Мишенью метастазирования рака прямой кишки являются печень, легкие, дистантные группы лимфатических узлов. Головной мозг — редкий локус метастазирования данного вида злокачественных опухолей. Так, из 10 145 пациентов, страдавших раком прямой кишки, пролеченных в Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine (Гуанджоу, Китай), только у 18 (0,2%) прижизненно описаны метастазы в головном мозге. По данным C. Stewart и соавт. из США [1], прижизненно внутримозговые очаги встречаются менее чем у 1% пациентов, они обычно развиваются в случаях, когда уже имеется не менее 3 других локусов метастазирования. Однако при аутопсии 476 пациентов с IV стадией заболевания внутримозговые очаги были обнаружены в 10% случаев [1]. По данным ряда авторов [2], в среднем внутримозговые метастазы выявляются у 0,6—2,9% пациентов с выявленным раком прямой кишки. Медиана времени от выявления первичной опухоли до появления метастазов в головном мозге составляет 20—40 мес [1]. Чаще они встречаются у пациентов с аденокарциномой, чем у пациентов с плоскоклеточным и муцинозным раком.
Материал и методы
В отделении нейрохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена за 12 лет было пролечено 588 пациентов с внутримозговыми метастазами, из них метастазы рака прямой кишки выявлены у 23 больных (3,9% всех метастатических опухолей ЦНС). Средний возраст пациентов составлял 58,3±7,4 года. Солитарные очаги обнаружены в 18 случаях, единичные — в 3, множественные — в 2 случаях. Лишь у 2 (91,3%) из 23 пациентов отсутствовали экстракраниальные очаги, у подавляющего большинства имелась генерализация процесса с поражением легких, костей, печени. В 1 случае имело место симультанное выявление первичной опухоли прямой кишки и внутримозгового метастаза. Среднее время до проявления церебральных очагов составило 32 мес. Всем пациентам на первом этапе выполнялось нейрохирургическое лечение: микрохирургическое удаление опухоли с использованием операционного микроскопа, метаболической навигации с препаратом 5-аминолевуленовой кислоты. В 1 случае одномоментно удалены 2 метастатические опухоли. В раннем послеоперационном периоде у 1 (4,3%) пациента отмечено усугубление неврологического статуса, что потребовало реабилитации в течение 2 мес. У остальных пациентов после операции наблюдались регресс общемозговых и очаговых симптомов, улучшилось качество самообслуживания. Медиана общей выживаемости составила 9,3 мес (рис. 1), медиана безрецидивной выживаемости — 7,3 мес. В 2 случаях выявлен продолженный рост, потребовавший проведения лучевой терапии. В 1 случае пациенту выполнена повторная операция ввиду появления нового очага. Среди 11 пациентов, у которых проведено молекулярно-генетическое исследование, у 5 выявлена мутация каскада RAS, у 1 — BRAF. В последующем пациенты наблюдались в МНИОИ и онкологами по месту жительства. В 3 случаях после операции начать комплексное лечение не удалось ввиду низкого функционального статуса. У 5 пациентов проведена лучевая терапия в режиме радиохирургии. У 8 пациентов продолжена лекарственная терапия, у 6 — комплексное лечение. Ввиду количества больных в группах данных для оценки достоверности различий выживаемости в нашей группе недостаточно (p=0,98).
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с метастазами рака прямой кишки в головном мозге.
Приводим клинический случай
В МНИОИ им. П.А. Герцена 26.07.10 была госпитализирована пациентка М., 63 года, жалобы на нарушения речи, головные боли, снижение памяти. Со слов пациентки и представленной медицинской документации известно, что в феврале 2008 г. выявлен рак прямой кишки. 26.02.08—29.02.08 проведена предоперационная дистанционная лучевая терапия в СОД 20 Гр. Затем 03.03.08 выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Гистологически установлена аденокарцинома от высокой до умеренной степени дифференцировки, которая прорастает всю стенку кишки и врастает в клетчатку. Линии резекции без опухолевого роста. В одном лимфатическом узле метастаз умеренно-дифференцированной аденокарциномы. Далее проведено 5 курсов полихимиотерапии по MAYO (5-фторурацил + лейковорин), которая завершилась в августе 2008 г. С июня 2010 г. появились речевые нарушения по типу мнестической афазии, которые постепенно нарастали, затем присоединились головные боли и снижение памяти. При МРТ головного мозга (16.07.10) выявлен метастаз в левой височной доле. Обратилась в МНИОИ, где при дообследовании диагностированы метастазы в легких. Поступила в МНИОИ для хирургического лечения метастаза в головном мозге.
