Проблема лечения рака прямой кишки (РПК) по-прежнему остается актуальной на фоне постоянного увеличения удельного веса таких больных в структуре онкологической заболеваемости [1]. Ведущим методом лечения этих пациентов является хирургический. Лучевое и лекарственное воздействие на опухоль носит вспомогательный характер и используется в качестве дополнительных мер к хирургическому вмешательству с целью снижения частоты рецидивов и улучшения отдаленных результатов.

Несмотря на возрастающую доступность различных методов диагностики, хирургического и комбинированного лечения, доля пациентов с местно-распространенными формами заболевания остается крайне высокой и приближается к 30% [2—5].

Признанным золотым стандартом лечения больных РПК во всем мире является хирургическое вмешательство, которое может обеспечить длительный период безрецидивной выживаемости у большей части больных. Результаты крупных национальных исследований свидетельствуют, что эффективность лечения РПК напрямую зависит от местной распространенности опухоли и глубины инфильтрации ею кишечной стенки. Риск развития местного рецидива прогрессивно увеличивается с увеличением стадии опухолевого процесса, недостаточной радикальности проведенного хирургического вмешательства [6—9].

При попытке применения стандартного хирургического подхода у пациентов c местно-распространенным РПК значительно повышается риск получения положительной циркулярной границы резекции (R1—2) и выполнения нерадикального оперативного вмешательства. Если же операция выполнена радикально, то даже у пациентов с местно-распространенным РПК 5-летняя выживаемость составляет 49—60%, что значительно выше, чем при R1- и R2-вмешательствах — 23—31 и 0% соответственно [5, 10].

Целесообразность расширения границ хирургического вмешательства при распространенных формах рака обсуждалась с первых шагов формирования онкологии как научной клинической дисциплины.

При местно-распространенных опухолях, фиксированных по передней полуокружности малого таза и вовлеченных в опухолевый процесс, могут оказаться органы мочеполовой системы. У женщин в зависимости от локализации и степени инфильтрации различных образований может быть выполнена экстрафасциальная резекция прямой кишки с удалением единым блоком с опухолью придатков матки, надвлагалищной ампутацией или экстирпацией матки, резекцией задней стенки влагалища [5, 11]. У мужчин при инфильтрации семенных пузырьков или предстательной железы производят их резекцию или одномоментную простатэктомию. Как у мужчин, так и у женщин при фиксации к опухоли задней стенки мочевого пузыря следует выполнить резекцию пораженного участка единым блоком с новообразованием или произвести цистэктомию с последующим реконструктивным этапом создания мочевого резервуара различными способами. При местно-распространенных опухолях, если к опухоли интимно предлежит тазовое нервное сплетение, выполняют его резекцию в зоне фиксации, по возможности сохраняя гипогастральные нервы. При предлежании опухоли к висцеральным ветвям наружных подвздошных сосудов рекомендуется проследить ее ход вплоть до места фиксации к опухоли. При необходимости выполняют резекцию и протезирование сосудов. В случае необходимости работы с ветвями или стволом внутренней подвздошной вены, для обеспечения лучшей видимости и свободы манипуляций используют диссектор. При этом каждую из видимых ветвей перевязывают и пересекают по отдельности. Если возможна резекция вовлеченной в опухоль части мочеточника с последующим воссоединением его целости без натяжения (анастомозирование конец в конец), то выполняют эту процедуру после предварительной катетеризации мочеточника. При наличии большого дефекта, когда свести концы резецированного мочеточника для наложения анастомоза не удается, то возможно восстановление непрерывности оттока мочи при помощи пластики по Боари. В редких случаях изолированного протяженного поражения одного из мочеточников, когда использование пластики по Боари неэффективно для восстановления дефекта, возможна реимплантация конца резецированного мочеточника в мочеточник с противоположной стороны по типу конец в бок или использовать участок подвздошной кишки в качестве недостающего сегмента для восстановления непрерывности мочевого тракта.

На дооперационном этапе обязательным исследованием является МРТ малого таза для определения зон фиксации и прорастания опухолевого процесса. Таким образом, можно эффективно планировать хирургическое вмешательство и спрогнозировать результат (R0) резекции.

Проведен анализ результатов комплексного лечения (мультивисцеральные резекции + химиолучевое лечение) 483 больных с местно-распространенными формами РПК Т3_crm+—4N0—2M0. Из проспективной базы данных больных, пролеченных в Луганском областном клиническом онкологическом диспансере за период с 1991 по 2013 г. и с 2014 по 2016 г. в Грозненском республиканском онкологическом диспансере, были выбраны пациенты с местно-распространенным характером поражения.

