Эффективность и токсичность ингибиторов CDK 4/6 в реальной клинической практике у пациентов с HR+ Her2new-негативным метастатическим раком молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований среди женщин, на его долю приходится около 25% диагностированных случаев онкологических заболеваний [1]. Согласно мировым статистическим данным, на долю РМЖ пришлось порядка 11,7% новых случаев в 2020 г. Таким образом, это состояние стало наиболее часто диагностируемым среди других видов новообразований [2, 3].

В современной клинической практике РМЖ подразделяется на четыре подтипа на основе видов гормональных рецепторов (рецепторы эстрогена (ER), рецепторы прогестерона (PgR), рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2(HER-2)), к которым относятся HR+/HER2-, HR-/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+ [4, 5]. В зависимости от подтипа заболевания формируется стратегия лечения и определяется профиль риска. Наиболее распространенным вариантом РМЖ является HR+/HER2-негативный, частота встречаемости которого составляет 74% [6]. Огромный прорыв в лечении этого заболевания был осуществлен в 2015 г., когда Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) был одобрен препарат «Палбоциклиб», который относится к группе ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) [7]. CDK 4/6 играют ведущую роль в делении клеток, при воздействии ингибиторов данных протеинов подавляется прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что способствует наиболее эффективному блокированию пролиферации неопластических процессов [8]. В настоящее время одобрены следующие препараты из группы ингибиторов CDK 4/6: палобциклиб, рибоциклиб и абемациклиб [9]. В последующем были опубликованы работы [10] совместного использования ингибиторов CDK 4/6 и гормональной терапии в качестве первой линии лечения РМЖ. Так, по результатам метаанализа лечение комбинацией ингибиторов CDK 4/6 и гормональных препаратов было связано со статистически значимым улучшением общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания у лиц с HR+/HER2-негативным РМЖ [11].

В доклиническом исследовании III фазы MONALEESA-2 оценивалась эффективность комбинированной терапии летрозолом и рибоциклибом у женщин в постменопаузальном периоде с распространенным HR+/HER2-негативным РМЖ. Было выявлено статистически значимое увеличение общей выживаемости в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо (медиана общей выживаемости составила 63,9 мес в группе летрозол+рибоциклиб против 51,4 мес в группе контроля; p=0,008) [12].

Общая выживаемость также оценивалась в исследовании MONALEESA-3, где в качестве терапии первой линии пациентам с HER2-негативным РМЖ назначали комбинацию рибоциклиба и фулвестранта. Общая выживаемость через 42 мес составила 57,8% (95% ДИ: 52,0—63,2) в группе рибоциклиба и фулвестранта против 45,9% (95% ДИ: 36,9—54,5) в группе плацебо при 28% разнице относительного риска смерти (коэффициент риска 0,72; 95% ДИ, 0,57—0,92; p=0,00455) [13].

В исследовании PALOMA-2 сравнивали влияние комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом против плацебо+летрозол на течение HR+/HER2-негативного РМЖ у женщин в постменопаузе. Было продемонстрировано, что комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом способствовала более эффективному продлению выживаемости без прогрессирования злокачественного заболевания по сравнению с группой контроля (24,8 мес против 14,5 мес; p<0,001) [14]. Дальнейшие результаты оценки общей выживаемости, однако, не продемонстрировали преимущества комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо в отдаленном периоде наблюдения (53,9 мес против 51,2 мес; p=0.34) [15].

Наряду с высокой эффективностью современные препараты из группы ингибиторов CDK 4/6 не лишены побочных эффектов [15]. При сопоставлении профиля безопасности данные медикаменты хорошо переносятся, однако существуют различия в частоте развития побочных явлений, что, безусловно, может повлиять на выбор конкретного лекарственного препарата у данной пациентки. Согласно ряду работ, к наиболее частым побочным реакциям палбоциклиба относят нейтропению, инфекции, лейкопению, усталость и тошноту. Применение рибоциклиба ассоциировано с развитием гематологической токсичности, гепатотоксичности, удлинения интервала QT [16].

