Роль хирургического компонента в лечении рецидивов высокозлокачественных глиом головного мозга

Авторы:
  • М. М. Сарычева
    ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • А. В. Важенин
    ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия; ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • Т. М. Шарабура
    ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия; ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • И. А. Важенин
    ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • Е. Я. Мозерова
    ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия; ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • А. А. Ложков
    ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • Р. Ю. Карабут
    ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • А. Т. Жумабаева
    ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • Н. В. Колыганова
    ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия
  • Т. А. Копать
    ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Россия
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(4): 271-276
Просмотрено: 651 Скачано: 29

На сегодняшний день вопрос лечения пациентов со злокачественными глиомами (ЗГ) головного мозга является наиболее актуальным: в отличие от первичных ЗГ, для которых прописаны стандарты лечения, при рецидиве таких стандартов нет. В лечении рецидивных опухолей могут использоваться все те же методы, что и при лечении первичных (повторное оперативное вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия). Однако однозначного мнения об эффективности каждой из этих методик на сегодняшний день нет.

Рассматривая роль хирургического компонента, L. Shawn и соавт. [1] в своем обзоре провели анализ существующей литературы с использованием баз данных PubMed и Ovid Medline за период с января 1980 г. по август 2013 г., касающейся изучения роли повторной операции у пациентов с рецидивирующими глиомами III и IV. Сосредоточив внимание на том, как повторное вмешательство влияет на результаты, послеоперационные осложнения и качество жизни, авторы выявили, что одним из предикторов улучшения выживаемости является временной интервал не менее 6 мес между операциями при условии удовлетворительного общего статуса пациентов (индекс Карновского не менее 70%). Таким образом, согласно их заключению, показанием к повторному хирургическому лечению является появление новых опухолевых очагов и ухудшение неврологического дефицита. Также необходимо отметить, что, по данным многих авторов, возраст пациентов не должен быть абсолютным противопоказанием к проведению повторной операции [2—4].

В повторном облучении ведущую роль в лечении рецидивов ЗГ в настоящее время отводят стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ). Так, медиана общей выживаемости, согласно данным мировой литературы, при применении СТЛТ составляет от 10 до 26 мес [5, 6], но, к сожалению, имеется высокий риск токсического воздействия на ЦНС: развивается радионекроз, который может возникать спустя месяцы и даже годы после ее завершения. Значимый результат с улучшением клинической эффективности и увеличением общей выживаемости пациентов отмечен при сочетании СТЛТ и темозоломида и/или бевозуцемаба в сравнении с проведением только монохимиотерапии [7—14].

Таким образом, в данной статье предприняли попытку разобраться в сложной и до конца не ясной проблеме лечения данной категории пациентов. Так, выполнение повторного хирургического вмешательства, по данным многих авторов, достоверно улучшает результаты лечения, однако остается вопрос: что делать с больными, которым отказали в операции? Как улучшить показатели их общей выживаемости за счет более агрессивного лучевого компонента либо достаточно только химиотерапии? Ответ на вопрос до конца не ясен и требует дальнейшего детального рассмотрения.

Материал и методы

В исследование вошли 124 пациента с рецидивами ЗГ головного мозга, получившие комплексное лечение за период с 2002 по 2018 г. в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины. Всем пациентам лечение первичной опухоли было проведено в соответствии с общепринятыми стандартами и рекомендациями, показанием к проведению повторного лечения было наличие подтвержденного (по данным МРТ при верификации после хирургического вмешательства) диагноза — рецидив опухолевого процесса у сохранных больных с индексом Карновского не менее 70% и ECOG — 1.

Все пациенты в результате ретроспективного анализа были разделены на две основные группы: в 1-ю группу вошли 36 пациентов, которым выполнили повторную хирургическую операцию, 2-ю группу составили 88 больных, которым отказали в хирургическом лечении. Далее из этих двух групп выделили две основные подгруппы: больные, получившие многокомпонентное лечение (сочетание радиотерапии и химиотерапии), и пациенты, которым провели только монотерапию. Более детально дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Характеристика пациентов обеих групп отражена в табл. 1. Так, исходя из данных табл. 1, видно, что, несмотря на численное превосходство пациентов 2-й группы, в процентном соотношении обе исследуемые группы были сопоставимы по всем основным критериям.