Критерии включения больных в исследование

— верифицированный диагноз;

— наличие у больного местно-распространенной формы РПК Т3_crm+—Т4;

— расположение первичного опухолевого процесса в прямой кишке;

— отсутствие отдаленного метастазирования;

— отсутствие первично-множественных опухолей.

Критерии исключения больных из исследования

На дооперационном этапе:

— пациенты с грубым психическим расстройством;

— с соматическим заболеванием в стадии декомпенсации;

— без местного распространения опухоли на соседние органы.

Интраоперационно:

— пациенты с отдаленными метастазами;

— нерезектабельные опухоли.

При отсутствии критериев исключения всех пациентов разделили на три группы в зависимости от степени циторедукции и стадии заболевания.

Основную группу (R0) составили 146 пациентов. Из них II стадия РПК (Т3_crm+—4N0M0) выявлена у 65 (44,52%) больных, III стадия (Т3_crm+—4N1—2M0) — у 81 (55,47%). В этой группе неоадъювантное химиолучевое лечение получили 78 (53,42%) больных и 68 — адъювантное.

В группу R1 (группа сравнения) включили 61 пациента. Из них II стадия РПК (Т3_crm+—4N0M0) отмечена у 12 (19,78%) больных, III стадия (Т3_crm+—4N1—2M0) — у 49 (80,22%). В этой группе неоадъювантное лечение получили 36 (60%) пациентов и 25 (40%) — адъювантное.

В группе R2 (контрольная группа) было 85 пациентов. Из них II стадия РПК (Т3_crm+—4N0M0) выявлена у 38 (44,70%) больных, III стадия (Т3_crm+—4N1—2M0) — у 47 (55,30%). В этой группе неоадъювантное лечение получили 54 (61%) больных и 31 (39%) — адъювантное.

Отдельную группу составили 129 пациентов, которым выполнено симптоматическое оперативное вмешательство (колостомия).

Неоадъювантное лечение получали больные с неосложненным течением опухолевого процесса. При наличии признаков кишечной непроходимости, кровотечения, фистул и гнойных процессов в малом тазу проводили адъювантное химиолучевое лечение. Из протоколов патоморфологического исследования удаленного макропрепарата получали данные о наличии или отсутствии опухолевых клеток в краях резекции (дистальный, проксимальный и циркулярных), свидетельствующие о степени радикальности выполненной операции. Изучали общую 5-летнюю выживаемость, частоту рецидивирования в каждой группе. Под местным рецидивом подразумевалось появление опухоли в зоне выполненной операции (малом тазу). Рецидив подразумевал рост опухоли из области анастомоза и/или в полости малого таза с ростом из лимфатических узлов. Проводили внутриполостное УЗИ с пункционной биопсией подозрительного участка, ректоскопическое или колоноскопическое исследование с биопсией из области анастомоза. Для оценки степени распространенности опухолевого процесса проводили МРТ органов малого таза в различных режимах. В исследование включали пациентов, у которых имелось прорастание мезоректальной фасции (Т3_crm+) и пациентов с Т4.

Рассчитывали общую выживаемость, безрецидивную выживаемость (число пациентов, оставшихся в живых без признаков местного рецидива опухоли по прошествии заданного времени со дня операции) и опухолеспецифическую выживаемость (доля пациентов, оставшихся в живых без признаков местного рецидива опухоли и/или отдаленных метастазов по прошествии заданного периода времени со дня хирургического вмешательства).

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения Statistica 7,0. Для сравнения параметров между группами применяли тест χ² или точный тест Фишера для категориальных значений, t-критерий Стьюдента для количественных показателей. Показатели выживаемости рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера, сравнение кривых выживаемости выполняли с использованием логарифмического рангового критерия (log-rank). Статистически достоверными считали результаты при р≤0,05.

Всем больным выполнено комбинированное хирургическое вмешательство с удалением прямой кишки вместе с частью или всего соседнего органа, или органов.

Проведен анализ результатов комплексного лечения (мультивисцеральные резекции + химиолучевое лечение) 483 больных с местно-распространенными формами РПК Т3_crm+—4N0—2M0. Из проспективной базы данных больных, пролеченных в Луганском областном клиническом онкологическом диспансере за период с 1991 по 2013 г. и с 2014 по 2016 г. в Грозненском республиканском онкологическом диспансере, были выбраны пациенты с местно-распространенным характером поражения. Из исследования исключены 36 пациентов, у которых выявлены отдаленные метастазы при интраоперационной ревизии и биопсии. Распределение больных по стадиям заболевания и выживаемости по годам в каждой группе представлено на рис. 1.

