Цитологический метод исследования является общепризнанным методом определения патологии слюнных желез. В основе современной цитологической диагностики опухолей этой локализации лежит Миланская классификация 2017 г. (МКЦСЖ). Материал для цитологического исследования этого органа получают с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ). ТИАБ с последующим цитологическим исследованием широко признана в качестве эффективного теста первой линии в диагностике поражений слюнных желез, поскольку исключает потенциальные осложнения трепанобиопсии: повреждения лицевого нерва и контаминацию опухоли вдоль биопсийного следа [1—4].

В «Клинических рекомендациях Минздрава России» от 2020 г. предписано всем пациентам с подозрением на злокачественное новообразование слюнных желез выполнять ТИАБ первичной опухоли и подозрительных лимфатических узлов с последующим цитологическим исследованием биопсийного материала в целях дифференциальной диагностики с доброкачественными новообразованиями, верификации диагноза и определения степени распространенности опухолевого процесса. Данные литературы демонстрируют широкий спектр чувствительности и специфичности цитологического исследования материала ТИАБ слюнных желез в зависимости от целого ряда факторов, включая опыт врача, выполняющего ТИАБ, качество цитологических препаратов, опыт цитолога, морфологическую гетерогенность поражения и наличие кистозного компонента [5, 6].

По данным литературы [7], чувствительность ТИАБ слюнных желез колеблется от 86 до 100%, а специфичность — от 90 до 100%. Чувствительность и специфичность дифференциальной цитологической диагностики опухолевых и неопухолевых поражений слюнных желез составляют 79—100 и 71—100% соответственно, в то время как точность ТИАБ при определении доброкачественных и злокачественных поражений слюнных желез колеблется от 81 до 100% [1—4, 8]. Точность цитологического определения специфического подтипа новообразования слюнных желез, по данным литературы [1—3, 8], показывает широкий диапазон, варьирующий от 48 до 94%.

В связи с морфологической и биологической гетерогенностью опухолей слюнных желез в марте 2015 г. во время ежегодного совещания Академии патологии США и Канады (USCAP) в Бостоне была сформулирована начальная идея, касающаяся создания системы оценки патологии слюнных желез, которую поддержало Американское общество цитопатологии (ASC) и Международная академия цитологии (IAC). Лидеры совещания стали членами первоначального ядра цитопатологов и пригласили 47 экспертов в области цитологии слюнных желез из 15 стран для формирования рабочей группы по разработке классификации. В основу МКЦСЖ положена весьма успешная структура классификаций цитопатологии шейки матки и щитовидной железы, разработанных Национальным институтом рака, расположенным в США, городе Бетесда, штат Мэриленд. В 2017 г. были проведены два онлайн-опроса, связанные с практической цитологической диагностикой патологии слюнных желез, результаты этих опросов также легли в основу МКЦСЖ. Менее чем через год, в 2016 г., после того, как была сформулирована первоначальная идея, рабочая группа Миланской классификации провела свое первое заседание во время очередного совещания Академии патологии США и Канады (USCAP) в Сиэтле и установила сроки завершения этой работы в 2018 г. Миланская классификация была также представлена сообществу цитопатологов доктором Факином на встрече Американского общества цитопатологов (ASC). В итоге в 2017 г. в Сан-Антонио во время ежегодного совещания Академии патологии США и Канады (USCAP) рабочей группой была представлена окончательная версия МКЦСЖ и в 2018 г. издан одноименный цитологический атлас.

Цель создания МКЦСЖ — способствовать улучшению взаимопонимания врачей различных специальностей и клиник для повышения эффективности лечения пациентов. МКЦСЖ состоит из 6 диагностических категорий, включая категории «неопухолевые поражения» и «опухоли», которые подразделяются на доброкачественные и опухоли слюнных желез с неопределенным злокачественным потенциалом.

Краткая версия МКЦСЖ представлена в виде таблицы, в которой указаны диагностические категории, даны определения и пояснения (табл. 1).

Таблица 1. Миланская классификация цитопатологии слюнной железы

МКЦСЖ является доказательной системой, полученной на основании данных литературы, в которой соотносятся диагностические категории с риском малигнизации и клиническими стандартами лечения пациентов. Миланская классификация акцентирует внимание на оценке риска малигнизации для каждой возрастающей категории. Риск развития злокачественных новообразований и клинические рекомендации по лечению пациентов для каждой категории указаны в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение диагностической категории Миланской классификации с риском развития злокачественных новообразований и клиническими рекомендациями по лечению пациентов

Анализ данных литературы [1—4, 8] показал следующие диапазоны риска злокачественности для различных диагностических категорий: недиагностические 0—67%, неопухолевые 0—20%, атипия неопределенного, неясного значения (AUS) 10—35%, доброкачественные опухоли 0—13%, опухоли слюнной железы с неопределенным потенциалом злокачественности (SAMP) 0—100%, опухоли, подозрительные на злокачественные 0—100%, злокачественные опухоли 57—100%.

В МКЦСЖ рассматривается подробно каждая выделенная диагностическая категория.

Недиагностическая категория I. Средний риск злокачественности составляет 25%. Недиагностический аспират слюнной железы — это аспират, непригодный для качественного и/или количественного анализа материала и предоставления информативного заключения.

