Злокачественные новообразования — одна из серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Так, в России ежегодно регистрируется более 3,5 млн онкологических больных, выявляется более 600 тыс. новых случаев заболевания злокачественными новообразованиями (ЗНО), из которых каждый 5-й имеет IV стадию опухолевого процесса [1].

Поскольку все пациенты с генерализованными ЗНО в той или иной степени нуждаются в паллиативной медицинской помощи, большинству из них необходима адекватная терапия боли. Болевой синдром у таких пациентов является одним из наиболее значимых факторов, резко снижающих качество жизни за счет нарушения ночного сна, снижения физической активности и угнетения психоэмоционального состояния. Согласно систематическому обзору литературы, примерно 30% пациентов с начальными формами ЗНО предъявляют жалобы на боли, а 65—85% больных с отдаленными метастазами называют боль одной из самых серьезных проблем, мешающих вести привычный образ жизни [2].

Существующая методика ВОЗ по терапии боли при ЗНО предполагает трехступенчатое назначение неинвазивных анальгетиков, начиная неопиоидными препаратами и слабыми опиоидами и кончая сильными наркотическими анальгетиками в зависимости от интенсивности боли [3, 4].

Данные многочисленных исследований по оценке эффективности «трехступенчатой лестницы обезболивания ВОЗ» в терапии боли сходятся во мнении, что у 70—89% онкологических больных удается достичь адекватного обезболивания при использовании этой методики [5, 6].

На протяжении многих лет морфин был основным препаратом для терапии болевого синдрома сильной интенсивности. Однако в рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи (ЕАПП), начиная с 2012 г., рассматриваются и другие опиоидные препараты: оксикодон, фентанил, бупренорфин и гидроморфон. Каждый из этих опиоидных анальгетиков является препаратом выбора для терапии сильной боли у онкологических пациентов, но для подбора суточной дозы опиоида (титрация дозы) на первом этапе рекомендуется применять пероральный морфин быстрого высвобождения, что связано с особенностью его фармакокинетики и широким терапевтическим диапазоном [7—9].

С целью повышения безопасности обезболивания многочисленные рекомендации по терапии боли различных стран (ЕАПП, США, Великобритании, Шотландии, Австралии и др.) предписывают перед назначением сильных опиоидных препаратов продленного действия (в том числе перед аппликацией трасдермальных терапевтических систем (ТТС) фентанила) обязательно проводить титрацию низкими дозами перорального морфина быстрого высвобождения, после чего вычислять необходимую дозу сильного опиоида [10—14].

Хотя в некоторых клиниках Европы, имеющих достаточный опыт и возможности мониторинга побочных эффектов, обходятся без предварительной морфиновой титрации, опубликованные многочисленные исследования подтверждают, что наилучшим подходом для начала терапии сильными опиоидными препаратами является назначение (титрование) пероральных форм морфина быстрого высвобождения [15—17].

Морфин быстрого высвобождения является наиболее подходящим препаратом для подбора опиоидной терапии во время фазы титрования, так как обеспечивает быстрый и эффективный контроль боли и хорошо переносится на этапе титрования у онкологических больных [9, 18, 19].

Поскольку в нашей стране до 2018 г. не зарегистрирован пероральный морфин быстрого высвобождения мы в своей клинической практике были вынуждены обходиться без предварительной титрации опиоидов, что значительно усложняло подбор нужной дозы препарата особенно при использовании ТТС в высоких дозах [20—22].

После подписания 1 июля 2016 г. «Распоряжения Правительства Российской Федерации «План мероприятий (дорожная карта) «Повышение доступности опиоидных средств и психотропных веществ для использования в медицинских целях» (утв. распоряжением Правительства Р.Ф. № 1403-р)», в котором отдельным пунктом вынесено положение о необходимости государственной регистрации лекарственного препарата «морфина гидрохлорид, таблетки 5 и 10 мг, покрытые оболочкой» (морфин короткого действия), ФГУП Московский эндокринный завод (ФГУП МЭЗ) приступил к разработке препарата. Начиная 2017 г. инициировано многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование в параллельных группах по изучению эффективности, безопасности, фармакодинамики и фармакокинетики морфина в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг (ФГУП МЭЗ, Россия), в сравнении с морфином 1% в растворе для инъекций, (ФГУП МЭЗ, Россия) у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом сильной интенсивности.