В группу сравнения (R1-резекции) вошли 12 пациентов с РПК II стадии. Эти пациенты имели местное распространение (Т4) опухолевого процесса и прорастание в стенки таза.

Под влиянием комбинированного лечения 1-летняя выживаемость пациентов в основной группе оказалась в 0,95 раза ниже таковой в группе сравнения (р<0,0001), 2-летняя выживаемость соответственно была ниже в 0,99 раза (р<0,001), 3-летняя выживаемость уже была выше в 1,49 раза (р<0,0001), 4-летняя — выше в 1,66 раза (р<0,001), 5-летняя выживаемость была выше в 4,39 раза (р<0,001). Удельный вес пациентов основной группы, проживших после лечения более 6 лет, составил 29,57% (97 человек), тогда как в группе сравнения указанный рубеж пережили 3 (1,2%) пациента (р<0,001). Таким образом, 5-летняя выживаемость пациентов основной группы, которым выполнены радикальные с полной циторедукцией хирургические вмешательства (R0), была значительно выше, чем в группе сравнения.

Причины, объясняющие более высокие показатели одногодичной выживаемости в группе сравнения (R1) были следующие: а) паллиативный характер хирургического вмешательства (R1) при распространенных формах РПК предполагает менее агрессивное вмешательство с меньшим объемом и меньшим риском оперативного пособия; б) цифровые различия минимальны в сравниваемых группах и статистически достоверны; в) наиболее значимы остаются показатели 3—5—6-летней выживаемости больных с распространенными формами РПК.

Если сравнивать выживаемость в зависимости от стадии злокачественного процесса, то при II стадии у пациентов основной группы (R0) 3-летняя выживаемость была в 1,65 раза выше по сравнению с группой сравнения (р<0,0001). Пятилетняя выживаемость в основной группе была выше в 8,39 раза, чем в группе сравнения и составила 69,83% против 8,33% в группе сравнения (р<0,001).

Выживаемость пациентов основной группы и группы сравнения при III стадии заболевания: 3-летняя — 60,57 и 38,77%, 5-летняя —38,29 и 12,24% соответственно (р<0,001).

Общая 5-летняя выживаемость в основной группе составила 52,05%, в группе сравнения — 11,48% (разница в 4,53 раза), (р<0,001).

Показатели выживаемости больных группы сравнения (R1) и контрольной группы (R2) также существенно различались. Сравнивая обе группы, мы получили следующие результаты: 1-летняя выживаемость в группе сравнения (R1) была выше в 1,16 раза, 3-летняя — выше в 1,82 раза, 5-летняя — выше в 6,72 раза соответственно (р<0,001). В контрольной группе 5-летний рубеж не пережил ни один из пациентов.

На основании полученных результатов выживаемости можно сделать вывод о целесообразности выполнения расширенных и комбинированных вмешательств с максимально возможной полной циторедукцией.

Совершенствование хирургической техники способствует расширению объемов хирургического вмешательства, применение химиолучевого лечения дает возможность девитализировать микро- и макрометастатические очаги, и в таком виде решается проблема увеличения средней продолжительности жизни. При этом хирург обязан выполнять оперативные вмешательства на органах малого таза, владеть навыками врача-ангиохирурга, уролога, гинеколога, проктолога. Если рассматривать эту проблему с точки зрения ангиохирурга, то вопрос об удалении опухолевого конгломерата, прорастающего в крупные сосуды, при отсутствии отдаленного метастазирования, должен решаться в пользу проведения вмешательства с протезированием сосудов. Прорастание в мочевой пузырь, мочеточники, простату, уретру, гениталии также решается в пользу проведения вмешательства. Таким образом, приведенные результаты исследования убедительно свидетельствуют о несомненном преимуществе выполнения расширенных и комбинированных вмешательств в комплексном лечении перед симптоматическими хирургическими вмешательствами, когда опухолевый конгломерат не удаляется. Проводимая химиолучевая терапия в адъювантном и неоадъювантном режиме дополняет лечение. Сравнивая выживаемость пациентов обследуемых групп в зависимости от времени проведения химиолучевого лечения (нео- или адъювантный режим) мы получили следующие результаты (табл. 1).

