считать базовым. С середины 90-х годов прошлого века опубликовано достаточно большое количество работ, направленных на изучение ДУ маркера СА125, от которого целесообразно начинать отсчет развития рецидива. Так, H.B. Krebs и D.R. Goplerud в 1996 г., анализируя уровни СА125 после лечения у пациенток диссеминированным РЯ, показали, что в 99% асимптомных случаев опухолеассоциированный антиген был менее 25 Е/мл, в то время как у больных с клинически верифицированным возвратом болезни он превышал 25 Е/мл.

В результате исследования, проведенного North Thames Ovary Group под руководством Гордона Растина, за нормальный базовый уровень была принята величина 30 Е/мл как медиана показателей от 23 до 35 Е/мл. На основании собственных наблюдений Роберт Баст предложил для больных РЯ в мониторинге после окончания первичного лечения в качестве дискриминационного считать показатель 40 Е/мл.

При анализе данных литературы следует отметить, что не всеми клиницистами принимается этот показатель за базовый уровень. Если у женщин основным источником СА125 является эндометрий, то как изменится уровень маркера при выполнении циторедуктивной операции, когда удаляется матка с придатками? При анализе данных, полученных при изучении уровней опухолеассоциированного антигена у здоровых женщин, имеющих матку и придатки, выявлено, что у них среднее значение СА125 составило 16,9 Е/мл. У пациенток после удаления матки по поводу миомы среднее значение маркера составило 6,7 Е/мл [15, 16] (рис. 1).

Таким образом, показатель СА125, равный 35 Е/мл, не может считаться нормой или ДУ для пациенток, перенесших операцию по поводу РЯ и/или завершивших первичное комбинированное лечение, а должен быть меньше.

Аналогичные дискуссии коснулись и критериев повышения уровня маркера, по которым можно устанавливать дату прогрессии болезни у пациенток в процессе мониторинга. В 1996 г. G. Rustin предложил считать прогрессированием превышение величины 65—100 Е/мл. Через несколько лет на основании анализа большого числа исследований он предложил способ выявления прогрессирования по СА125. Так, удвоение величины маркера (dubbling) по сравнению с предыдущим измерением, подтвержденное дважды с интервалом 3 нед, свидетельствует о прогрессировании заболевания.

С 1994 г. приняты специальные критерии RECIST (Responce Evaluation Criteria in Solid Tumors) для унифицирования оценки ответа на лечение и определения прогрессирования солидных опухолей. Эта система периодически пересматривается и обновляется специалистами из Responce Evaluation Criteria in Solid Tumors Groups на основании данных, получаемых в результате многоцентровых рандомизированных исследований. На основании этой системы определяются параметры полного и частичного ответов, стабилизации и прогрессирования болезни. Оцениваются измеряемые и неизмеряемые очаги заболевания. Общий ответ солидных опухолей на лечение выставляется на основании совокупности данных об оцениваемых и неоцениваемых очагах, появлении или отсутствии новых опухолевых очагов.

В связи с увеличением числа случаев асимптомного течения РЯ, единственным проявлением которого является рост уровня маркера, были выработаны критерии определения маркерных рецидивов на основании измерения уровня СА125 международной гинекологической группой (Gynecologic Cancer Intergroup)  — GCIG [17] (табл. 3).

На рубеже XX и XXI веков произошло разделение на два больших лагеря среди всех онкогинекологов. Сторонники раннего начала лечения по поводу маркерного рецидива считали, что это наиболее точно коррелирует с меньшими проявлениями заболевания и лучшим качеством жизни. В 87—94% отражает клиническое течение процесса. Использование СА125 для раннего выявления рецидива обладает чувствительностью в 80% случаев. Эти пациентки могут быть идеальными кандидатами для участия в клинических исследованиях новых препаратов.

Для тех, кто вошел в группу противников лечения по поводу маркерного рецидива, основным аргументом являлся тезис о неизменности прогноза заболевания в силу паллиативного характера химиотерапии 2-й, 3-й и других линий. Раннее лечение должно принести с собой усиление токсичности и ухудшение качества жизни, в то время как клинические проявления болезни будут отсутствовать. На тот момент мы не располагали никакими данными, подтверждающими преимущество того или иного подхода. Если мы «лечим только цифру, то не лучше ли дать отдохнуть и устроить drug holiday до появления симптомов болезни?!». Необходимо было инициировать многоцентровое исследование для определения тактики в отношении маркерных рецидивов РЯ, а пока не доказаны преимущества или недостатки терапии маркерного рецидива — возможны оба варианта (при информированном согласии больной).