При поступлении в неврологическом статусе на фоне ясного сознания выявлялась общемозговая симптоматика, проявляющаяся головными болями, левополушарная симптоматика в виде семантической афазии Вернике—Кожевникова, легкая пирамидная недостаточность, а также лобная атаксия.
При УЗИ и КТ брюшной полости в печени очаговых образований не выявлено. При КТ органов грудной полости верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме, на фоне ателектаза верхушечного сегмента в корни легкого определяется образование с неровными контурами, линейным размером 47×34 мм, просвет верхушечного сегмента не визуализируется. На этом уровне в паренхиме правого легкого определяется образование до 1,6 см в размере. Субкапсулярно определяется два очага в SVI, SVIII до 0,5 см в размере, в средней доле — слабоинтенсивные очаги до 0,4 см. В базальном отделе нижней доли левого легкого по диафрагмальной плевре очаг уплотнения до 0,5 см.
Таким образом, при комплексном обследовании у пациентки выявлены единичные билатеральные метастазы в легких и солитарный метастаз в головном мозге. Проводился дифференциальный диагноз первичного и метастатического поражения легочной ткани, при видеобронхоскопии установлена картина центрального заболевания верхней доли правого легкого с обтурацией бронха Д1. Взят материал для цитологического исследования, при котором выявлен метастаз аденокарциномы кишечного типа. При МРТ головного мозга с контрастным усилением (16.07.10): в левой височной области определяется очаг округлой формы, неоднородной структуры, накапливающий контраст, линейный размер 29×38×33 мм, окруженный зоной перифокального отека, масс-эффектом (рис. 2, а—в).
Рис. 2. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением до операции.
а — аксиальная проекция; б — фронтальная проекция; в — сагиттальная проекция.
Таким образом, по данным обследования установлен клинический диагноз: рак прямой кишки III стадии, ypT3N1M0, комбинированное лечение в 2008 г. Прогрессирование (08.10): метастазы в легких, головном мозге.
После предварительной противоотечной терапии в течение 8 дней согласно решению междисциплинарного консилиума 04.08.10 произведена операция: удаление метастатической опухоли левой височной доли с интраоперационной флюоресцентной диагностикой и фотодинамической терапией.
В ходе операции в положении на спине с поворотом головы вправо из дугообразного разреза в левой лобно-височной области выполнена типичная подвисочная краниотомия. В левой височной доле выявлена опухоль серо-желтого цвета, умеренно кровоточивая, с некрозом в центре (рис. 3 на цв. вклейке). При интраоперационной флюоресцентной диагностике с 5-аминолевуленовой кислотой отмечена яркая пурпурная флюоресценция опухоли (рис. 4 на цв. вклейке). С применением микрохирургической техники, биполярной коагуляции и вакуум-аспирации произведено удаление опухоли в пределах перифокальной зоны (рис. 5 на цв. вклейке). При контрольном осмотре флюоресцирующих участков не выявлено. Тщательный гемостаз. Проведен сеанс интраоперационной фотодинамической терапии: мощность лазера 800 мВт, плотность энергии 80 Дж/см2, диффузор 2 см, длительность сеанса 15 мин. Ложе опухоли выложено фрагментами гемостатической марли. Твердая мозговая оболочка ушита атравматически. Костный лоскут уложен на место, фиксирован костными швами. Послойные швы на мягкие ткани. Активный дренаж под кожным лоскутом, выведенный на кожу через контрапертуру. Повязка.
Рис. 3. Интраоперационное микрофото в белом свете.