В метаанализ L. Yang и соавт. [17] было отобрано 64 рандомизированных клинических исследования (РКИ) с участием 3685 пациенток. По сравнению с группой плацебо сочетание ингибиторов CDK 4/6 и гормональной терапии способствовало статистически значимому улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания (коэффициент риска 0,54, 95% ДИ: 0,50—0,60; p<0,00001). Однако применение данной комбинации препаратов было ассоциировано с высокими показателями нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении, а также с анемией, утомляемостью, диареей, тошнотой и повышением уровня аланинаминотрансфераз.

В метаанализ Q. Long и соавт. [18] были включены 6 РКИ. Общее количество участвующих пациенток составило 2980, среди них 1849 получали комбинацию ингибиторов CDK 4/6 и гормональной терапии. По результатам метаанализа у 378 (20,4%) пациенток развились явления стоматита по сравнению со 105 (9,3%) из группы контроля. При анализе подгрупп более высокая частота встречаемости стоматита наблюдалась у пациенток, получавших летрозол (8,50, 95% ДИ: 2,22—32,57) или палбоциклиб (2,44, 95% ДИ: 1,88—3,18).

Назначение ингибиторов CDK 4/6 может быть ассоциировано с диареей, а наиболее высокая частота встречаемости данного побочного явления была обнаружена при назначении абемациклиба [19].

Одновременно с вышеописанными лабораторными и инструментальными побочными эффектами следует учитывать частоту развития общего недомогания, слабости, а также психологической подавленности при лечении РМЖ.

Цель исследования — оценка эффективности лечения пациенток с люминальным Her2-негативным РМЖ, получающих гормоно-таргетную терапию ингибиторами CDK 4/6, в реальной клинической практике с последующим анализом развития побочных явлений.

Было проведено ретроспективное исследование на базе отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром ФГБНУ «РНЦХ им Б.В. Петровского» и отделения противоопухолевой лекарственной терапии и медицинской реабилитации клинической больницы №1 «АО "ГК Медси"». В обследование включено 163 пациентки с диагнозом люминального РМЖ, получавших гормоно-таргетную терапию с декабря 2019 г. по май 2024 г. Критерием включения в исследование являлось наличие местно-распространенного или метастатического РМЖ, не подлежащего радикальному лечению. Критериями невключения были не разрешившиеся токсические проявления, обусловленные предшествующей терапией, злокачественные опухоли иной локализации, рекомендованная цитотоксическая химиотерапия, синдром удлиненного интервала QT. Пациентки были рандомизированы на 2 группы в зависимости от получаемой схемы лечения: в 1-й группе (n=79) назначались гормональная терапия и рибоциклиб, во 2-й (n=84) — гормональная терапия и палбоциклиб.

В рамках основного анализа изучались частота объективных ответов согласно RECIST 1.1 в каждой обследуемой группе пациенток и процент возникновения нежелательных явлений, а также их степень тяжести с использованием критериев токсичности NCI CTCAE v5.0 (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0) при проведении лекарственной терапии.

Статистическая обработка данных была проведена с помощью программного обеспечения SPSS Statistics 26 и Microsoft Excel 2010. Качественные величины представлены в виде абсолютных значений и процентов. Описательная статистика непрерывных количественных данных после анализа нормальности распределения представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD). Числовое значение вероятности (p) менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость различий.

В 1-й группе пациенток средний возраст женщин составил 58,6±12,1 года, 51 больная получала таргетную терапию после проведенного радикального лечения и подтвержденного прогрессирования заболевания. У 35,4% (n=28) пациенток был диагностирован РМЖ IV стадии. Общее состояние соответствовало ECOG 0—1. 18 пациенток имели более 3 зон метастазирования. У 56% (n=44) отмечалось метастатическое поражение костей скелета, у 34,5% (n=29) — поражение легких, у 15% (n=12) — метастатическое поражение печени (табл. 1).