В 2001 г. EORTC и MRC/OV05 инициировано проведение мультицентрового международного рандомизированного (20 клиник, 1442 пациентки) исследования при рецидиве РЯ: «Раннее лечение рецидивов рака яичников, базирующееся только на уровне СА125 против лечения, базирующегося на стандартных клинических подходах» (клинический протокол №55955). В 2009 г. на ASCO были доложены результаты. В исследование включили 1442 пациентки, рандомизированы 529 (265 женщин в группу маркерного рецидива, 264 — в группу клинического). Медиана наблюдения составила 56,9 мес с момента рандомизации. Группы были сравнимы по возрасту и стадии процесса, а также по первичному химиотерапевтическому компоненту. В обеих группах более 50% больных было с безрецидивным интервалом менее 12 мес. За время проведения исследования зарегистрировано 370 смертей (186 в группе маркерного рецидива, 184 — в группе клинического). Медиана выживаемости для маркерной группы составила 25,7 мес, для другой группы — 27,1 мес. Полученные результаты впервые были сообщены на ASCO 2010, где было показано отсутствие преимущества в 2-летней выживаемости при раннем начале терапии у больных с изолированным повышением уровня СА125 [18].

Интерпретация полученных результатов была, по сути, сведена к тезису об отсутствии необходимости в рутинном определении маркера и ориентации на его показатели в вопросах выбора тактики лечения. С этого момента на всех форумах и на страницах ведущих медицинских изданий, а также в интернет-пространстве началась полемика в отношении этого исследования и последовавших за ним заявлений. Таким образом прошло 10 лет, результаты долгожданного исследования были получены — дилемма осталась.

При детальном анализе проведенного исследования более 50% больных были с платинорезистентным РЯ, который изначально характеризуется худшим прогнозом в отношении выживаемости; не было стратификации результатов в зависимости от характера выполненной циторедукции при первичном комбинированном лечении и от длительности безрецидивного периода; лечение больных предполагало только химиотерапию; не включались пациентки с современными схемами ПХТ (липосомальный доксорубицин, бевацизумаб и др.). Оказалось, что 45% больных были с безрецидивным интервалом более 12 мес и могли стать потенциальными кандидатами на вторичную циторедукцию, однако только у 7% из них впоследствии была предпринята хирургическая интервенция. Исследования DESKTOP1 показали, что оптимальная циторедукция при платиночувствительных рецидивах РЯ удлиняет общую выживаемость более чем на 2 года. Основной акцент был сделан на проблему качества жизни со стороны токсичности и эмоционального статуса.

При проведении мультицентрового анкетирования в клиниках Германии, включившего 1060 респондентов (у 60% — первичный РЯ, у 40% — рецидивы РЯ), 83 и 89% соответственно были за рутинное измерение СА125, и только 8% в обеих группах не знали, нужно или нет исследовать постоянно маркер СА125 [19].

Рациональность использования регулярного исследования СА125 для раннего выявления рецидива не вызывает сомнений. Динамическое измерение уровня СА125 в процессе наблюдения (follow-up) — наиболее приемлемый, экономически выгодный (в сравнении со стоимостью КТ или МРТ) метод для обнаружения рецидива заболевания, при котором пациентки не имеют клинически выявленных опухолевых очагов, показывают лучший ответ на терапию, не имея при этом признаков опухолевой интоксикации и другой токсичности, связанных как с основной опухолевой патологией, так и с сопутствующей. Тем не менее дилемма в назначении немедленной химиотерапии или ее отсрочке до клинической визуализации опухолевых очагов остается нерешенной.

Что делать? Безусловно, продолжать дальнейший набор и изучение клинического материала. Однако, принимая во внимание критические замечания, высказанные в адрес проведенного ранее мультицентрового рандомизированного исследования EORTC 55955/MRC OV05, представляется целесообразным в последующих научных работах проводить строгую стратификацию на группы, которые будут однородными по первичному комбинированному лечению, хирургическому и химиотерапевтическому компонентам для получения достоверных результатов.