Определены следующие цитологические критерии недиагностической категории: редкие или отсутствующие клетки; менее 60 измененных клеток в цитологическом мазке; плохо приготовленные мазки с артефактами (например, высохшие на воздухе при окраске по Папаниколау, загрязненные кровью и плохо окрашенные), которые не позволяют оценить клеточный компонент; неопухолевые (нормальные) элементы слюнной железы в условиях клинически или рентгенологически определяемой опухоли; немуцинозная жидкость из кисты без эпителиального компонента относится к подкатегории «недиагностическая, только кистозная жидкость».

Исключения составляют любые аспираты с выраженной атипией в единичных клетках, которые относят к атипии неопределенного, неясного значения (AUS); муцинозные кисты без клеток; присутствие большого количества элементов воспаления без эпителия следует интерпретировать как адекватный материал и относить ко II категории МКЦСЖ.

Абсолютное количество клеток, необходимое для адекватности по МКЦСЖ не определено. Недавний опрос цитопатологов показал, что многие практикующие врачи склонны использовать критерии, аналогичные тем, которые рекомендованы в системе оценки цитопатологии щитовидной железы Bethesda — минимум 6 групп клеток по 10 в каждой группе [7, 9].

Заключение о недиагностической ТИАБ слюнных желез должно составлять не более 10% или менее.

Неопухолевая категория II. Средний риск злокачественности аспиратов, классифицируемых как «неопухолевые» поражения слюнных желез, составляет примерно 10% [2, 8, 10].

Обозначение «неопухолевый» применяется для пунктатов, которые показывают доброкачественные неопухолевые изменения, в том числе связанные с острым или хроническим воспалением, со структурными изменениями и инфекциями, и предназначено для использования в сочетании с доступными клиническими и радиологическими данными.

К неопухолевым относятся сиалоадениты, сиалолитиаз, сиалоаденоз, онкоцитоз.

Сиалоаденит является наиболее распространенным неопухолевым поражением и может клинически имитировать новообразование из-за наличия отчетливой припухлости [11—13]. Острый сиалоаденит (ОС) обычно возникает в результате бактериальной инфекции. При ОС редко назначается ТИАБ из-за его типичной клинической картины [2, 13]. Цитологические критерии: обилие нейтрофилов, часто выявляются бактерии; гистиоциты (гнойная стадия); грануляционная ткань (поздние стадии).

Хронический сиалоаденит может быть вызван причинами, которые приводят к обструкции слюнных протоков, чаще всего сиалолитиаз, но в некоторых случаях может быть связан с системными причинами, такими как аутоиммунное заболевание, связанное с IgG₄ [14—16].

Цитологические критерии: мазки гипоцеллюлярные, небольшие группы протоковых клеток могут быть базалоидными или метапластическими; отсутствие или скудное количество ацинарных клеток; элементы хронического воспаления (включая лимфоциты и плазматические клетки); встречаются фиброзные стромальные фрагменты.

Гранулематозный сиалоаденит слюнной железы встречается редко; причины включают мукоцеле, инфекции и саркоидоз [2, 10]. Больные обычно жалуются на медленно растущую опухоль.

Цитологические критерии: гипоцеллюлярные (скудные ацинарные и протоковые клетки) мазки; рыхлые группы эпителиоидных гистиоцитов; разное количество клеток воспалительного инфильтрата; многоядерные гигантские клетки, лимфоциты; элементы некроза.

Сиалолитиаз — образование протоковых камней, часто ассоциируется с увеличением слюнных желез и болью, клинические симптомы могут имитировать новообразование [13]. Сиалолитиаз встречается преимущественно в подчелюстной железе (до 80% в протоке Уортона), реже в околоушной железе (около 20% в протоке Стенсена) и очень редко в подъязычных железах. При компьютерной томографии точно обнаруживается локализация камней.

Цитологические критерии: гипоцеллюлярный аспират; скудные или отсутствующие ацинарные клетки; группы доброкачественных протоковых клеток и/или метапластических плоскоклеточных, реснитчатых или муцинозных клеток; воспалительный фон, муцин; кальцинаты.

Реактивный лимфатический узел. Этиология гиперплазии лимфатических узлов околоушной железы бывает неспецифической, а иногда может стать ответом на клиническую или субклиническую бактериальную или вирусную инфекцию, часто поражающую кожу лица или волосистой части головы. Мононуклеоз, туберкулез и болезнь кошачьих царапин среди прочих также могут привести к такой реакции [14].

Цитологические критерии: аспираты реактивной гиперплазии лимфатических узлов обычно являются клеточными и содержат смешанную популяцию лимфоцитов с преобладанием мелких зрелых форм, тени телец макрофагов и макрофаги, лимфогистиоцитарные агрегаты, фрагменты фолликулярных зародышевых центров, лимфоэндотелиальные комплексы

Сиаладеноз, или сиалоз, — редкое персистирующее, невоспалительное, неопухолевое увеличение слюнных желез [6], почти всегда связанное с лежащими в его основе системными расстройствами, такими как диабет, гипотиреоз, недоедание, ожирение, беременность, злоупотребление алкоголем, цирроз печени, ВИЧ-инфекция или прием нескольких лекарственных препаратов (особенно антигипертензивных) [17]. Клинически отек слюнной железы развивается постепенно (диффузное поражение) без определенного уплотнения и обычно бывает безболезненным.