Таблица 1. Характеристика пациентов

После постановки диагноза (рецидив ЗГ головного мозга) вопрос о назначении того или иного метода лечения в каждом конкретном случае решали индивидуально. Так, стереотаксическая радиохирургия на аппарате Cyber Knife была показана лишь пациентам с небольшими (2—4 см) опухолями с четкими, ровными границами, ее проводили с применением дозы от 15 до 27 Гр за 3—7 фракций как в самостоятельном варианте, так и в дополнение к другим методикам облучения.

Повторную 3D-конформную лучевую терапию осуществляли при достаточно больших размерах образования (более 4 см) с нечеткими и неровными контурами, что требовало в свою очередь добавления отступа на CTV от 1 до 1,5 см [15, 16].

В зону облучения (GTV) входила рецидивная опухоль, определяющаяся по данным МРТ-исследования с контрастным усилением, МРТ-перфузии или по данным ПЭТ/КТ с метионином. Выполняли режим стандартного фракционирования с подведением суммарной дозы 30—50 Гр за 15—25 фракций на аппарате Elekta Synergy.

При назначении нейтронной терапии (НТ) данной категории пациентов предприняли попытку преодолеть радиорезистентность рецидивных опухолей за счет применения излучения с большей биологической эффективностью в сравнении с фотонным излучением [17—20].

В схеме НТ использовали режим мультифракционирования с РОД 0,3 Гр 2 раза в день с интервалом между фракциями не менее 3 ч до СОД 2,4 Гр. Суммарная доза нейтронного облучения, эквивалентного гамма-излучению Со-60, составила 14,4 изоГр. НТ в самостоятельном варианте выполнена 22 пациентам и 23 пациентам в дополнение к другим вариантам лечения.

Таким образом, суммарная доза повторного облучения для всех пациентов составила 14—56 Гр до суммарной кумулятивной дозы, не превышающей 100 Гр.

В обеих исследуемых группах в большинстве случаев (n=50) лучевой компонент был усилен проведением химиотерапии (ХТ) темозоломидом (в дозе 200 мг/м2 с 1-го по 5-й день каждые 28 дней) или бевоцуземабом (в стандартных дозах). В монорежиме ХТ проведена 12 пациентам.

Более подробно объем проведенного лечения у пациентов двух групп отражен в табл. 2.

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от объема проведенного лечения

При оценке результатов лечения руководствовались наиболее значимыми показателями, показывающими эффективность проведенной терапии (медиана общей и безрецидивной выживаемости). Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы IMB SPSS Statistics 20,0.

Результаты

Медиана общей выживаемости (ОВ) для всех пациентов с рецидивами ЗГ составила 47 мес, медиана безрецидивной выживаемости — 22 мес (рис. 2).

Рис. 2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости.
Показатели однолетней ОВ 91,1%, 2-летней 68,2%, 3-летней 57,9%, 5-летней 43,1% соответственно.

Проводя оценку результатов лечения с учетом влияния хирургического компонента, получили следующие данные: медиана ОВ была выше у пациентов с реоперацией и составила 60 мес против 46 мес при отсутствии хирургического вмешательства, но данные недостоверны (р>0,5).

Показатели однолетней выживаемости были практически идентичны и составили 91,7 и 90,9%, а вот 3- и 5-летняя выживаемость была незначительно лучше у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й и составила 66 и 54,7, 46,8 и 41,7% соответственно (р>0,5) (рис. 3).

Рис. 3. Результаты общей выживаемости пациентов с ЗГ в зависимости от хирургического лечения.

Исходя из целей исследования, мы предприняли попытку оценить влияние лучевого и химиотерапевтического компонентов на результаты лечения при проведении в самостоятельном варианте (монотерапия) и в совокупности (многокомпонентное лечение) как в исследуемых группах, так и в общем без подгрупповой разбивки.

Показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней ОВ были практически сопоставимы как при проведении последовательного многокомпонентного лечения, так и при назначении только монотерапии в обеих исследуемых группах (р<0,5).