Цель исследования — оценить эффективность, безопасность, а также особенности фармакодинамики и фармакокинетики таблеток морфина в дозе 10 мг (ФГУП МЭЗ, Россия) в сравнении с внутримышечным введением 1% раствора для инъекций морфина в дозе 4 мг (ФГУП МЭЗ, Россия) у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом сильной интенсивности.

Исследование проведено в 6 онкологических клинических центрах России в период с 12 апреля по 29 декабря 2017 г. как открытое, сравнительное, рандомизированное исследование в параллельных группах.

Исследование состояло из двух периодов:

— I период скрининга 1—7 дней,

— II период лечения — 7 дней.

Всего в обследовании приняли участие 130 пациентов: 1-я группа оценки фармакокинетики (n=20), пациенты получали по 1 таблетке морфина гидрохлорида 10 мг (препарат исследования) каждые 4 ч на протяжении 7 дней; 2-я группа оценки эффективности препарата (n=110): группа Т — пациенты, которые принимали по 1 таблетке морфина гидрохлорида 10 мг (препарат исследования) каждые 4 ч на протяжении 7 дней (n=55), группа R — пациенты, которым был назначен 1% раствор морфина гидрохлорида (препарат сравнения) внутримышечно по 4 мг каждые 4 ч на протяжении 7 дней (n=55).

Пациенты любой группы при недостаточном анальгетическом эффекте могли принимать по требованию дополнительные анальгетические препараты: декскетопрофен (дексалгин) 50 мг внутримышечно или 1% морфина 0,5 мл (5 мг) внутривенно.

В ходе обследования были рандомизированы 130 пациентов: 110 в группе исследования эффективности (препарат исследования 55 пациентов, препарат сравнения 55), а также 20 пациентов были включены в группу оценки фармакокинетики.

Всего 7 пациентов в группе оценки эффективности (3 в группе Т и 4 в группе R) преждевременно завершили участие в исследовании. В группе оценки фармакокинетики 1 пациент досрочно завершил исследование.

Согласно протоколу, популяция ПТ (n=110) включала всех рандомизированных пациентов, у которых оценивали параметры эффективности для хотя бы одного визита, не считая визита рандомизации. Популяция Р.Р. (n=103) включала всех пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом. Статистический анализ эффективности проведен в популяции ПT. Демографические и антропометрические данные пациентов, составивших популяцию ПT и РР, сопоставимы в обеих группах и обеих популяциях анализа (табл. 1).

В группе оценки фармакокинетики/фармакодинамики средние значения возраста, массы тела, роста и ИМТ составили 53,15±15,6 года, 68,61±15,08 кг, 168,25±9,57 см, 24,14±84,2 кг/м² соответственно.

Эффективность терапии рассчитывали путем оценки первичного и вторичных критериев эффективности в двух группах.

1. Оценку эффективности на основании первичного критерия проводили путем сравнения среднего дневного значения интенсивности боли по нумерологической оценочной шкале от 0 до 100 (NRS), измеренного на 1-й и 7-й дни в двух группах.

2. Оценку вторичных критериев эффективности проводили путем сравнения следующих показателей:

— среднего общего дневного значения уровня боли, измеренного по шкале NRS на 2—6-й день;

— общей оценки эффективности терапии на визите завершения лечения (оценка эффективности терапии пациентом/исследователем) в баллах от 1 (нет ответа на лечение) до 5 баллов (полный ответ — болевые ощущения отсутствуют);

— среднего количества баллов по опроснику качества жизни EORTC QLQ-30, оцениваемого на визите завершения;

— суммарного количества доз исследуемого препарата/препарата сравнения, введенного в период лечения;

— суммарного количества доз дополнительного анальгетического препарата;

— доли пациентов в каждой из групп, которым потребовалось хотя бы одно введение дополнительного анальгетика.

Оценку данных фармакокинетики исследуемого препарата проводили в подгруппе пациентов (n=20), принимающих его, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли концентрацию в крови морфина после однократного и многократного приема. График отбора крови в 1-й день: за 10—15 мин до первого приема исследуемого препарата, далее через 15, 30, 45 мин, через 1 ч, 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин, 2, 4 и 8 ч после приема препарата, в завершающий 7-й день: за 10—15 мин до последнего приема исследуемого препарата. На 3-й день забор осуществляли за 10—15 мин до второго за день приема исследуемого препарата, далее — через 15, 30, 45 мин, через 1ч, 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин, 2 и 4 ч после приема препарата.