В левой височной доле выявлена опухоль серо-желтого цвета, умеренно кровоточивая, с некрозом в центре.
Рис. 4. Интраоперационное микрофото в режиме флюоресценции.
Рис. 5. Интраоперационное микрофото в белом свете. Ложе удаленной опухоли.
Контрольная МРТ головного мозга с контрастным усилением (05.08.10) — данных, подтверждающих ишемические и геморрагические осложнения, нет, опухоль удалена радикально (рис. 6, а, б). Послеоперационный период протекал без осложнений. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 8-е сутки после операции. На момент выписки общее состояние удовлетворительное. В неврологическом статусе регрессировала общемозговая симптоматика, менее выраженной стала левополушарная симптоматика и атаксия. При гистологическом исследовании операционного материала верифицирован метастаз умеренно- дифференцированной аденокарциномы с очагами некроза.
Рис. 6. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением после операции.
а — аксиальная проекция; б — фронтальная проекция.
Далее лечение продолжено: проведена лучевая терапия на ложе удаленной опухоли в РОД 3 Гр за 10 фракций до СОД 30 Гр. Пациентка проконсультирована торакальными хирургами ввиду наличия множественных билатеральных метастазов, хирургическое лечение было признано нецелесообразным. Выполнено в общей сложности 18 курсов полихимиотерапии по схеме CAPOX: капецитабин + оксалиплатин, на фоне чего достигнут клинический ответ в виде уменьшения очагов в легких (по таргетным очагам 40—50%). По данным контрольных МРТ головного мозга в динамике признаков рецидива или появления новых очагов не выявлено.
В 2013 г. госпитализирована в гематологическое отделение, где был диагностирован острый лимфобластный лейкоз, от которого через 19 дней пациентка умерла. Таким образом, смерть наступила от второго основного заболевания, а не от прогрессирования колоректального рака.
Обсуждение
Рак прямой кишки по частоте метастазирования в головной мозг входит в число (5%) редко метастазирующих опухолей. Считается, что данная группа пациентов прогностически менее благоприятна. Мутационный статус RAS является фактором церебрального прогрессирования. Так, в работе F. Zoratto и соавт. [3] показано, что пациенты с мутациями в генах RAS имеют значительно более высокую частоту внутримозговых метастазов по сравнению с пациентами с диким типом RAS. По данным RTOG 1997 г., все пациенты с внутримозговыми метастазами делятся на 3 класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors) в зависимости от индекса Карновского, возраста и наличия экстракраниальных очагов, что значимо влияет на выживаемость [4]. Есть ли особенности прогноза у пациентов с метастазами колоректального рака и рака прямой кишки? В работе Byoung Hyuck Kim и соавт. [5], где проанализированы 57 пациентов с метастазами рака прямой кишки в головном мозге, показано, что значимыми факторами прогноза являлись число метастазов в головном мозге (более 6 или от 1 до 5), уровень ракового эмбрионального антигена (выше 30 нг/мл), наличие неврологической симптоматики.
Прогрессирование колоректального рака нельзя рассматривать как единое заболевание. Так, рак толстой кишки чаще метастазирует в печень, рак прямой кишки — в легкие, кости и головной мозг [6]. Венозный отток от толстой кишки осуществляется в основном через воротную вену в печень, а оттуда в легкие и другие органы. Прямая кишка дренируется как через портальную, так и через полую вену, что и объясняет более быстрое гематогенное метастазирование. Между тем МРТ головного мозга в плане регулярного обследования данной группы пациентов рутинно не выполняется. Появление внутримозговых метастазов всегда следует рассматривать как генерализацию процесса и назначать лекарственное лечение в лечебных режимах. Выживаемость в большей мере будет определяться чувствительностью опухоли к системной терапии, чем локальным контролем удаленного либо облученного внутримозгового очага.