Цитологические критерии: аспират клеточный; скопления увеличенных (гипертрофированных) ацинарных клеток, при этом нормальное цитоархитектурное расположение ацинусов сохраняется; наблюдается наличие фиброзно-жировой ткани (жировая инфильтрация).

Онкоцитоз в основном встречается у пожилых людей. Онкоцитоз считается гиперпластическим изменением, при котором наблюдается онкоцитарная метаплазия ацинарных и протоковых клеток различной степени, необходимо дифференцировать с онкоцитомой [18].

Цитологические критерии: ацинарные и протоковые клетки с обильной, зернистой, эозинофильной цитоплазмой; сохраность нормального цитоархитектурного расположения ацинарных и протоковых клеток; переменное количество доброкачественных протоковых клеток, фиброзной и жировой ткани; признаки, наводящие на мысль о новообразовании, кисте или воспалительном поражении отсутствуют.

Атипия неопределенного значения (AUS), категория III. Средний риск злокачественности тонкоигольных аспиратов, классифицируемых как атипия неопределенного значения, составляет 20%.

Диагностическая категория «атипия неопределенного значения (AUS)» применяется к аспиратам слюнных желез, у которых отсутствуют качественные или количественные цитоморфологические признаки, позволяющие достоверно диагностировать неопухолевые или опухолевые поражения [2, 4, 6, 8, 19].

Диагноз «атипия неопределенного значения» может быть использован в следующих случаях: реактивная и репаративная атипия, а также плоскоклеточные, онкоцитарные или другие метапластические изменения, недостаточные для определенная опухоли; образцы с низкой клеточностью, клинически предполагающие наличие опухоли, но не позволяющие диагностировать ее; муцинозно-кистозные поражения с отсутствующим или очень скудным эпителиальным компонентом; лимфатические узлы слюнных желез или лимфоидные поражения, которые являются подозрительными на наличие лимфопролиферативного заболевания.

Доброкачественные опухоли слюнной железы, категория IVA. Средний риск злокачественности аспиратов, классифицируемых как доброкачественные опухоли слюнной железы, составляет 5%.

Опухоли слюнных желез встречаются редко — 0,3% всех злокачественных опухолей, чаще в околоушной железе, и составляют примерно 6% всех опухолей головы и шеи [1, 4, 20—22]. В основном доброкачественные новообразования возникают в околоушной слюнной железе по сравнению со значительно увеличенной частотой злокачественных опухолей в других слюнных железах.

Плеоморфная аденома (ПА) у взрослых составляет около 50% всех опухолей слюнных желез. Опухоль Уортина является второй по распространенности доброкачественной опухолью. Мукоэпидермоидная карцинома — самая распространенная злокачественная опухоль как у детей, так и у взрослых [1, 21].

Диагноз доброкачественной опухоли ставится только в том случае, когда аспират показывает характерные цитоморфологические признаки специфической доброкачественной эпителиальной или мезенхимальной опухоли слюнной железы. К эпителиальным доброкачественным опухолям с однозначной трактовой относятся ПА, опухоль Уортина, онкоцитома; к мезенхимальным доброкачественным опухолям — липома, шваннома, лимфангиома, гемангиома, плеоморфная аденома.

ПА — смешанная опухоль представляет собой доброкачественное двухфазное новообразование, цитологически состоящее из различного количества эпителиальных клеток протоков, миоэпителиальных клеток и мезенхимального матрикса [21].

Характерный хондромиксоидный матрикс в ПА лучше всего оценивается при окрашивании по Романовскому как ярко-пурпурный фибриллярный/перистый вид от серого до полупрозрачного зеленого в препаратах, окрашенных по Папаниколау. При этом следует помнить, что к матрикспродуцирующим опухолям относятся аденокистозная карцинома, базально-клеточная аденома/карцинома, эпителиально-миоэпителиальная карцинома.

Миоэпителиальные клетки имеют разнообразный вид и форму (многоугольные, плазмацитоидные, круглые, веретенообразные и светлоклеточные) и часто являются преобладающими в ПА.

Эпителиальные клетки протоков в ПА имеют невыраженные ядерные особенности, располагаются небольшими группами, повторяющими структуры протоков.

Цитограмма классической ПА имеет умеренную клеточность с легко идентифицируемым, обильным фибриллярным матриксом, наличием нежных протоковых эпителиальных и миоэпителиальных клеток (рис. 1, цв. вклейка).

Рис. 1. Плеоморфная аденома. Окраска азур-эозином, ×20.

Опухоль Уортина — вторая по распространенности опухоль околоушной железы [21]. Развивается на 7—9-м десятилетии жизни, при этом пациенты обычно имеют значительный анамнез курения. Опухоль рыхлая безболезненная, размеры варьируют.

Цитологические критерии опухоли Уортина представлены тремя признаками: грязный белковый/кистозный фон, лимфоциты и скопления онкоцитов (рис. 2, цв. вклейка). Онкоциты — эпителиальные клетки с обильной однородной гранулярной цитоплазмой (оранжевый цвет при окраске по Папаниколау) с четко очерченными границами. Ядра в онкоцитах круглые, расположены в центре, с выступающим ядрышком. Фон препарата составляет смешанная популяция лимфоцитов, в которой преобладают мелкие зрелые клетки.

Рис. 2. Опухоль Уортина. Окраска азур-эозином, ×40.

