Эффективность неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном раке ободочной кишки

Рак ободочной кишки является 4-й наиболее распространенной локализацией злокачественных новообразований во всем мире [1]. Основную проблему составляют пациенты с местно-распространенным раком толстой кишки (T4 или T3, инвазия 5 мм и более за пределы собственной мышечной оболочки), прогноз которых по-прежнему остается неудовлетворительным — 5-летняя выживаемость не превышает 88% [2].

Актуальная стратегия лечения местно-распространенного рака ободочной кишки — радикальное хирургическое вмешательство в объеме резекции участка кишки с опухолью (R0-резекция) с лимфаденэктомией и последующее проведение адъювантной химиотерапии. Что касается стратегии лечения других солидных злокачественных новообразований, неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) является стандартом лечения таких онкологических заболеваний, как рак прямой кишки и молочной железы [3—5]. В большинстве случаев в отличие от опухолей прямой кишки опухоли ободочной кишки являются исходно резектабельными. Это обеспечивает преимущество предоперационной химиотерапии в связи с потенциальным воздействием на микрометастазы [6], что позволяет добиться более высокой частоты радикальных R0-резекций и улучшить показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ). Однако перед проведением адъювантной химиотерапии пациенту требуется время для восстановления после операции, что во многих случаях задерживает ее начало. Не следует забывать и об увеличении метаболической активности микрометастазов и опухолевых отсевов после хирургического удаления первичной опухоли, что потенциально может приводить к стимуляции факторов роста как одной из важнейших причин риска местного и отдаленного рецидива в послеоперационном периоде [7].

На сегодняшний день относительно мало исследований, иллюстрирующих эффективность НАХТ в контексте отдаленных результатов выживаемости у пациентов с местно-распространенными формами рака ободочной кишки. По данным исследования FOxTROT [8], проведение НАХТ у пациентов с операбельным раком толстой кишки стадии T4 или T3 снижает стадию опухолевого процесса и является безопасным, однако не продемонстрировало убедительное влияние на ОВ. Продолжающееся французское клиническое исследование PRODIGE 22-ECKINOXE и китайское исследование COLARC подтвердили, что проведение НАХТ безопасно, имеет приемлемую переносимость, но не связано с увеличением частоты патоморфологического опухолевого ответа [9—11]. В свою очередь, недавно опубликованные результаты многофакторного анализа базы данных из США [12] показали влияние на ОВ только пациентов с T4-распространенностью опухолевого процесса. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рассматривает проведение НАХТ как опцию для пациентов с исходно неоперабельным неметастатическим раком ободочной кишки T4 [13].

Применение НАХТ в лечении местно-распространенного рака ободочной кишки ограничено из-за риска прогрессирования заболевания во время проведения первого этапа, что может привести к нерадикальному хирургическому вмешательству и вообще отмене последнего. Кроме того, есть риск «перелечивания» пациентов, связанный с неточностями в определении клинической стадии по результатам компьютерной томографии (КТ). Благодаря последним достижениям в области КТ многие исследования продемонстрировали высокие показатели чувствительности и специфичности КТ в качестве основного «инструмента» стадирования пациентов с раком ободочной кишки — 78 и 67% соответственно (по сравнению с патоморфологической стадией) [14, 15], показатели 3-летней безрецидивной выживаемости — точность 75%, по данным КТ, против 43% по результатам гистологии [16]. Кроме того, результаты КТ позволяют достаточно точно определить рак ободочной кишки высокого риска (T3/4) с минимальным завышением стадии опухолей T1/T2 — 95 и 50% соответственно [17].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность НАХТ у больных резектабельным местно-распространенным раком ободочной кишки.

Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 90 пациентов, прошедших специфическое противоопухолевое лечение в период с 1 января 2022 г. по 1 января 2024 г. (44 мужчины и 46 женщин), средний возраст составлял 63 года (39—85 лет). У всех пациентов были установлены гистологически подтвержденная аденокарцинома ободочной кишки, имеющая клиническую стадию cT3 и выше и/или поражение регионарных лимфатических узлов (cN+) независимо от критерия T, отсутствие MSI (микросателлитной нестабильности) без отдаленного метастазирования, по данным КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. Чаще всего опухоль локализовалась в сигмовидной кишке (50%), преобладали местно-распространенные образования с прорастанием в соседние органы (мочевой пузырь, матка, яичники, желудок, двенадцатиперстная кишка, подвздошно-поясничная мышца), поражение мезоколических лимфатических узлов. У большей части пациентов исследуемой группы установлены распространенные стадии IIIC (43,3%). Коморбидные пациенты, имеющие 2 хронических заболевания и более, составили 26,7%. Всем пациентам была проведена НАХТ в режимах XELOX, FOLFOX и FOLFOXIRI (в случае высокого риска рецидива после операции) с последующей инструментальной оценкой опухолевого ответа и проведением хирургического вмешательства (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика исследуемой группы

В данное ретроспективное наблюдательное исследование не входили пациенты с подтвержденными отдаленными метастазами, первично-множественным синхронным или метахронным раком, беременные, а также лица с декомпенсированными сопутствующими заболеваниями (ECOG 3—4).

В нашем исследовании мы оценивали такие параметры, как степень морфологического ответа по классификации Tumor Regression Grade (TRG), объем хирургического вмешательства, а также частоту R0- резекций, послеоперационных осложнений (по классификации Clavien–Dindo), осложнений НАХТ (NCI-CTCAE v.5.0), проведения АХТ в полном объеме, частоту развития местного рецидива, отдаленных метастазов, а также общую медиану наблюдения. Для расчета отдаленных результатов лечения использовали программу SPSS (IBM SPSS Statistics for Macintosh, version 23.0, IBM Corp, Armonk, NY).

Показатели ОВ считали со дня проведения операции до даты последнего посещения или смерти. Оценку выбывшим из-под наблюдения пациентам давали по дате их последнего визита. Время до прогрессирования заболевания определяли от даты хирургического вмешательства до дня диагностики прогрессирования/смерти больного либо последней явки пациента. Выживаемость анализировали в соответствии с методом Каплана–Мейера.

Всем пациентам на первом этапе была проведена НАХТ в различных режимах (табл. 2). Стандартно пациентам назначали 4 курса XELOX/FOLFOXIRI и 6 курсов FOLFOX до хирургического вмешательства. Количество проведенных курсов значительно различалось в зависимости от наличия осложнений. В связи с развитием осложнений III степени и выше 5 (5,7%) пациентам проведено менее 4 и 6 курсов НАХТ, всем выполнено хирургическое вмешательство после соответствующей подготовки. У 3 (3,3%) пациентов на фоне НАХТ отмечено прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров первичной опухоли, в связи с чем НАХТ была отменена. Полный курс НАХТ прошли 83 (92,2%) пациента без развития прогрессирования и/или осложнений III–IV степени.

Таблица 2. Характеристика проведенного лечения, абс. (%)

Хирургическое вмешательство было проведено всем больным. Доступ (открытый, лапароскопический или роботический) и объем хирургического вмешательства определяли на междисциплинарном консилиуме исходя из локализации первичной опухоли. Большинство хирургических вмешательств было выполнено лапароскопическим доступом (46,7%), несмотря на наличие местно-распространенных образований. Мультивисцеральные резекции произведены в 27,8% случаев. R0-резекций удалось достичь в 100% случаев. Среди послеоперационных осложнений был констатирован один смертельный исход на фоне несостоятельности анастомоза на 10-е сутки послеоперационного периода.

