В последние годы при минимально инвазивном раке прямой кишки (T1) получили распространение малоинвазивные вмешательства — трансанальные эндоскопические операции (ТЭО), что обусловлено сопоставимостью показателей общей и безрецидивной выживаемости после таких вмешательств по сравнению с аналогичными показателями после более травматичных классических радикальных оперативных вмешательств с удалением мезоректума (TME) [1—4]. Тем не менее авторы [1, 2] отмечают более высокую частоту локальных рецидивов после ТЭО, несмотря на «отрицательные» границы резекции (R0), в то время как после выполнения TME при глубине инвазии T1 они практически отсутствуют.
Определенные надежды хирургами и онкологами возлагаются на возможность расширения показаний к применению органосохраняющего подхода и выполнению ТЭО в случае использования неоадъювантной терапии (НАТ), что обещает стать одной из альтернатив радикальной хирургии на ранних стадиях [3]. Это связано с тем, что получение значительного или полного патоморфологического ответа, по-видимому, способствует достижению тех же онкологических результатов, что и радикальная операция [5].
В условиях одного лишь хирургического лечения ТЭО стандартно возможно выполнять при начальных степенях инвазии опухоли (Т1sm1-sm2), однако уже при Т1sm3 к данной хирургической манипуляции следует относиться с предельной степенью осторожности [4].
Тем не менее совокупность имеющихся на сегодняшний день исследований и метаанализов пока не дает полной ясности в вопросе эффективности использования ТЭО в сочетании с НАТ и возможности в этих условиях расширения показаний к их выполнению при более распространенных формах рака прямой кишки (Т2-Т3а). Определенную сложность в этот вопрос вносит невозможность проведения рандомизированных исследований, поскольку для выполнения ТЭО пациенты, как правило, отбираются специально и основным критерием такого отбора служит наличие низкого риска прогрессирования.
Цель исследования — оценить эффективность трансанальных эндоскопических операций после неоадъювантной терапии при раке прямой кишки по сравнению со стандартными операциями.
Материал и методы
В исследование включено 299 больных раком прямой кишки с распространенностью опухолевого процесса T1-3N0-1M0. У 36 из них выполнены ТЭО — 1-я группа. Контрольную группу (2-я группа) составили 263 пациента, которым были выполнены стандартные оперативные вмешательства в объеме, определяемом локализацией и размерами опухоли прямой кишки. НАТ представляла собой курс дистанционной гамма-терапии в СОД 46—60 Гр в сочетании с радиомодификацией капецитабином в ежедневной дозе 2 г/м2, разделенной на 2 приема, принимаемого в дни проведения курса лучевой терапии и курсов консолидирующей полихимиотерапии в режиме XELOX, проводимых в период ожидания реализации эффекта. Лечебный патоморфоз оценивался клинически по шкале A. Mandard [6]. Оценка эффективности оперативных вмешательств проводилась по критериям частоты возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов, а также общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Показатели выживаемости определялись по методике Каплана—Мейера. Достоверность различий показателей частоты возникновения рецидивов и метастазов оценивалась по критерию хи-квадрат, а показателей выживаемости — по критерию Log-rank test. Различия показателей считались статистически достоверными при p<0,05.
Для обеспечения однородности и сопоставимости групп пациентов прибегли к псевдорандомизации, при которой в контрольную группу попарно отбирались пациенты с максимально близкими коэффициентами регрессии по таким параметрам, как размеры образования и его объем. При этом, учитывая отсутствие в 1-й группе пациентов с глубиной инвазии (T4) и клинически выявляемой лимфаденопатией, при подборе пациентов из контрольной группы исходно были исключены все лица, имеющие глубину инвазии T4 или клинически определяемые регионарные метастазы (N+).
После выполнения псевдорандомизации в исследовании остались 72 пациента: 36 из них выполнена ТЭО (1-я группа) и 36 — стандартные оперативные вмешательства (3-я группа).
Результаты
Прогрессирование заболевания отмечено у 3 (8,3%) из 36 пациентов в 1-й группе и у 70 (26,6%) из 263 во 2-й группе, различие достоверно (p=0,0166). При этом локорегионарные рецидивы в 1-й группе зафиксированы у 2 (5,6%), а во 2-й группе — у 18 (6,8%) больных (p=0,7716). Отдаленные метастазы диагностированы в 1-й группе у 2 (5,6%) пациентов и во 2-й у 60 (22,8%) больных (p=0,0166). Общая 5-летняя выживаемость в 1-й группе составила 78,5%, а во 2-й группе — 87,8% без достоверных различий (p=0,73107), (рис. 1).