Онкоцитома — редкая опухоль слюнных желез [21—23]. Около 90% онкоцитом развивается в околоушных слюнных железах, но они составляют только 1% новообразований околоушных желез. Большинство случаев происходит в период с 6-го по 8-е десятилетие жизни.

Цитологически опухоль представлена онкоцитами — неправильными структурами и скоплениями крупных многоугольных клеток с обильной однородной зернистой цитоплазмой (рис. 3, цв. вклейка). Онкоциты имеют четкие границы цитоплазмы. Ядра расположены в центре онкоцитов и имеют увеличенные, округлые и отчетливые ядрышки. Фон препарата чистый или содержит эритроциты. Ядерный полиморфизм и митотические фигуры отсутствуют.

Рис. 3. Онкоцитома. Окраска азур-эозином, ×20.

Липомы — очень редкие опухоли слюнных желез [21, 24]. Они составляют 0,5% опухолей слюнных желез, причем три четверти опухолей возникает в околоушной железе. Они часто проявляются в виде пальпируемых мягких узелков.

Цитологически липомы представлены кружевообразными структурами и скоплениями клеток с очень низким ядерно-цитоплазматическим соотношением и оптически чистой цитоплазмой. Могут встречаться отдельные клетки с наличием одной большой прозрачной вакуоли, занимающей весь объем цитоплазмы. Ядра в опухолевых клетках мелкие, гиперхромные, смещенные к краю клетки. Фон препарата может содержать капли липидов (лучше всего их видно при окраске по Романовскому).

Шваннома представляет собой наиболее распространенную доброкачественную невральную опухоль слюнных желез [2, 21]. Характерна болезненность.

Цитологически клеточный аспират при шванноме от скудного до умеренного — это веретеновидные клетки с тонкими биполярными цитоплазматическими отростками, образующими плотные группы и кластеры, иногда с частоколом. Веретеновидные опухолевые клетки имеют бледную и плохо выраженную цитоплазму, мелкие, темные, удлиненные/ веретенообразные, иногда изогнутые или даже S-образные ядра с мелкими ядрышками. Фон препарата представлен миксоидными массами.

Лимфангиомы, возникающие в слюнных железах, встречаются редко, чаще всего у детей [21, 24]. Они представлены медленно растущими колеблющимия массами. Большинство возникает в околоушной железе.

Цитологически при лимфангиомах мазки гипоцеллюлярные с водянистым фоном, иногда присутствуют эритроциты, рассеянные зрелые лимфоциты, редкие фоновые скопления неопухолевой ацинарной ткани слюнных желез.

Гемангиомы являются наиболее частыми доброкачественными мезенхимальными опухолями слюнной железы, большинство из которых возникает в околоушной железе в первое десятилетие жизни, особенно в первый год [2, 21, 25]. Последние относятся к так называемому ювенильному типу и могут спонтанно регрессировать. Ювенильные гемангиомы бывают высококлеточными.

Цитологически в аспирате преобладают эритроциты, встречаются группы веретеновидных или полигональных эндотелиальных клеток, которые могут образовывать удлиненные структуры, регистрируются отдельные эндотелиальные клетки с наличием овальных либо веретеновидных, мелких, нежных ядер без ядрышек. Могут присутствовать разрозненные гистиоциты.

Опухоли слюнной железы с неопределенным потенциалом злокачественности (SUMP), категория IVB. Средний риск злокачественности аспиратов, классифицируемых как категория IVB опухолей слюнной железы с неопределенным потенциалом злокачественности, составляет 35%.

Категория используется в тех случаях, когда нельзя исключить высокодифференцированную злокачественную опухоль, и включает 3 подкатегории: пролиферирующую базалоидную опухоль, пролиферирующую онкоцитарную/онкоцитоидную опухоль, пролиферирующую опухоль со светлоклеточными признаками.

Категория опухоли слюнной железы с неопределенным потенциалом злокачественности с подкатегорией «пролиферирующая базалоидная опухоль» применяется только в случае, когда невозможно поставить конкретный диагноз, при этом дифференциальный диагноз включает как доброкачественные, так и злокачественные опухоли [2, 4, 21, 26]. Клеточные базалоидные опухоли характеризуются преобладающей популяцией клеток со скудной цитоплазмой, что придает им незрелую, «базалоидную», цитоморфологию (рис. 4, цв. вклейка).

Рис. 4. Пролиферирующая базалоидная опухоль. Окраска азур-эозином, ×40.

Для случаев, диагностированных как «базалоидные опухоли» [2, 4, 21, 25], Миланская классификация предлагает возможные цитоморфологические особенности и связанный с ними дифференциальный диагноз (табл. 3).

Таблица 3. Цитоморфологические особенности «базалоидных опухолей»

Цитограмма представлена мономорфной популяцией базалоидных клеток с минимальной ядерной атипией, связанной с фибриллярным матриксом. Нет митозов. Предполагается диагноз плеоморфной аденомы; однако нельзя полностью исключить другие базалоидные опухоли, продуцирующие матрикс, такие как базально-клеточная аденома, базально-клеточная аденокарцинома и эпителиально-миоэпителиальная карцинома.

Пролиферирующая онкоцитарная/онкоцитоидная опухоль имеет следующие цитологические характерные признаки: клеточный аспират представлен пролиферирующими опухолевыми клетками с онкоцитарными признаками, а именно умеренное количество зернистой цитоплазмы, наличие округлого или овального ядра, расположенного эксцентрично, содержащего отчетливое ядрышко. Онкоцитарные опухолевые клетки лишены таких качественных клеточных характеристик, как выраженная ядерная атипия, высокая митотическая активность и некроз. Пролиферирующие опухолевые клетки с онкоцитарными признаками расположены в рыхлых группах.