Послеоперационную химиотерапию начинали через 8 нед после хирургического вмешательства: в режиме XELOX выполнено дополнительно 4 курса и FOLFOX — 6 курсов после результатов гистологического исследования. Адъювантная химиотерапия не проводилась 29 (32,2%) пациентам, у 20 из них отсутствовали показания к проведению химиотерапии, у 6 развилась тяжелая токсичность во время НАХТ, а у 3 наблюдался полный морфологический регресс опухоли. Токсичность НАХТ установлена в 34 (37,7%) случаях (табл. 3). Частота осложнений III–IV степени составила 5 (5,1%).

Таблица 3. Осложнения неоадъювантной химиотерапии, n (%)

Полный лечебный патоморфоз наблюдался у 3 (3,3%) пациентов из 90, частичный опухолевый ответ (TRG 3) — почти у половины — 39 (43,3%) пациентов (табл. 4). При сравнении клинической и патоморфологической стадий (табл. 5) обращает на себя внимание одинаковое количество местно-распространенных образований (T4a, T4b), при этом значительно (почти в 2 раза) снижается стадия N после гистологического исследования.

Таблица 4. Результаты гистологического исследования, абс. (%)

Таблица 5. Соотношение клинического и патоморфологического стадирования, абс. (%)

Медиана наблюдения всех пациентов составила 23,1 мес, частота прогрессирования — 10 (11,1%) пациентов. Местный рецидив отмечен у 3 (3%) пациентов, отдаленные метастазы — у 7 (8%) больных (табл. 6). Показатели 2-летней ОВ и ВБП составили 94 и 92,8% соответственно (рис. 1, 2).

Таблица 6. Отдаленные результаты, абс. (%)

Рис. 1. Двухлетняя общая выживаемость.

Рис. 2. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования.

Неоадъювантная химиотерапия в лечении местно-распространенных форм рака ободочной кишки все чаще применяется в клинической практике, однако эффективность такого подхода остается спорной [6, 9]. К возможным недостаткам НАХТ у больных раком ободочной кишки относят риск прогрессирования заболевания, развития осложнений (кровотечения, кишечная непроходимость) и снижения эффективности последующего хирургического вмешательства [18].

Переносимость проведенного лечения, а также частота развития побочных реакций являются важными параметрами при его оценке. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (25%), диарея (11,7%), периферическая нейропатия (9,5%), тромбоцитопения (7,3%). Кардиотоксичность III степени развилась у одного больного, в связи с чем НАХТ была отменена. По данным исследования W. Zeng и соавт. [19], токсичность III или IV степени наблюдалась только у 10% пациентов в группе НАХТ среди 42 пациентов.

Рандомизированное исследование FOxTROT продемонстрировало снижение частоты развития несостоятельности анастомозов, внутрибрюшных абсцессов (4,7% против 7,4%; p=0,07), а также частоты повторных операций почти в 2 раза в группе НАХТ (4,3% против 7,1%; p=0,05) [9]. Рандомизированное исследование PRODIGE 22 — ECKINOXE II фазы также не выявило статистически значимых различий в развитии послеоперационных осложнений в двух группах [10,12]. Радикальное хирургическое вмешательство R0 было выполнено всем пациентам, из которых мультивисцеральные резекции составили 27,8%, несмотря на проведение НАХТ. Послеоперационные осложнения наблюдались у 16 (17,8%) пациентов, из которых летальный исход отмечен у 1 на фоне несостоятельности межкишечного анастомоза.

Другие опасения, высказанные по поводу внедрения НАХТ в клиническую практику, были связаны с риском развития осложнений со стороны опухоли у определенной подгруппы пациентов. Несмотря на то что в исследование FOxTROT включались пациенты с бессимптомными первичными опухолями, в процессе неоадъювантного лечения у 4,3 % больных развилась клиника кишечной непроходимости [9]. При анализе историй болезни 90 пациентов стоит отметить, что развитие осложнений (кровотечение, кишечная непроходимость) со стороны опухоли не наблюдалось. Это связано в первую очередь с тем, что около 40% пациентов на момент постановки диагноза имели картину острой обтурационной кишечной непроходимости, которым на первом этапе было выполнено хирургическое вмешательство в объеме эндоскопической установки стента или выведение стомы с целью разрешения кишечной непроходимости в качестве концепции bridge-to-surgery.