Анализ безопасности проводили на основании данных о регистрации неблагоприятных явлений и серьезных неблагоприятных явлений, результатов лабораторных анализов, данных физикального осмотра и оценки изменений жизненно важных показателей (АД, ЧСС, температура тела).

В качестве первичного критерия эффективности принято среднее дневное значение (СДЗ) интенсивности боли по шкале NRS (от 0 до 100), зафиксированное в первый и последний день исследования (1-й и 7-й дни).

Подавляющее большинство пациентов, получавших морфин в таблетках (группа Т), отмечали выраженный обезболивающий эффект. За время исследования в период с 1-го по 7-й день среднее дневное значение интенсивности боли по шкале NRS достоверно уменьшилось в исследуемой группе с 44,16±21,54 (1-й день) до 19,28±22,06 (7-й день) при достоверности р=0,000. Аналогичные результаты выявлены в группе, получавшей морфин по 4 мг внутримышечно, где интенсивность боли достоверно снижалась (р=0,000) в среднем по группе с 1-го по 7-й день (табл. 2).

Для выявления разницы показателей результатов между группами Т и R использован дисперсионный анализ для независимых групп с повторными измерениями. С этой целью выполнен анализ СДЗ интенсивности боли по шкале NRS, измеренных на 1-й и 7-й дни, для популяции пациентов, закончивших полностью весь цикл исследования (РР), который показал отсутствие статистически значимых различий (р=0,460) между группами пациентов, принимавших тестируемый препарат (Т) и препарат сравнения ® (см. табл. 2).

Последующий анализ эффективности терапии по первичному критерию в группе пациентов, закончивших исследование полностью (группа РР), показал, что нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для разности средних значений основной и контрольной групп составила |–9,27| мм. Таким образом, данное значение не пересекает границу не меньшей эффективности 10 мм, что свидетельствует о не меньшей эффективности исследуемого препарата по сравнению с препаратом сравнения в отношении показателя среднего значения NRS, измеренного на 1-й и 7-й день (табл. 3).

Среднее общее дневное значение по шкале NRS измеряли на 2—6-й день. В ходе исследования группа Т и группа R между временны́ми точками на 2-й и 6-й дни констатировано достоверное снижение интенсивности боли, выраженное в статистически значимом (р=0,000) снижении значений NRS от 2-го к 6-му дню (табл. 4).

Оценка пациентами и врачами общей эффективности терапии проведена на визите завершения исследования на основе оценок качества терапии пациентами и врачом-исследователем. Всего опрошено 103 пациента, завершивших исследование.

В группе Т, получавшей морфин в таблетках, 76,9% (40 из 52) пациентов оценили терапию на 4 балла (болевые ощущения присутствуют, но значительно уменьшились, практически не причиняют беспокойства) и 5 баллов (полный ответ — болевые ощущения отсутствуют). Плохая оценка 1 балл (нет ответа — болевые ощущения не изменились или ухудшились) и 2 балла (незначительное облегчение боли) показали только 5,8% (3 пациента). Остальные 17,3% пациентов оценили обезболивание на 3 балла: умеренное облегчение (болевые ощущения присутствуют и незначительно уменьшились).

В группе, получавшей морфин инъекционно, распределение пациентов по оценкам эффективности терапии было аналогичным. Из 51 пациента поставили 1—2 балла 3 (5,9%), 3 балла — 9 (17,6%), наилучшие оценки 4 и 5 баллов — 39 (76,5%) пациентов.

Оценки эффективности терапии врачей-исследователей полностью коррелировали с оценками пациентов.

Полученные статистические результаты подтвердили высокие оценки качества обезболивания в обеих группах исследования, но не дали статистически значимых различий (р=0,316) между оценками пациентов, получавших препарат исследования, — 4,2±0,98 и пациентов, принимавших препарат сравнения, — 4,06±0,93. Аналогичный результат (р=0,439) получен при анализе общей оценки эффективности терапии врачом-исследователем на визите завершения терапии в обеих группах: 4,27±1,0 и 4,18±0,97.

Сравнительный анализ среднего количества баллов по опроснику EORTC QLQ-30 проводился на визите завершения терапии для популяции РР и имел целью оценить и сравнить качество жизни пациентов в обеих группах исследования. Средний показатель количества баллов по опроснику качества жизни EORTC QLQ-30 в группе Т составил 55,35±10,95, в группе R — 55,24±9,51, что не имело статистически значимых различий между группами (р=0,492).