Пролиферирующая опухоль со светлоклеточными признаками представлена рядом характерных цитологических признаков [8, 21]. В аспирате присутствует пролиферирующий эпителиальный компонент, но отсутствуют характерные цитоморфологические признаки конкретной опухоли. Опухолевые клетки со светлоклеточными характеристиками, такими как прозрачная, пенистая, зернистая или вакуолизированная цитоплазма или любая их комбинация, при этом особенности, характерные для истинных онкоцитов, не визуализируются. Ядерно-цитоплазматическое соотношение в опухолевых клетках от низкого до среднего. Отсутствуют такие признаки, как некроз, выраженная ядерная атипия, митотическая активность.

Цитологическая картина светлоклеточной опухоли без выраженных признаков злокачественности. Дифференциальный диагноз включает плеоморфную аденому и миоэпителиому, однако не исключается эпителиально-миоэпителиальная карцинома.

Подозрение на злокачественную опухоль, категория V. Средний риск злокачественности при подозрении на злокачественную опухоль составляет 60% [7].

Цитологическая картина ТИАБ слюнной железы классифицируется как подозрение на злокачественную опухоль, когда присутствуют некоторые, но не все критерии для конкретного диагноза злокачественной опухоли, и все же общие цитологические признаки указывают на злокачественность.

При отнесении аспирата из слюнной железы к V категори МКЦСЖ цитограмму следует описать как подозрительную на первичную злокачественную опухоль или подозрительную на метастаз или лимфому [1, 8, 26, 27]. Значительная часть случаев подозрений на злокачественную опухоль слюнной железы приходится на злокачественные опухоли высокой степени дифференцировки. Чаще всего цитологическое заключение о подозрении на злокачественную опухоль связано со скудными мазками низкого качества. Например, цитологом обнаруживаются атипичные клетки в мазке низкого качества. В цитограмме могут определяться ограниченные цитологические признаки конкретной злокачественной опухоли, например, аденокистозной карциномы, мукоэпидермоидной карциномы и ацинарно-клеточной карциномы в скудном аспирате. Имеющиеся явно атипичные и/или подозрительные цитологические признаки на фоне доброкачественной опухоли слюнной железы также позволяют характеризовать аспират как подозрительный на наличие злокачественной опухоли. Атипичные признаки могут включать присутствие увеличенных в размере ядрышек, анизонуклеоз, повышенное ядерно-цитоплазматическое соотношение, выраженный ядерный полиморфизм, атипичные митозы и слипшийся грубый хроматин. Аспират, загрязненный кровью, ограничивает цитологическую оценку.

Злокачественная опухоль, категория VI. Средний риск злокачественности аспиратов, установленный цитологически как злокачественная опухоль, составляет 90%.

Аспираты слюнных желез, классифицируемые как «злокачественные», содержат комбинацию цитоморфологических признаков, которые либо сами по себе, либо в сочетании с дополнительными исследованиями являются диагностическими для злокачественной опухоли.

К высокодифференцированным карциномам (низкой степени злокачественности) относят ацинарно-клеточную, секреторную, эпителиально-миоэпителиальную карциномы.

Ацинарно-клеточная карцинома (АКК) составляет примерно 10—15% всех злокачественных новообразований эпителия слюнных желез и является второй по распространенности злокачественной опухолью слюнных желез после мукоэпидермоидной карциномы. В детской возрастной группе она составляет около трети карцином слюнных желез [21, 28]. АКК чаще встречается у женщин и демонстрирует широкий возрастной диапозон; средний возраст постановки диагноза 50 лет. Большинство АКК представляют собой подвижные, мягкие или твердые, четко очерченные образования размером 1—4 см. Опухоли обычно бессимптомные и медленно растущие; боль, фиксация к окружающим тканям и поражение лицевого нерва считаются плохими прогностическими признаками и могут указывать на высокую степень злокачественной трансформации. АКК может метастазировать в шейные лимфатические узлы, а местные рецидивы опухоли могут наблюдаться в 35% случаев.

Цитологически в мазках при АКК наблюдается монотонная популяция эпителиальных клеток, имеющих полигональную форму, низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение и обильную, базофильную, вакуолизированную цитоплазму (рис. 5, цв. вклейка). В цитоплазме могут встречаться гранулы, опухолевые клетки расположены в основном разрозненно либо в рыхлых скоплениях также вокруг капилляров. Ядра опухолевых клеток имеют округлую форму и содержат ядрышко, ядерный полиморфизм не выражен. Фон препарата чистый или пенистый, обнаруживаются голые ядра, лимфоциты, редко псаммомные тельца.

Рис. 5. Ацинарно-клеточная карцинома. Окраска азур-эозином, ×20.