В настоящее время в клинической практике должно быть соблюдено следующее: полная информированность пациентки о лечебных подходах в случае маркерного или клинического рецидива; совместное решение врача и пациентки о начале или отсрочке лечения на основании прогностических факторов:

— характер выполненной циторедуктивной операции при первичном комбинированном лечении (оптимальная или субоптимальная);

— длительность безрецидивного интервала;

— количество и локализация рецидивных очагов;

— наличие или отсутствие полисерозитов;

— соматический статус.

Следует осуществлять активный поиск методов для раннего выявления рецидива как инструментальными методами — КТ, МРТ, ПЭТ, так и лабораторными (изучение новых онкомаркеров, например НЕ4).

НЕ4 — новый серологический маркер, который предлагается использовать для диагностики РЯ, особенно на ранних стадиях. НЕ4 (WFDC2) относится к семейству кислых протеинов, стабилизированных 4 дисульфидными связями [20]. Впервые был обнаружен в эпителии эпидидимиса человека в конце прошлого века. Согласно предварительным данным, НЕ4 находится в цитоплазме перинуклеарно с эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи. В клетках опухоли яичников ген НЕ4 подвергается N-гликозилированию, вследствие чего молекулярная масса пептида увеличивается с 13 кДа до 25 кДа, и в таком виде секретируется в экстрацеллюлярное пространство и может быть определен в крови. Вероятнее всего, именно из-за меньшей молекулярной массы по сравнению с СА125 (80 кДа), при начальных опухолевых процессах он раньше и в клинически значимой концентрации начинает секретироваться в кровеносное русло. Механизм выделения СА125 клетками опухоли яичников более сложен. Предполагается, что НЕ4 относится к классу ингибиторов протеиназ, однако мишень-протеиназа пока не идентифицирована, в нормальном эпидидимисе участвует в процессе созревания спермы [21, 22]. У женщин НЕ4 иммуногистохимически определяется в железистом эпителии респираторного и генитального тракта, включая эндоцервикальные, эндометриальные и бартолиновы железы, в эпителии маточных труб. Несмотря на то что этот протеин выделяется клетками нормального и малигнизированного эндометрия, экспрессия его в эндометриоидных очагах изучена поверхностно. У пациенток с эндометриальными и цервикальными аденокарциномами отмечается высокий уровень маркера НЕ4 по сравнению с контрольной группой, однако эти показатели значительно меньше, чем при РЯ (табл. 4) [23].

Таким образом, на основании полученных данных оказалось, что медиана уровней НЕ4 и СА125 существенно выше у больных РЯ при сравнении с группой контроля (здоровые женщины) и другими патологическими состояниями. ДУ НЕ4 различны у женщин в пре- и постменопаузе: пременопауза — <70 пмоль/л; постменопауза — <140 пмоль/л.

В следовых количествах обнаружена экспрессия НЕ4 при некоторых аденокарциномах молочной железы, мезотелиоме, гастроинтестинальном, почечном и переходно-клеточном аденогенном раке. Однако уровень НЕ4 у таких пациенток не оценивался. В отличие от нормального поверхностного эпителия яичника, который не выделяет НЕ4, в больших количествах этот протеин экспрессируется метапластическим мюллеровым эпителием. В нескольких исследованиях, анализировавших экспрессию НЕ4 при РЯ, обнаружен высокий уровень при серозном, эндометриоидном и светло-клеточных гистотипах, в то время как при герминогенных и опухолях стромы полового тяжа экспрессия клинически не значима. При исследовании экспрессии опухолевых маркеров оказалось, что уровень НЕ4 повышается в 50% случаев, при которых отсутствует экспрессия СА125, среди всех эпителиальных опухолей яичников таких около 20% [24].