Сравнительный анализ суммарного количества доз исследуемого препарата/препарата сравнения: cуммарное количество доз исследуемого препарата в группе Т за период терапии исчислялось в диапазоне 37,56±9,35, в группе R аналогичный показатель составил 38,2±7,07, что не имеет достоверной разницы (р=0,943).

Общее количество доз дополнительного анальгетика, введенного для терапии «прорыва» боли за период лечения в группе Т, составило 0,75±1,61, что значительно меньше, чем суммарное количество доз в группе контроля R, — 1,31±1,99 (р=0,045), поскольку в группе, получавшей морфин в таблетках, значительно реже приходилось прибегать к дополнительному обезболиванию.

Доли пациентов, которым требовалось введение дополнительного анальгетика в исследуемых группах, представлены в табл. 5.

Анализ, представленный в табл. 5, не показал статистически значимых различий между количеством пациентов, которым потребовалось хотя бы одно введение дополнительного анальгетика, в группах T и R в популяции пациентов, закончивших полностью курс терапии (p>0,05).

Оценку данных фармакокинетики исследуемого препарата проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии у 20 пациентов, принимавших таблетки морфина по той же схеме, что и основная группа. В результате исследования определяли концентрацию в крови морфина после одно- и многократного приема. Отбор крови проводили на 1, 3, 7-й день терапии по вышеописанному графику. Результаты проведенного хроматографического анализа показали, что период полувыведения Т_½ для перорального морфина быстрого высвобождения составляет 4,17±2,29 ч, T_max — 1,13±0,58 ч, С_mах — 24,49±14,44.

За время проведения клинического исследования в группе эффективности РР зарегистрированы 365 нежелательных явлений (НЯ). Из них 170 НЯ приходилось на пациентов группы Т, принимавших исследуемый препарат, и 195 НЯ в группе пациентов, использующих морфин инъекционно.

Нежелательные явления выявлены у 88 пациентов: 50 пациентов в группе Т и 38 пациентов в группе R. Наиболее часто нарушения, повлекшие НЯ, возникали со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также нервной системы (табл. 6).

В группе Т число пациентов с НЯ (50) превышало количество пациентов с НЯ по группе R (38) при достоверности р=0,019.

Статистически значимые различия (р=0,000) между группами наблюдались только по одному НЯ (запор), где 22 пациента группы, принимавшие препарат перорально, жаловались на задержку стула относительно 4 пациентов с этими же симптомами в группе парентерально вводимого морфина. По всем остальным НЯ статистически значимых различий между группами Т и R не наблюдалось (р>0,05).

При анализе выраженности НЯ (табл. 7)

В большинстве случаев медикаментозная коррекция НЯ не требовалась (табл. 8),

Результаты физикального обследования не выявили различий между группами ни на одном из анализируемых этапов исследования. По влиянию на жизненно важные показатели ЧСС, ЧД, АД и температуры тела статистически значимых различий между исследуемыми препаратами выявлено не было (р>0,05).

Отклонения показателей в общем анализе крови и мочи наблюдались у пациентов обеих групп со сходной частотой, которые имели случайный и клинически незначимый характер (р>0,05).

Статистически значимых различий по результатам ЭКГ между группами Т и R выявлено не было (р>0,05).

Проведенное многоцентровое рандомизированное исследование ставило основной целью оценить эффективность, безопасность, а также выявить особенности фармакодинамики и фармакокинетики таблеток морфина в дозе 10 мг в сравнении с внутримышечным 1% раствором морфина в дозе 4 мг у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом сильной интенсивности. Оба препарата производятся ФГУП МЭЗ, Россия.