Секреторная карцинома (СК) является аналогом секреторной карциномы молочной железы, представляет собой недавно описанную опухоль слюнной железы низкой степени злокачественности, выделенную как отдельный гистологический вариант [21, 29—32] в Классификации ВОЗ 2017 г. опухолей слюнных желез [21]. Подобно секреторному раку молочной железы, СК экспрессирует белок S100, маммаглобин, виментин и несет в себе транслокацию t (12; 15) (p13; q25), которая приводит к слиянию генов ETV6-NTRK3. Опухоль чаще всего обнаруживается в околоушной железе, за ней следуют малые слюнные железы и подчелюстная железа. Большинство опухолей возникает у взрослых и имеет равное гендерное распределение; средний возраст пациентов составляет 47 (от 14 до 78) лет [6]. Размер опухоли от 1 до 4 см. СК характеризуется вялым течением, умеренным риском местного рецидива (15%), метастазами в лимфатических узлах (20%) и низким риском отдаленных метастазов (5%) [21, 30—32].

Цитологически мазки представлены опухолевыми клетками, расположенными разрозненно либо в тубулярных, фолликулярных или папиллярных скоплениях. Опухолевые клетки имеют кубическую, полигональную форму с низким ядерно-цитоплазматическим отношением, обильной, вакуолизированной, эозинофильной цитоплазмой и отсутствием гранул. Ядра в опухолевых клетках мономорфные, округлые, с ровными контурами, тонким хроматином, четким ядрышком локализуются эксцентрично.

Эпителиально-миоэпителиальная карцинома (ЭМК) — редкое злокачественное новообразование низкой степени злокачественности. На его долю приходится менее 5% всех злокачественных новообразований слюнных желез [21, 33]. Примерно 75% ЭМК возникает в околоушной слюнной железе, а остальные в равной степени распределяются между подчелюстными и малыми слюнными железами. ЭМК — это заболевание пожилых людей 6—7-го десятилетия, не имеющее гендерной предрасположенности. Пациенты обычно имеют локализованное медленно растущее образование. ЭМК — двухфазная опухоль, имеющая характерное морфологическое строение с внутренним слоем кубических протоковых клеток и внешним слоем более крупных прозрачных миоэпителиальных клеток. Соотношение миоэпителиальных и протоковых клеток обычно составляет (2—3):1. Опухолевые клетки расположены в псевдопапиллярных группах, пластах. Обнаруживаются голые ядра стромальных клеток. Преобладает популяция светлых миоэпителиальных клеток. Менее выражена популяция протоковых клеток со скудной цитоплазмой. Наличие в ЭМК двух компонентов может быть доказано с использованием иммуноцитохимии с применением цитокератинов 8/18, которые экспрессируют эпителиальные протоковые клетки, и маркеров, таких как p63, гладкомышечный актин, калпонин, экспрессирующие миоэпителиальные клетки.

К низкодифференцированным карциномам (высокой степени злокачественности) относят протоковую, лимфоэпителиальную, мелкоклеточную нейроэндокринную, мукоэпидермоидную карциному.

Протоковая карцинома слюнной железы (ПКСЖ) — злокачественная опухоль слюнной железы высокой степени злокачественности, первоначально описанная в 1968 г. Kleinsasser, Klein и Hübner [33] как опухоль, аналогичная протоковой карциноме молочной железы [6, 16—18]. ПКСЖ может возникать de novo, но в 50% случаев представляет собой злокачественную трансформацию существующей плеоморфной аденомы (карцинома на фоне плеоморфной аденомы). ПКСЖ составляет примерно 10% всех злокачественных опухолей слюнных желез, встречается у пожилых людей с пиком заболеваемости на 7-м десятилетии и гораздо чаще у мужчин. Околоушная железа является наиболее частой локализацией ПКСЖ (80%). ПКСЖ представляет собой быстрорастущую опухоль, часто с симптомами поражения нервов. Опухоли обычно большие и имеют инфильтративный характер роста с очагами некроза.

Цитологически опухоль представлена пластами, объемными и крибриформными скоплениями опухолевых клеток с выраженными признаками злокачественности (рис. 6, цв. вклейка). Опухолевые клетки имеют размеры от средних до крупных, полигональную форму, хорошо определяемые границы, обильную эозинофильную цитоплазму. Ядра опухолевых клеток увеличенные, округлой либо овальной формы с выраженным полиморфизмом, гиперхромией и хорошо определяемыми ядрышками. Могут выявляться митозы. Фон может быть некротическим, имеются увеличенные голые ядра.

Рис. 6. Протоковая карцинома. Окраска азур-эозином, ×40.

Лимфоэпителиальная карцинома (недифференцированная карцинома, сопровождающаяся неопухолевой лимфоплазмоцитарной стромой). Это редкая опухоль слюнной железы, составляющая менее 1% всех случаев рака слюнных желез [21, 34—36]. Характерна для арктического региона, Южного Китая и Японии. Опухоли в эндемичных популяциях демонстрируют более высокую частоту поражения околоушных желез, у женщин встречаются несколько чаще и почти в 100% случаев связаны с вирусом Эпштейна—Барр. У пациентов обычно наблюдается увеличение околоушной или подчелюстной железы с сопутствующей шейной лимфаденопатией. Опухоли обычно имеют размер от 1 до 10 см и часто инфильтрируют окружающую паренхиму.

Цитологически в мазках обнаруживаются синтициальные комплексы полигональных или веретеновидных клеток со скудной цитоплазмой. Опухолевые клетки содержат полиморфные ядра с ядрышками. Фон препарата составляют лимфоциты и плазматические клетки, которые определяются в большом количестве.

Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (МКНК). Согласно Классификации опухолей головы и шеи ВОЗ 2017 г., МКНК является подтипом низкодифференцированной карциномы [21]. Это редкое заболевание имеет морфологическое сходство со своими гораздо более распространенными аналогами в легких и коже (карцинома из клеток Меркеля). Средний возраст пациентов на момент обращения составляет 5—6-е десятилетие. МКНК может поражать как большие, так и малые слюнные железы, но околоушная железа является преимущественным местом поражения. У пациентов обычно диагностируют быстрорастущую опухоль с сопутствующей шейной лимфаденопатией и симптомами поражения лицевого нерва. МКНК представляют плохо очерченные опухоли, которые обычно имеют большие размеры (2—5 см) и плохой долгосрочный прогноз.

В цитологических мазках опухолевые клетки небольших размеров со скудной цитоплазмой расположены разрозненно или мелкими скоплениями. Опухолевые клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, с овальными гиперхромными ядрами и незаметными ядрышками. Встречаются слепки ядер. Обнаруживаются митозы, некроз, апоптотические тела. В мазках наблюдается краш-синдром и «дорожки» из слепленных ядер.

«Дедифференцировка» определяется как трансформация высокодифференцированной опухоли (низкой степени злокачественности) в злокачественное низкодифференцированное новообразование (высокой степени злокачественности), в котором отсутствуют отчетливые гистологические характеристики исходного новообразования [36—38]. Это явление было описано для АКК, аденокистозной, ЭМК, полиморфной аденокарциномы, миоэпителиальной карциномы и СК. Первичные карциномы слюнных желез с высокой степенью трансформации протекают особенно агрессивно.

К карциномам с неопределенной или различной степенью злокачественности относят мукоэпидермоидную, аденокистозную, миоэпителиальную карциномы, карциному на фоне плеоморфной аденомы.

Мукоэпидермоидная карцинома (МЭК) — наиболее частая первичная злокачественная опухоль слюнных желез как у взрослых, так и детей с пиком заболеваемости во 2-м десятилетии жизни [21, 39]. Чаще всего МЭК возникают в околоушной железе, за ней следуют малые слюнные железы, особенно при локализации в небе. МЭК могут быть солидными и кистозными в зависимости от гистологической степени злокачественности. МЭК классифицируются по трехуровневой системе на низкую, среднюю и высокую степень злокачественности. Гистопатологические системы классификации, используемые в настоящее время, основываются на некоторых характеристиках, которые трудно оценить в цитологических образцах, таких как характер инвазии (периневральная, лимфоваскулярная инвазия), но также включают особенности, которые можно оценить в цитологических препаратах, — соотношение солидного и кистозного (муцинозного) компонентов, наличие некроза, анаплазии и митозов. Клеточность цитологических мазков вариабельна и зависит от степени дифференцировки опухоли.

Цитограмма представлена муцинозными (бокаловидными клетками), промежуточными и эпидермоидными клетками (рис. 7, цв. вклейка). В опухолях с низкой степенью злокачественности преобладают муцинозные клетки, а в опухолях с высокой степенью злокачественности — эпидермоидные. Клеточная атипия более выражена в опухолях с высокой злокачественностью. В цитограмме отмечается вариабельное присутствие онкоцитов, светлых и колумнарных клеток. Кистозный фон представлен обильным экстрацеллюлярным муцином. Лимфоциты присутствуют примерно в 20% случаев.

Рис. 7. Мукоэпидермоидная карцинома. Окраска азур-эозином, ×40.

Аденокистозная карцинома (АдКК) — это первичная злокачественная опухоль слюнных желез, которая составляет менее 10% всех опухолей слюнных желез, с пиком заболеваемости в 4—6-м десятилетии жизни [21]. АдКК относится к злокачественной базалоидной опухоли, состоящей из эпителиальных и миоэпителиальных клеток. Это заболевание взрослого населения, пик заболеваемости приходится на возраст 40—60 лет жизни при незначительном преобладании женщин. Обычно АдКК представляет собой медленно растущую плотную опухоль, которая может быть ограничена или без четкой границы. Учитывая склонность опухоли к поражению нервов, больные часто жалуются на паралич лицевого нерва или боль. АдКК характеризуются длительным клиническим течением с медленным прогрессированием, множественными рецидивами и поздними метастазами. Различают три основных гистологических подтипа АдКК: трубчатый, крибриформный и солидный (солидный компонент составляет более 30%). Подобно АКК, АдКК может подвергаться трансформации [21, 40].

Цитограмма при АдКК характеризуется вариабельной клеточностью. В цитологических мазках обнаруживаются плотные группы базалоидных клеток, расположенных в небольших синцитиальных пластах с неровными краями, иногда с микрокистозными пространствами, со скоплениями, с «цилиндрами» и канальцами (рис. 8, цв. вклейка). Однородные мелкие базалоидные опухолевые клетки с высоким ядерно-цитологическим соотношением. Опухолевые клетки имеют скудную нечеткую цитоплазму, гладкие, овальные или угловатые гиперхромные ядра с нечеткими ядрышками. Митозы и некрозы редки при отсутствии трансформации. Бесклеточный однородный матрикс с четкими границами, который лучше всего визуализируется при окрашивании по Романовскому (пурпурный цвет): матрикс полупрозрачный и, следовательно, плохо визуализируется в мазках, окрашенных по Папаниколау, и может отсутствовать или быть редким в солидном варианте.