Представленные данные свидетельствуют, что в случае распространенных форм РПК режим проведения химиолучевого лечения (адъювантный или неоадъювантный) не влияет на выживаемость пациентов. Причиной этому был именно характер местного распространения опухолевого процесса, наличие осложненных форм и отдаленного метастазирования. В конечном итоге причиной явилась запущенность злокачественного процесса в целом.

Используя современные химиопрепараты и методы воздействия на злокачественную опухоль (лучевая терапия), мы имеем возможность утверждать целесообразность проведения условно-радикальных вмешательств с частичной (R1—2) и полной циторедукцией (R0). Существенный интерес представляет сравнение выживаемости больных РПК, получивших симптоматическое и паллиативное (R2) оперативное вмешательство.

Как следует из представленных данных, наихудшие показатели выживаемости имели место у пациентов, которым выполнили симптоматические операции. Проведение лучевой и химиотерапии в дополнение к паллиативному хирургическому лечению (контрольная группа 2) существенно увеличивало показатели выживаемости этой группы пациентов. В случае симптоматического лечения (колостомия), несмотря на проводимую химиолучевую терапию, результаты лечения были неудовлетворительными: 3-летняя выживаемость (симптоматические операции) составила 6,2%.

Комплексный метод лечения больных РПК, примененный у пациентов контрольной группы (R2), является значительно более эффективным, чем у пациентов, которым проведены симптоматические операции (Simpt), что выражается в существенно более высоких показателях 2, 3, 4 и 5-летней выживаемости.

Таким образом, радикальные (R0) и условно-радикальные операции с частичной циторедукцией (R1) в сочетании с химиолучевой терапией по показателям выживаемости пациентов значительно превосходят аналогичные показатели у пациентов, получивших симптоматические и паллиативные оперативные вмешательства.

В табл. 2 представлены результаты исследования частоты появления рецидивов заболевания в различные сроки после проведения радикальной или условно-радикальной операции (R0—1).

Возможность появления рецидива или продолжения болезни повышается по мере увеличения стадии заболевания. Так, количество рецидивов заболевания при II стадии процесса в основной группе было 6 (3,49%), в группе сравнения — 18 (11,76%), что в 3,36 раза меньше соответственно; при III стадии рецидив заболевания зафиксирован у 19 (10,85%) и у 33 (18,85%), что в 1,73 раза меньше, чем в группе сравнения.

Сравнение частоты рецидивов и прогрессирования заболевания в контрольной группе (R2) и в группе сравнения (R1) представлены в табл. 3.

В некоторых случаях после проведения радикального и условно-радикального вмешательства (R0—2), мы вновь констатировали появление отдаленных метастазов в различные сроки после операции. Чаще всего отдаленные метастазы появлялись в сроки 9—17 мес после первичного вмешательства. В данной ситуации мы поступали двояко: либо выполняли хирургическое вмешательство — удаление вторичных метастатических узлов, либо при появлении множественных метастатических очагов проводили химиотерапевтическое лечение. У 9 (1,55%) пациентов после проведения химиотерапии и достижения эффекта регрессии метастатических узлов (уменьшение размера до 30%) выполняли хирургическое вмешательство.

Мы попытались оценить влияние степени дифференцировки злокачественной опухоли на появление отдаленных метастазов. Определенное значение на отдаленное метастазирование имеет степень дифференцировки злокачественных клеток (рис. 2).

Как следует из данных, приведенных в таблице, наиболее часто отдаленное метастазирование отмечается при высокой дифференцировке опухоли. Низкая дифференцировка больше влияет на частоту местного рецидивирования опухоли.

Анализ наших наблюдений выявил прямую зависимость отдаленных результатов от макроскопической формы роста злокачественной опухоли (рис. 3).

Показатель 5-летней выживаемости пациентов с экзофитной формой роста РПК составил 66,67% против 38,24% у пациентов с эндофитным ростом опухоли (степень различия 1,74 раза; р<0,001). При смешанной эндофитно-экзофитной форме опухоли частота отдаленного метастазирования у больных РПК была в 1,84 раза ниже по сравнению с экзофитными опухолями, а при эндофитно-язвенной индекс отдаленного метастазирования был в 1,55 раза ниже, чем при блюдцеобразной форме РПК (все приведенные сопоставления статистически достоверны).