Достоверные изменения показателей первичного и вторичных критериев эффективности обезболивания свидетельствуют о несомненно высокой анальгетической активности таблеток морфина по 10 мг, сопоставимой с таковой при введении 4 мг морфина внутримышечно, что подтверждается достоверным снижением (более чем в 2 раза) интенсивности боли по шкале NRS на протяжении всего исследования как на 1-й и 7-й дни (первичный критерий эффективности), так и на 2—6-й дни (один из вторичных критериев). Эти результаты коррелируют с другими вторичными критериями эффективности. Подавляющее число пациентов в обеих группах исследования (более 75%) и врачей оценили на завершающем визите эффективность терапии на 4—5 баллов. Не выявлено различий между группами в оценке качества жизни по опроснику EORTC QLQ-30 на завершающем визите исследования. Межгрупповой анализ числа суммарного количества доз исследуемого препарата и препарата сравнения, введенного за период лечения, показал отсутствие достоверной разницы этого показателя между группами Т и R (р>0,05), что говорит об одинаковом уровне комплаентности пациентов в обеих группах и достаточной эффективности обезболивающей терапии при использовании обеих форм морфина. Межгрупповой анализ числа пациентов, которым потребовалось хотя бы одно введение дополнительного анальгетика, не выявил достоверных различий между группами пациентов, получавших морфин в таблетках и инъекционно, что говорит о полноценном контроле боли в группе, получавшей морфин перорально.

Таким образом, исследование доказало, что по всем первичным и вторичным параметрам оценки эффективности обезболивания таблетки морфина (10 мг) имеют не меньшую эффективность и не уступают морфину, введенному парентерально в дозе 4 мг.

При анализе данных фармакокинетики морфина в таблетках выявлено, что период полувыведения Т_½ составил 4,17±2,29 ч, T_max — 1,13±0,58 ч, С_mах — 24,49±14,44, что говорит о достаточно быстром всасывании препарата в ЖКТ и начале снижения анальгетического эффекта через 4 ч после приема, что делает именно эту форму морфина оптимальной для проведения титрации и выявления адекватной суточной дозы.

В той или иной степени НЯ выявлены у большинства (80%) пациентов, получавших морфин. В группе Т, принимавшей таблетки, число пациентов с НЯ (n=50) превышало количество пациентов с НЯ в группе R (n=38) при достоверности р=0,019. Это явление вполне объяснимо, поскольку наибольшее число НЯ составили тошнота и рвота (13,9—17,1%), запоры (2—12,9%), сухость во рту (7,7—4,0%). Общеизвестно, что непосредственное влияние морфина на мю-опиоидные рецепторы ЖКТ при пероральном приеме чаще вызывает ЖКТ-ассоциированные НЯ, чем парентерально вводимый морфин, который попадает на эти рецепторы только после первичного прохождения через печень [23, 24].

Другими значимыми побочными симптомами были НЯ со стороны нервной системы: головокружение (6,5—6,7%), сонливость (2,4—3,6%), слабость (5,9—5,6%). Однако при сравнительном анализе только НЯ запор выявлена межгрупповая статистически значимая разница (р=0,000), а все остальные НЯ не имели достоверных различий между группами Т и R (р>0,05).

Следует отдельно отметить, что подавляющее число НЯ были легкой степени тяжести (в обеих группах исследования) и не требовали никакого медикаментозного лечения. Для терапии НЯ средней тяжести проводилась медикаментозная коррекция, успешная во всех случаях.

Результаты физикального и клинического обследования не выявили достоверных различий между группами Т и R ни на одном из анализируемых этапов исследования (р>0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования убедительно доказывают высокую степень эффективности таблеток морфина короткого действия в дозе 10 мг, сопоставимую с инъекционно вводимым морфином 4 мг в отношении первичного и вторичных критериев оценки эффективности. Практически по всем параметрам безопасности морфин в таблетках показал результаты, сопоставимые со стандартным парентеральным введением, кроме констипации, которая возникала значительно чаще, но была выражена слабо или умеренно и корректировалась лекарственными препаратами и нефармакологическими средствами.

Появление нового препарата для терапии сильной боли в нашей стране — это большое событие, поскольку их недостаток в предыдущие годы вызывал ряд социальных конфликтов с тяжелыми последствиями. Для полноценной терапии тяжелой хронической боли, точного и безопасного подбора адекватной дозы сильного опиоидного анальгетика клиницистам крайне необходим препарат для титрации, которым во всем мире является морфин в таблетках быстрого высвобождения.

Поэтому создание отечественного препарата морфина перорального по 10 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочной, является важнейшим условием безопасного применения всех пролонгированных препаратов, включая ТТС фентанила, высоких доз морфина в таблетках продленного действия и др. Таким образом, исследование препарата, проведенное производителем ФГУП МЭЗ, имеет не только научный интерес и прикладное клинической значение, но и высокую социальную значимость.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Абузарова Гузель Рафаиловна — д-р мед. наук, руководитель центра паллиативной помощи онкологическим больным