Рис. 1. Общая выживаемость после выполнения ТЭО и стандартных оперативных вмешательств при раке прямой кишки.
Наиболее показательными с онкологических позиций отдаленными результатами являются данные о выживаемости без прогрессирования (рис. 2).
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования после выполнения ТЭО и стандартных оперативных вмешательств при раке прямой кишки.
Как видно из представленных на рис. 2 данных, 5-летняя выживаемость без прогрессирования в 1-й группе составила 76% с достоверным различием по сравнению с 61,3% во 2-й группе (p=0,03703).
Достоверно более высокая частота возникновения отдаленных метастазов и более низкие показатели выживаемости без прогрессирования во 2-й группе после выполнения стандартных операций по сравнению с 1-й группой (после ТЭО) могут быть обусловлены тем, что для ТЭО пациенты подвергались специальному отбору, что способствовало неоднородному распределению пациентов в группах по такому основному прогностическому признаку, как стадия опухолевого процесса. Так, количество пациентов со стадией T1-2 в 1-й группе составило 14 (38,9%), во 2-й группе — 43 (13,3%); p=0,00001. Количество пациентов со стадией T3 в обеих группах было практически одинаковым — 22 (61,1%) в 1-й группе и 161 (61,2%) во 2-й. Однако во 2-й группе имелось 59 (22,4%) пациентов со стадией T4, в то время как в 1-й группе таких пациентов не было. В 1-й группе наличие регионарных метастазов у пациентов не было выявлено клинически и подтверждено морфологически в связи с объемом операции, в то время как во 2-й группе поражение регионарных лимфатических узлов было морфологически выявлено у 145 (55,1%) из 263 больных.
Как было указано выше, прогрессирование заболевания в 1-й группе отмечено у 3 (8,3%) из 36 пациентов: у 1 (2,8%) со стадией T3N0M0 после проведения химиолучевой терапии (ХЛТ) в СОД 54 Гр при достижении лечебного патоморфоза TRG3 выявлен локорегионарный рецидив, у 1 (2,8%) пациента с распространенностью процесса T2N0M0 после ХЛТ в СОД 54 Гр при достижении лечебного патоморфоза TRG3 выявлен локорегионарный рецидив с метастазами в нерегионарных лимфатических узлах и еще у 1 пациента с распространенностью T3N0M0 после ЛТ в СОД 44 Гр при достижении лечебного патоморфоза TRG2 диагностированы метастазы в легких. Таким образом, в 1-й группе выявлено 2 (5,6%) случая метастазирования. Среди 36 пациентов в псевдорандомизированной 3-й группе прогрессирование выявлено у 6 (16,7%) пациентов без достоверных различий с частотой прогрессирования в 1-й группе (p=0,2851). При этом локорегионарные рецидивы отмечены у 2 (5,6%) пациентов, а метастазы — у 5 (13,9%) без достоверных различий с 1-й группой (p=0,2327). Общая 5-летняя выживаемость в 1-й группе составила 78,5%, а в 3-й группе — 83% (p=0,51282), (рис. 3).
Рис. 3. Общая выживаемость после выполнения ТЭО и стандартных оперативных вмешательств при раке прямой кишки (после выполнения псевдорандомизации).
Данные о выживаемости без прогрессирования в группах после псевдорандомизации представлены на рис. 4.
Рис. 4. Выживаемость без прогрессирования после выполнения ТЭО и стандартных оперативных вмешательств при раке прямой кишки (после выполнения псевдорандомизации).
Как видно из представленных данных, выживаемость без прогрессирования после ТЭО составила 76% и не имела достоверных различий (p=0,40086) по сравнению с 77% после выполнения стандартных оперативных вмешательств.
При этом перед ТЭО (в 1-й группе) неоадъювантная химиолучевая терапия была проведена у 27 (75%) из 36 пациентов, а перед выполнением стандартных операций (в псевдорандомизированной 3-й группе) — у 3 (8,3%) из 36 пациентов, различие достоверно (p=0,00001). В 1-й группе по сравнению с псевдорандомизированной 3-й группой пациентов с глубиной инвазии T1-2 было 14 (38,9%) и 12 (33,3%) соответственно без достоверных различий (p=0,6236), а пациентов с глубиной инвазии T3 — 22 (61,1%) и 24 (66,7%) соответственно (p=0,6236). В то же время в обеих группах отсутствовали пациенты с регионарной лимфаденопатией. В связи с этим группы пациентов после псевдорандомизации были сопоставимы по основному прогностическому параметру — стадии опухолевого процесса.