При анализе данных в общей когорте пациентов установлено, что применение многокомпонентного лечения наиболее эффективно в сравнении только с монотерапией, что подтверждают показатели ОВ: наибольшие показатели отмечены в группе пациентов с проведением сочетанной фотонно-нейтронной терапии 72 мес против 48 мес при фотонно-нейтронной терапии с дополнением СТЛТ и 12 мес при проведении конформной ДЛТ и СТЛТ соответственно (р>0,5). Значимые результаты принесли добавление ХТ в схему лечения. Так, у пациентов с сочетанием фотонно-нейтронной терапии и ХТ медиана выживаемости составила 36 мес, при проведении СТЛТ и ХТ — 24 мес, фотонной ХЛТ — 22 мес. Наилучшие показатели ОВ были при проведении СТЛТ в самостоятельном варианте — 50 мес, а вот показатели ОВ после проведенной фотонной или нейтронной ЛТ были более скромными и составили 36 мес (р<0,5). Результаты наиболее подробно отражены в табл. 3.

Таблица 3. Показатели О.В. пациентов с рецидивами злокачественных глиом головного мозга при применении различных вариантов лечения

Результаты данного исследования показали достоверное увеличение показателей ОВ у пациентов при применении многокомпонентной терапии, наибольший вклад в результаты лечения отмечен при использовании нейтронной терапии.

Заключение

Хирургическое лечение рецидива злокачественных глиом головного мозга позволяет улучшить результаты обшей выживаемости. Повторное облучение должно быть подобрано индивидуально с учетом размеров образования, сроков после ранее проведенной лучевой терапии и состояния общего статуса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Сарычева М.М. — https://orcid.org/0000-0002-0284-275X, e-mail: pimenovamm@mail.ru;

Важенин А.В. — https://orcid.org/0000-0002-7912-9039;

Шарабура Т.М. — https://orcid.org/0000-0001-6562-9422;

Важенин И.А. — https://orcid.org/0000-0002-4769-341;

Мозерова Е.Я. — https://orcid.org/0000-0001-5269-7450;

Ложков А.А. — https://orcid.org/0000-0001-6385- 807X;

Карабут Р.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-6651-8115;

Жумабаева А.Т. — https://orcid.org/ 0000-0003-3494-8038;

Колыганова Н.В. — https://orcid.org/0000-0003-4796-6526;

Копать Т.А. — https://orcid.org/0000-0002-3633-1982

Автор, ответственный за переписку: Сарычева М.М. — https://orcid.org/0000-0002-0284-275X, e-mail: pimenovamm@mail.ru

Сарычева М.М., Важенин А.В., Шарабура Т.М., Важенин И.А., Мозерова Е.Я., Ложков А.А., Карабут Р.Ю., Жумабаева А.Т., Колыганова Н.В., Копать Т.А. Роль хирургического компонента в лечении рецидивов высокозлокачественных глиом головного мозга. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(4):271-276. https://doi.org/10.17116/onkolog20198041271

Список литературы:

  1. Hervey-Jumper SL, Berger MS. Reoperation for recurrent high-grade glioma: a current perspective of the literature. Neurosurgery. 2014;75(5):491-499; discussion 498-499. https://doi.org/10.1227/NEU.0000000000000486
  2. Мартынов Р.С., Гайдар Б.В., Парфенов В.Е., Мартынов Б.В., Свистов Д.В., Алексеева Н.П. Осложнения раннего послеоперационного периода рецидивных глиом головного мозга супратенториальной локализации. Нейрохирургия. 2016;2:30-36.
  3. Azoulay M, Santos F, Shenouda G, Petrecca K, Oweida A, Guiot MC, Owen S, Panet-Raymond V, Souhami L, Abdulkarim BS. Benefit of re-operation and salvage therapies for recurrent glioblastoma multiforme: results from a single institution. J Neurooncol. 2017;132(3):419-426. https://doi.org/10.1007/s11060-017-2383-2
  4. Mrugala MM, Kesari S, Ramakrishna N, Wen PY. Therapy for recurrent malignant glioma in adults. Expert Rev Anticancer Ther. 2004;4(5):23-35. https://doi.org/10.1586/14737140.4.5.759
  5. Niranjan A, Monaco Iii EA, Kano H, Flickinger JC, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery in the multimodality management of residual or recurrent glioblastoma multiforme. Prog Neurol Surg. 2018;31:48-61. https://doi.org/10.1159/000466998
  6. Fetcko K, Lukas RV, Watson GA, Zhang L, Dey M. Survival and complications of stereotactic radiosurgery: A systematic review of stereotactic radiosurgery for newly diagnosed and recurrent high-grade gliomas. Medicine (Baltimore). 2017;96(43):e8293. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000008293
  7. Смолин А.В., Кобяков Г.Л., Конев А.В., Николаева С.Н., Шаманская Ю.Е., Соловей Т.Г. Возможности антиангиогенной терапии при рецидивах глиом высокой степени злокачественности. Фарматека. 2009;18:41-48.
  8. Klobukowski L, Falkov A, Chelimo C, Fogh SE. A retrospective review of re-irradiating patients’ recurrent high-grade gliomas. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2018;30(9):563-70. https://doi.org/10.1016/j.clon.2018.05.004
  9. Schernberg A, Dhermain F, Ammari S, Dumont SN, Domont J, Patrikidou A, Pallud J, Dezamis E, Deutsch E, Louvel G. Reirradiation with concurrent bevacizumab for recurrent high-grade gliomas in adult patients. Cancer Radiother. 2017;22(1):9-16. https://doi.org/10.1016/j.canrad.2017.06.013
  10. Schaub C, Tichy J, Schäfer N, Franz K, Mack F, Mittelbronn M, Kebir S, Thiepold AL, Waha A, Filmann N, et al. Prognostic factors in recurrent glioblastoma patients treated with bevacizumab. J Neurooncol. 2016;129(1):93-100. https://doi.org/10.1007/s11060-016-2144-7
  11. Møller S, Munck AF, Rosenschöld P, Costa J, Law I, Poulsen HS, Engelholm SA, Engelholm S. Toxicity and efficacy of re-irradiation of high-grade glioma in a phase I dose- and volume escalation trial. Radiother Oncol. 2017;125(2):223-227. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.039
  12. Zemlin B, Martens B, Wiese R, Merten D. Timing of re-irradiation in recurrent high-grade gliomas: a single institution study. J Neurooncol. 2018;138(3):571-579. https://doi.org/10.1007/s11060-018-2824-6
  13. Liu Y, Feng F, Ji P, Liu B, Ge S, Yang C, Lou M, Liu J, Li B, Gao G, Qu Y, Wang L. Improvement of health related quality of life in patients with recurrent glioma treated with bevacizumab plus daily temozolomide as the salvage therapy. Clin Neurol Neurosurg. 2018;169:64-70. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2018.03.026
  14. Даценко П.В., Болдырева В.В., Герасимов В.А. Факторы риска рецидива в границах CTV-PTV при глиомах высокой степени злокачественности после альтернативных режимов лучевой терапии. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(4):20-28. https://doi.org/10.17116/onkolog20176420-28
  15. Демешко П.Д., Мерзлякова А.К., Синайко В.В. Результаты повторной лучевой терапии у неоперируемых пациентов с рецидивом высокозлокачественных глиом головного мозга. Онкологический журнал. 2016;10(1):76-83.
  16. Паньшин Г.А. Повторная радиотерапия при рецидивах высокозлокачественных (WHO Grade ІІІ—ІV) глиом головного мозга (краткий обзор литературы). Трудный пациент. 2017;15(10-11):20-24.
  17. Важенин А.В., Доможирова А.С., Магда Э.П., Мокичев Г.В. Нейтронно-фотонная лучевая терапия опухолей головного мозга. Вопросы онкологии. 2003;49(3):328-331.
  18. Важенин А.В., Рыкованов Г.Н., Магда Э.П., Мокичев Г.В., Кандакова Е.Ю., Мунасипов З.З., Кузнецова А.И. Уральский центр нейтронной терапии — Уникальный проект проблемной лаборатории «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН. Медицинская наука и образование Урала. 2008;2:22-24.
  19. Гулидов И.А., Гордон К.Б., Гоголин Д.В., Мардынский Ю.С., Лепилина О.Г., Неледов Д.В., Галкин В.Н., Каприн А.Д. Повторное облучение интракраниальных опухолей активным сканирующим пучком протонов. Сибирский онкологический журнал. 2017;16(5):63-70. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2017-16-5-63-70
  20. Кандакова Е.Ю., Важенин А.В., Кузнецова А.И., Важенин И.А., Паньшин Г.А., Цалланова З.С. Результаты сочетанной фотонно-нейтронной терапии в условиях эскалации дозы нейтронов в общем курсе сочетанной фотонно-нейтронной терапии. Вестник Российского научного центра рентгенрадиологии Минздрава России. 2014;14-4:7.