Рис. 8. Аденокистозная карцинома. Окраска азур-эозином, ×60.

Миоэпителиальная карцинома (МК) — злокачественный аналог миоэпителиомы — встречается редко и составляет менее 1% всех карцином слюнных желез. Нет никаких возрастных или гендерных отличий. Большинство МК образуется в околоушной железе, где они могут возникать de novo или как компонент карциномы из плеоморфной аденомы [22, 41].

Опухолевые клетки в цитологических мазках при наличии МК располагаются одиночно, небольшими скоплениями, пластами и плотными группами. Метахроматический стромальный материал представлен в виде небольших глобул, полос и сфер. В опухолевых клетках наблюдается вариабельная ядерная атипия (полиморфизм, ядрышки, митозы, гиперхромия). Опухолевые клетки разнообразны и могут иметь плазмацитоидную, веретенообразную, светлоклеточную или эпителиоидную морфологию. В ядрах опухолевых клеток встречаются внутриядерные псевдовключения. Опухолевые клетки содержат умеренное количество богатой гликогеном цитоплазмы.

Карцинома из предсуществующей плеоморфной аденомы составляет 3,6% всех опухолей слюнных желез и около 12% всех злокачественных новообразований слюнных желез. Обычно карцинома из плеоморфной аденомы возникает в период с 6-го по 7-е десятилетие, примерно на 10 лет позже, чем плеоморфная аденома, и немного чаще у женщин. Большинство карцином из плеоморфной аденомы встречается в околоушной железе. Пациенты обычно обращаются с давно существующим узлом и отмечают недавний быстрый рост [37]. Большинство карцином из плеоморфной аденомы представляют собой карциномы высокой степени злокачественности, поэтому у пациентов может наблюдаться паралич лицевого нерва или опухолевое поражение кожи.

Цитологически на фоне плеоморфной аденомы обычно встречаются элементы протоковой карциномы слюнной железы.

Гематолимфоидные опухоли — первичные неходжкинские лимфомы слюнных желез составляют 1,7—6% новообразований слюнных желез и 6—26% всех экстранодальных лимфом в области головы и шеи [21]. Различить первичную лимфому слюнной железы от вторичного поражения перипаротидного или интрапаротидного лимфатического узла бывает трудно на основании исключительно цитологических данных. Большинство первичных лимфом слюнных желез является B-клеточными неходжкинскими лимфомами. B-клеточная лимфома экстранодальной маргинальной зоны типа MALT — наиболее распространенный подтип первичных лимфом слюнных желез и часто ассоциируется с синдромом Шегрена. Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома составляет 7—27% всех лимфом слюнных желез. Чаще всего поражается околоушная слюнная железа (70%), затем — подчелюстная железа (20%). Средний возраст больных приходится на 6-е десятилетие. В 10% случаев имеется двустороннее поражение.

Вторичные злокачественные опухоли. По данным Института патологии Вооруженных сил США, метастатические опухоли составляют 7,5% всех негематолимфоидных злокачественных новообразований слюнных желез и в основном представляют собой единичный узел в слюнной железе [21]. В большинстве случаев в анамнезе имелся первичный рак неслюнной железы. Околоушная железа, в частности, интрапаротидные и перипаротидные лимфатические узлы, поражается в 20 раз чаще, чем подчелюстная железа. Пик заболеваемости вторичной злокачественной опухолью слюнной железы приходится на 7—8-е десятилетие, причем почти в 70% случаев встречается у мужчин. В 80% метастазирование в околоушную железу происходит из опухолей головы и шеи, особенно часто метастазируют карциномы кожи лица и волосистой части головы, в то время как 85% метастазов в подчелюстной слюнной железе развивается из отдаленных злокачественных опухолей [42, 43]. Плоскоклеточный рак кожи наиболее часто метастазирует в околоушную слюнную железу, за которым следуют метастазы меланомы. В слюнную железу метастазируют опухоли легких, молочной железы и почек.

Злокачественные мезенхимальные опухоли. Первичные опухоли мягких тканей слюнных желез встречаются редко, при этом доброкачественные опухоли — чаще, чем злокачественные. Из большого количества опухолей мягких тканей, поражающих околоушную железу, наиболее частыми являются доброкачественные сосудистые новообразования (гемангиомы) [44].

Заключение

В Миланской классификации цитопатологии слюнных желез представлены три неопределенные диагностические категории: атипия неопределенного, неясного значения (AUS), опухоли слюнной железы с неопределенным потенциалом злокачественности, опухоли, подозрительные на злокачественные. Клиницистов, как правило, не устраивают неопределенные цитологические заключения. На помощь приходят новые современные методы исследования цитологического материала, такие как иммуноцитохимия и молекулярная генетика.

Иммуноцитохимический метод в большинстве случаев не позволяет уточнить характер опухолевого процесса, тем не менее многие опухоли слюнной железы имеют определенный иммуноцитохимический профиль, что позволяет их успешно диагностировать.

Большие надежды в настоящее время возлагают на молекулярно-генетические методы исследования. В последние годы определены различные специфические мутации, в основном, это транслокации, которые являются достаточно специфичными для различных доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез.

Таким образом, применение современных цитологических классификаций опухолей слюнных желез в сочетании с иммуноцитохимическими и молекулярно-генетическими методами позволит цитологу на долечебном этапе более точно установить диагноз и назначить больному соответствующее адекватное лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.