Меньшее значение на прогноз злокачественной опухоли оказывает местное распространение опухоли по длине и глубине поражения стенки прямой кишки (символ Т). Как свидетельствуют наши исследования, даже в случае значительного местного распространения и при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах радикальное хирургическое вмешательство (R0) дает вполне удовлетворительные отдаленные результаты. Распространение опухоли в регионарные лимфатические узлы, нерадикальный характер вмешательства (R1—2) ухудшают шансы больных на стойкое и длительное выздоровление.

В проведенном сравнительном исследовании были проанализированы результаты лечения достаточно большой группы больных РПК с местным распространением на смежные органы и структуры, а также некоторые прогностические факторы, влияющие на безрецидивную и общую выживаемость пациентов. Все пациенты имели местно-распространенный характер заболевания, установленный до- и интраоперационно, что потребовало выполнения расширенных и комбинированных хирургических вмешательств.

Из 483 больных 17 (3,52%) умерли в клинике в раннем послеоперационном периоде, 30 пациентов выбыли из наблюдения, так как получить сведения об их судьбе не удалось. Полностью удалось проследить судьбу 436 пациентов.

По данным зарубежных авторов, доля местно-распространенных форм РПК, инфильтрирующих соседние органы и структуры, составляет от 5 до 22% [12—14]. Однако среди онкопроктологов нет единого мнения, какие опухоли следует относить к местно-распространенным. Согласно классификации опухолей ТNM 6-го издания, местно-распространенными опухолями следует считать такие формы, при которых имеется гистологическое подтверждение распространения опухоли за пределы мезоректальной фасции (crm+) или инвазии в соседние структуры и органы. Но патоморфологический диагноз местно-распространенного рака можно поставить только после удаления операционного макропрепарата. Характер прорастания (истинное или воспалительная инфильтрация) можно выяснить после гистологического исследования. В некоторых случаях воспалительный компонент принимается хирургами за истинное прорастание опухоли в соседние органы и служит обоснованием нерезектабельности процесса.

При выполнении комбинированных и расширенных хирургических вмешательств, предусматривающих удаление макропрепарата en bloc с соблюдением принципов онкологической радикальности (R0) резекции, удается достичь общей 5-летней выживаемости до 49—60%; при R1 и R2 — 12—23%[15]. Таким образом, для достижения наилучших результатов хирургического лечения местно-распространенных опухолей прямой кишки необходимо стремиться к R0-резекции.

Предлагаемый комплексный метод лечения больных РПК, включающий в себя проведение комбинированных и расширенных оперативных вмешательств в сочетании с химиолучевой терапией, обеспечивает наилучшие отдаленные результаты лечения. Общая 5-летняя выживаемость в основной группе (R0) была выше в 5,76 раза — 36,8% против 8,4% в группе сравнения (R1) (р<0,001).

Стремление хирургов выполнить расширенные и комбинированные вмешательства с R0-резекцией вполне оправданы, что подтверждается полученными результатами исследования.

Возникновение рецидива заболевания в основной группе зафиксировано у 58 (39,72%) больных, в группе сравнения — у 51 (83,6%), что в 2,1 раза больше, чем в основной группе. Прежде всего это связано с тем, что в группу сравнения вошли пациенты, которым выполнены условно-радикальные хирургические вмешательства с R1-резекцией. Возможность появления рецидива или отдаленного метастазирования повышается по мере увеличения стадии заболевания.

Показатель 5-летней выживаемости пациентов с низкодифференцированными опухолям оказался в 19,53 раза ниже, чем у пациентов с высокодифференцированными аденокарциномами и в 6,34 раза ниже, чем у пациентов с умереннодифференцированными аденокарциномами (соответственно р<0,001 и р<0,001).

Полученные результаты исследования являются основанием для широкого применения в клинической практике предлагаемого комплексного способа лечения больных РПК.

Выполнение мультивисцеральных резекций у больных с местно-распространенными формами РПК не сопровождается ухудшением общей и опухолеспецифической выживаемости. Показанием к комбинированному вмешательству должна быть возможность выполнения R0—1-резекции. В других случаях (паллиативный характер хирургического вмешательства — R2) показано выполнение симптоматических хирургических вмешательств (колостомия), при осложненном течении опухолевого процесса проведение системной или регионарной химиотерапии и лучевой терапии. Степень регрессии опухоли следует оценивать по данным МРТ-исследования. Неэффективность неоадъювантной химиолучевой терапии можно расценивать как неблагоприятный прогностический фактор.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Д.К., Е.В.К.

Сбор и обработка материала: Е.В.К.

Статистическая обработка: Е.В.К.

Написание текста: Е.В.К., Э.А.С.

Редактирование: А.Д.К., Е.В.К.