R. Moore и соавт. [25], исследуя панель из 9 различных маркеров (СА125, SMRP, HE4, CA72-4, activin, inhibin, osteopontin, EGFR, HER2) у 233 пациенток (67 имели злокачественный, 166 — доброкачественный процесс), обнаружили, что комбинация СА125 и НЕ4 имеет более высокую чувствительность и специфичность (91,4%) в дифференциальной диагностике РЯ, а также увеличивает чувствительность СА125, используемого самостоятельно. Т. Maggino и соавт. [23] отметили вариабельность специфичности и чувствительности в зависимости от базового уровня. Так, если за норму принять 35 Е/мл, то СА125 достигает чувствительности 78,3% и специфичности 82%, а при норме 65 Е/мл эти показатели составляют 71,7 и 92,5% соответственно. Таким образом, в результате проведения нескольких исследований по использованию опухолевых маркеров в скрининге РЯ, наиболее эффективной оказалась комбинация СА125 и НЕ4.

В МНИОИ им. П.А. Герцена отделениями гинекологии и прогноза эффективности консервативного лечения было проведено сравнительное исследование уровней СА125 и НЕ4 в мониторинге 31 больной РЯ, 29 из которых имели серозную аденокарциному яичников и 2 — эндометриоидную аденокарциному яичников. Распределение по стадиям было следующим: у 1 пациентки — I стадия заболевания, у 1 — II, у 15 — III и у 14 — IV стадия. Возраст больных на момент начала лечения колебался от 20 до 74 лет (средний возраст — 53,6 года).

У всех больных осуществляли мониторинг сывороточного уровня СА125 в период с 2006 по 2012 г. Время мониторинга составило от 13 до 54 мес (среднее значение — 28,8 мес). Интервал между измерениями — 1—3 мес (среднее значение — 1,5 мес). Образцы сывороток пациенток, хранящиеся в банке сывороток института, использовали для исследования уровня НЕ4.

Всего было проведено 514 измерений сывороточного уровня СА125 и 478 — НЕ4.

Была исследована динамика уровней СА125 и НЕ4 у 31 пациентки в процессе лечения и мониторинга и построены индивидуальные графики. Сравнение показателей обоих маркеров осуществляли на всех этапах мониторинга пациенток: до начала лечения; при проведении неоадъювантной ХТ; перед операцией; через 3 нед после операции; при проведении адъювантной ХТ; в ремиссии; при развитии рецидива; при лечении рецидива.

При рассмотрении исходных значений СА125 и НЕ4 выяснилось, что на старте лечения значения обоих маркеров превышают верхнюю границу нормы у всех пациенток, при этом средняя кратность превышения верхней границы нормы СА125 оказалась значительно выше, чем НЕ4 (табл. 5).

Анализ динамики уровней СА125 и НЕ4 во время проведения неоадъювантной ХТ показал, что они снижаются. Динамика снижения уровней обоих маркеров оказалась сходной, хотя у отдельных пациенток наблюдалось как более выраженное снижение показателя СА125 по сравнению с НЕ4 (относительно исходного уровня), так и более выраженное снижение уровня НЕ4 (рис. 2).

Рассматривая коэффициенты ранговой корреляции между показателями СА125 и НЕ4 на разных этапах лечения и мониторинга (рис. 3),

Рассмотрение конкордантности/дискордантности маркеров СА125 и НЕ4 на различных стадиях лечения и мониторинга (см. табл. 1, рис. 4)

При анализе совокупности всех данных, полученных после построения индивидуальных графиков изменения уровней НЕ4 и СА125 в процессе лечения и мониторинга для каждой пациентки, было выявлено, что у 21 из 31 пациентки в процессе лечения и наблюдения изменения уровня СА125 превосходили изменения уровня НЕ4, у 5 пациенток изменения уровня НЕ4 были более выражены, чем изменения уровня СА125, и, наконец, у 5 пациенток изменения уровней обоих маркеров были сходны (табл. 6).

Взгляд на маркерные рецидивы будет меняться с течением времени. Не вызывает сомнений, что рост маркера — это начало развития рецидива. Противники лечения при маркерном рецидиве начинают терапию при визуализации рецидива инструментальными методами. Но завтра будет разработан новый инструментальный метод с большей разрешающей способностью, и лечить начнут раньше. А послезавтра обнаружат новый маркер, который будет способен определить еще раньше развитие рецидива, и проблема опять станет острой.

Действительно, сегодня у гинекологов нет единых подходов и научно-клинических обоснований для решения данной проблемы.