По данным анализа литературы приводятся вариабельные данные о медиане выживаемости пациентов. В наиболее крупном мультицентровом анализе за 2006—2016 гг., опубликованном группой авторов в 2019 г. [7], проанализировано 189 пациентов с метастазами рака прямой кишки в головном мозге, медиана выживаемости составила 7 мес. В работе Xingang Lu и соавт. [8] приводится опыт лечения 50 пациентов с метастазами рака прямой кишки в головном мозге, где медиана общей выживаемости составила 6 мес (95%CI). В работе Miaozhen Qiu и соавт. [6] не показано значимого различия медианы 1-годичной выживаемости при метастазах рака прямой кишки в головном мозге с и без поражения легких (25,8% против 36,9%;p= 0,6819). По данным C. Stewart, 1-годичная выживаемость пациентов с внутримозговыми метастазами рака прямой кишки составляет 30%, 2-летняя — 22%. Развитие хирургических, лучевых и лекарственных методов лечения привело к изменению прогноза у всей категории пациентов с внутримозговыми метастазами. Данная категория пациентов стала курабельной. Так, по данным исследования 1996 г., медиана выживаемости при комбинированном лечении составляла 4,8 мес, без лучевой терапии или хирургического вмешательства выживаемость была 1,9 мес. Для сравнения пациенты, перенесшие комплексное лечение в 2019 г., имели медиану выживаемости 10,5 мес. Влияние локальных методов воздействия (без учета значения системного лечения) на выживаемость показано в метаанализе I. Silva и соавт. [9], где в группе пациентов с симптоматической терапией медиана выживаемости составила 1,8 мес, при облучении всего объема головного мозга — 4,4 мес, при стереотаксическом облучении — 6,4 мес, а после выполнения хирургического лечения — 10,3 мес. Хирургическое лечение показано при наличии крупных внутримозговых очагов (более 3 см) с перифокальным отеком, масс-эффектом, а также при очагах меньших размеров с признаками компрессии ликвороотводящих путей. Отдельной важной задачей при операции является получение достаточного количества гистологического материала для определения всей панели молекулярно-генетических исследований (KRAS, NRAS, BRAF, msi, HER2). При выполнении операции следует стремиться к максимально полному удалению очага в пределах перифокальной зоны. При очагах меньших размеров может быть проведена стереотаксическая лучевая терапия. Облучение всего объема головного мозга, учитывая относительную радиорезистентность колоректального рака, не показывает значимого увеличения выживаемости и не снижает риск церебральной смерти.
Лечение метастатического колоректального рака заметно изменилось с момента включения моноклональных антител (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб) в химиотерапевтические схемы. Эти новые методы лечения привели к увеличению выживаемости пациентов. При метастатическом колоректальном раке применяются общеизвестные схемы лечения, такие как CAPOX, FOLFIRI, FOLFOX, капецитабин, ралтитрексед, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, ниволумаб, пембролизумаб, регорафениб, ипилимумаб. Моноклональные антитела, иммунопрепараты включаются в схему лечения в соответствии с выявленными молекулярно-генетическими предикторами ответа. Лекарственная терапия контролирует экстракраниальный процесс, при этом лекарственный препарат проникает в метастатические внутримозговые очаги через поврежденный гематоэнцефалический барьер [10].
Заключение
Внутримозговые метастазы являются наиболее распространенным типом внутричерепных опухолей у взрослых и встречаются в 10 раз чаще, чем первичные опухоли [11]. Комплексный подход к лечению за последние 30 лет позволил перевести данных пациентов из инкурабельной паллиативной группы с медианой выживаемости 6 нед в категорию больных, нуждающихся в своевременном комплексном лечении. Рост общей выживаемости пациентов с выявленным колоректальным раком за счет комплексного лечения приводит к увеличению встречаемости внутримозговых опухолей, т.е. пациенты «доживают» до реализации церебральных очагов. В группе страдающих колоректальным раком у пациентов с заболеванием прямой кишки наибольшая вероятность внутримозгового метастазирования, что требует превентивного выполнения МРТ головного мозга в процессе наблюдения. Наилучшие показатели общей выживаемости удается достичь, применяя комплексное лечение. Комплексный подход реализуется лишь при сохранном общем состоянии пациента, что подразумевает выявление метастатической опухоли на этапе, когда она не вызывает фатального функционального дефицита.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.