Таким образом, учитывая достоверное преобладание пациентов, получивших НАТ, в группе, в которой выполнялись ТЭО, на основании проведенного анализа можно утверждать, что отдаленные результаты выполнения ТЭО после неоадъювантной ХЛТ сопоставимы с результатами стандартных оперативных вмешательств в условиях обычного хирургического лечения.
Обсуждение
Несмотря на то что онкологическая безопасность ТЭО при лечении начальных форм рака прямой кишки в течение двух последних десятилетий являлась предметом ожесточенных споров, в настоящее время выполнение ТЭО признано онкологически безопасным при лечении тщательно отобранных ранних и поверхностных форм рака прямой кишки [7].
Согласно рекомендациям Европейского общества эндоскопических хирургов, локальному удалению подлежат высоко- и умеренно-дифференцированные аденокарциномы диаметром менее 4 см с глубиной инвазии T1sm1, но без лимфоваскулярной инвазии [8]. В то же время в рекомендациях Американского общества по изучению онкологических заболеваний данные критерии расширены, туда вошли опухоли с глубиной инвазии T1sm2 и без ограничений по размерам [9].
Таким образом, ТЭО в самостоятельном варианте считается эффективной альтернативой стандартным объемам резекционных оперативных вмешательств у специально отобранных пациентов с начальными формами инвазии опухоли, отсутствием лимфоваскулярной и периневральной инвазии, с высокой степенью дифференцировки и «отрицатильными» границами резекции (R0) при гистологическом контроле. Однако пациенты с наличием по крайне мере одного из факторов риска и неблагоприятным прогнозом при окончательном патоморфологическом исследовании образцов удаленной опухоли должны быть немедленно подвергнуты спасательной проктэктомии с использованием ТМЕ [10]. Роль ТЭО в резекции более запущенных карцином еще предстоит оценить должным образом, но, по некоторым данным [11], применение этой методики дало аналогичные или даже лучшие результаты по сравнению со стандартными операциями. Однако это может быть обусловлено отсутствием рандомизированного подхода и тем обстоятельством, что для выполнения ТЭО пациенты обычно подвергаются тщательному предварительному отбору.
В литературе [12] имеется даже указание на то, что, несмотря на лучшую переносимость ТЭО и меньшее число осложнений по сравнению со стандартными операциями, частота рецидивов у 28 оперированных пациентов достигала 7,1% по сравнению с их отсутствием у 30 больных после стандартных резекций, однако без достоверных различий (p=0,2287). В связи с этим существует мнение, что, несмотря на то что радикальная хирургия является более эффективным методом лечения рака, она не исключает возможность применения местного иссечения как сознательного выбора многих пациентов, готовых мириться с повышенным риском рецидива опухоли, длительным периодом последующего наблюдения и снижением вероятности достижения успешных отдаленных результатов после выполнения операции спасения [13].
Также существует мнение, что у пациентов с глубиной инвазии T2 отдаленные результаты после выполнения ТЭО, сопоставимые с результатами стандартных операций, может обеспечивать проведение неоадъювантной [14] или адъювантной (в дозе не менее 45—50 Гр) лучевой терапии.
Техническая возможность трансанальной полностенной резекции прямой кишки с тотальным удалением прилежащей мезоректальной клетчатки в пределах фасциального слоя (TEMS) ставит вопрос об альтернативной замене этим методом традиционной радикальной хирургии с выполнением TME. Один из проведенных метаанализов не выявил статистически значимых различий в частоте местных рецидивов и послеоперационных осложнений при TEMS и TME [20]. В связи с этим авторы полагают, что расширение показаний к выполнению TEMS после НАТ может быть предложено отобранной группе пациентов, однако стандартом лечения при более запущенных формах рака прямой кишки должна оставаться TME. Тем не менее другой метаанализ показал, что даже при проведении неоадъювантной терапии ТЭО является безопасной и эффективной процедурой по сравнению со стандартной операцией только при глубине инвазии T1, однако уже при глубине инвазии T2 результаты противоречивы [15].
Отдельно стоит вопрос о возможности выжидательной тактики при достижении полного клинического ответа (cCR) на НАТ у больных с более запущенными формами рака прямой кишки — T2-T3s (поверхностный) N0M0. Так, по одним данным [16], в то время как после проведения НАТ полный клинический ответ (cCR) был отмечен у 50% пациентов, полный патоморфологический ответ (pCR) был доказан только у 37,5% и, таким образом, у 3 из 24 пациентов, у которых, как считалось, имелся cCR, при выжидательной тактике возник бы рецидив. В то же время, по данным другого исследования [17], для которого отбирались пациенты с клинической стадией cT2-3abN0M0, pCR после НАТ был отмечен у 44,3% больных, однако среди больных, которым была выполнена TME, pN1 обнаружено у 17 (21%) из 81 пациентов. В связи с этим к выжидательной тактике при достижении полного клинического ответа после НАТ, на наш взгляд, надо относиться с предельной долей осторожности, а клиническое отсутствие увеличенных регионарных лимфатических узлов не гарантирует отсутствия регионарного метастатического поражения, что после выполнения операции в щадящем объеме неизбежно приведет к прогрессированию заболевания.