Основным параметром при оценке эффективности проведения НАХТ является патоморфологический опухолевый ответ. В исследовании FOxTROT частота полных патоморфологических ответов после 3 курсов по схеме FOLFOX составила 3,7%, отсутствие патоморфоза отмечено у 37,6% пациентов [9]. В нашем исследовании среди 90 пациентов наиболее часто наблюдался частичный регресс опухоли — 43,4%, полный ответ и его отсутствие встречались в 3,4% случаев каждый. Результаты других недавно опубликованных исследований [9—12, 18—20] демонстрируют схожие показатели, в частности, полный патоморфологический ответ в 3—4% случаев. Такое расхождение может быть связано с различными фенотипами опухоли, особенно касающимися разных локализаций (правая и левая половина). Также в данном исследовании показано, что опухолевый ответ был значимо ниже в группе пациентов с микросателлитной нестабильностью (7% (8/115) против 23% (128/553); p<0,001). Эти наблюдения демонстрируют необходимость проведения дальнейшего изучения опухолевых фенотипов, а также тщательный подбор пациентов для выполнения периоперационной химиотерапии.

Согласно полученным данным, показатели 2-летней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при проведении НАХТ у пациентов с местно-распространенным раком ободочной кишки составили 94,0 и 92,8% соответственно. В свою очередь, A. Grothey и соавт. [21], анализируя результаты 6 независимых исследований при проведении стандартной стратегии лечения пациентов с местно-распространенным раком ободочной кишки (адъювантная терапия и последующая операция), показывают результаты 3-летней безрецидивой выживаемости в 75,5% случаев (при 6-месячном курсе химиотерапии).

Применение НАХТ может улучшить ОВ пациентов с pT4 за счет снижения размеров первичной опухоли, а также уменьшения микрометастазов. По результатам проведенного в Китае проспективного исследования [22], наблюдалось достоверное увеличение показателей ОВ исключительно у пациентов с pT4. Исследование FOXTROT [20], в котором в группе НАХТ было значительно больше пациентов с pT3, не продемонстрировало достоверных различий в безрецидивной выживаемости, что может быть связано именно с низкой стадией T, а также предоперационной гипердиагностикой. При нашем анализе среди 90 пациентов у 3 отметили увеличение размеров первичной опухоли на фоне НАХТ, что может быть связано как с изначально неблагоприятными факторами (локализация, наличие кишечной непроходимости, выраженное поражение лимфатических узлов), так и с неточностью предоперационного стадирования.

Применение НАХТ в лечении местно-распространенных форм рака ободочной кишки имеет неоспоримые преимущества: ранняя элиминация микрометастазов, уменьшение размеров первичной опухоли, возможность выполнения радикальной резекции, восстановления и подготовки пациентов к хирургическому вмешательству, оценка опухолевого ответа на лекарственную терапию, увеличение толерантности к проведению адъювантной химиотерапии, потенциальное улучшение отдаленных результатов.

Таким образом, впервые показаны краткосрочные и отдаленные результаты применения НАХТ в лечении рака ободочной кишки в российской популяции. Данная работа демонстрирует безопасность применения НАХТ при раке ободочной кишки: переносимость лекарственных препаратов удовлетворительная, риск прогрессирования во время проведения терапии минимальный, частота развития послеоперационных осложнений сопоставима с результатами мировой литературы. Необходимо проведение проспективных сравнительных исследований для дальнейшего изучения этой темы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Багателия З.А., Греков Д.Н., Титов К.С., Лебедев С.С., Кулушев В.М.

Сбор и обработка материала — Кулушев В.М., Титов К.С., Прокофьева Е.С., Зайцев Р.Д.

Написание текста — Кулушев В.М., Миненкова А.Г., Шаренкова А.С.

Редактирование — Миненкова А.Г., Шаренкова А.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.