Полученные при осуществлении псевдорандомизации данные показали, что выполнению ТЭО в группе пациентов, в которой достоверно чаще (p=0,00001) проводилась неоадъювантная терапия, привело к получению отдаленных результатов, сопоставимых с таковыми при выполнении стандартных резекционных оперативных вмешательств в контрольной группе с преобладанием обычного хирургического лечения. Следует учитывать, что при нижнеампулярной локализации рака прямой кишки отмечаются наихудшие отдаленных результаты лечения и при использовании неоадъювантной лучевой терапии в монорежиме не удается достигнуть достоверного улучшения локального контроля, в связи с чем осуществлялись попытки увеличения эффективной дозы облучения либо добавление лучевой терапии в адъювантном режиме [18], либо применение радиомодификаторов [19]. Однако даже использование радиомодификации в сочетании с системной противоопухолевой терапией [20], позволяя добиться выраженного локального контроля при выполнении стандартных оперативных вмешательств и увеличении частоты сфинктерсохраняющих операций [21], не позволило при нижнеампулярной локализации рака уменьшить частоту прогрессирования отдаленных метастазов в результате реализации у значительного количества пациентов (до 28%) [22].
Исходя из этого, учитывая отсутствие абсолютных гарантий радикальности ТЭО [16, 17] даже в условиях проведения НАТ, а также отнесение рака нижнеампулярной локализации начальных стадий к ракам среднего риска прогрессирования в лечении данной категории пациентов все же целесообразно склоняться к выполнению стандартных оперативных вмешательств, а в случае планирования их в сфинктерсохраняющем варианте выполнять вмешательство только после неоадъювантной химиолучевой терапии [23]. При этом чисто хирургическое лечение при нижнеампулярной локализации оказывается эффективным и приводит к стойкой ремиссии только при стадии T2N0M0 после выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки [23, 24]. Выбор способа выполнения операции при лечении рака прямой кишки вышележащих локализаций после проведения НАТ у больных с низким риском прогрессирования в связи с более благоприятным прогнозом может определяться техническими предпочтениями хирурга с учетом необходимости обеспечения радикальности операции.
Прогноз отдаленных результатов для больных раком прямой кишки после предоперационной ХЛТ со снижением стадии коррелирует со степенью патоморфологического ответа и уменьшением показателей T и N. Экспериментально показано, что прогноз заболевания у пациентов со снижением стадии до ypT1N0M0 такой же, как у пациентов с первичной стадией pT1N0M0 [25]. Таким образом, регрессия опухоли и полная ремиссия являются важными прогностическими параметрами, коррелирующими с показателями выживаемости [26, 27].
В связи с этим основополагающим критерием отбора пациентов для выполнения ТЭО после НАТ, на наш взгляд, должна быть степень редукции стадии опухолевого процесса и проводить такую операцию должны пациентам, у которых в процессе лечения достигнута стадия ypT1sm1-sm2N0M0 при CRM- и IMVI-, что соответствовало общепринятым критериям отбора пациентов для выполнения таких операций в условиях хирургического лечения [4]. Тем не менее вопрос об оптимизации выбора способа операции после НАТ у больных раком прямой кишки среднеампулярной локализации нуждается в дополнительном изучении, для чего необходимо продолжить набор клинического материала.
Заключение
Таким образом, выполнение ТЭО в условиях НАТ по показателям выживаемости без прогрессирования сопоставимо с проведением стандартных объемов оперативных вмешательств в условиях одного лишь хирургического лечения. Немногочисленность наблюдений и недостаточная сопоставимость групп пациентов, которым выполнялись ТЭО и стандартные операции, не позволили дать окончательную сравнительную оценку отдаленных результатов в условиях комбинированного лечения. Для окончательного сравнения необходимо продолжить набор клинического материала с целью увеличения количества пациентов, которым при глубине инвазии, сопоставимой с глубиной инвазии в группе ТЭО, было бы проведено неоадъювантное лечение с последующим выполнением радикального резекционного хирургического вмешательства в стандартном объеме.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — Солодкий В.А.
Сбор и обработка материала — Гончаров С.В., Власов О.А.
Статистическая обработка — Власов О.А.
Написание текста — Власов О.А.
Редактирование — Солодкий В.А., Барсуков Ю.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.