Таблица 1. Исходная характеристика пациенток

Во 2-й группе пациенток, получавших гормональную терапию в сочетании с палбоциклибом, средний возраст женщин составил 57,2±11,2 года, 65 больных получали данную терапию после проведенного радикального лечения и подтвержденного прогрессирования заболевания. РМЖ IV стадии был диагностирован у 19 (22,6%) пациенток. Общее состояние соответствовало также ECOG 0—1. У 64,3% (n=54) отмечалось метастатическое поражение костей скелета, у 28,6% (n=24) — поражение легких и у 23,8% (n=20) — метастатическое поражение печени (см. табл.1).

Следует отметить, что в группе пациенток, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией, количество больных с III стадией заболевания было статистически значимо выше по сравнению с группой рибоциклиба. Исходно частота встречаемости метастазирования в лимфатические узлы была также выше в группе палбоциклиба. Впервые лечение назначалось 48 (60,8%) пациенткам в группе рибоциклиба и 68 (81%) в группе палбоциклиба (p=0,004). Более 1 курса химиотерапии было проведено у 54 пациенток в группе рибоциклиба и у 75 в группе палбоциклиба, что также являлось статистически значимым (p=0,001). В остальном разницы между группами по локализации зон метастазирования исходно не получено. Более подробная характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

В качестве гормональной терапии ингибиторы ароматаз назначались у 15 пациенток в группе рибоциклиба и у 30 в группе палбоциклиба. Среди включенных в исследование пациенток фулвестрант получали 10 женщин из группы палбоциклиба (табл. 2).

Таблица 2. Варианты гормональной терапии среди включенных в исследование пациенток

При анализе объективных ответов согласно RECIST 1.1 в 1-й группе полных ответов (CR) не было отмечено, частичные ответы (PR) были выявлены у 15% (n=11) пациенток, стабилизация (SD) — у 43% (n=34), прогрессирование (PD) — у 25% (n=20) (табл. 3).

Таблица 3. Частота ответов на терапию по RECIST 1.1

Во 2-й группе также не было отмечено полных ответов (CR), частичные ответы (PR) получены у 15% (n=13) пациенток, стабилизация (SD) — у 48% (n=40), прогрессирование (PD) — у 15% (n=13) (см. табл. 3).

При сравнении полученных результатов статистически значимой разницы между группами рибоциклиба и палбоциклиба по частоте ответов получено не установлено (см. табл. 3).

При анализе профиля безопасности частота встречаемости нежелательных явлений в виде лейкопении и нейтропении была статистически значимо выше в группе палбоциклиба по сравнению с группой, получавшей рибоциклиб (табл. 4). Так, лейкопения была отмечена у 8,9% (n=7) пациенток в группе рибоциклиба и у 26,2% (n=22) в группе палбоциклиба (p=0,0088). Частота встречаемости нейтропении в группе палбоциклиба составила 27,4% (n=23). В свою очередь прием рибоциклиба был ассоциирован с более частым развитием гепатотоксичности по сравнению с назначением палбоциклиба (см. табл. 4). Токсическое поражение печени было выявлено у 17,7% (n=14) против 3,6% (n=3) пациенток, получавших рибоциклиб и палбоциклиб соответственно. По частоте развития анемии, астении разницы между группами не получено. Нежелательные явления IV степени также не выявлялись в обеих группах.

Таблица 4. Степень и частота нежелательных явлений

Более детальная частота зарегистрированных нежелательных явлений по степени тяжести представлена в табл. 4.

Применение ингибиторов CDK 4/6 в сочетании с гормональной терапией в настоящее время демонстрирует высокую эффективность в отношении HER2-негативного РМЖ, что подтверждено данными крупных метаанализов, а также рандомизированных клинических исследований [20, 21]. В реальной клинической практике на территории РФ в 2020 г. ингибиторы CDK 4/6 в качестве терапии первой линии использовали 35% медицинских работников, во второй — 45%, однако в настоящее время частота назначения данной терапии продолжает прогрессивно расти [22]. Несмотря на большую актуальность и значимость проблемы развития побочных явлений применяемой таргетной терапии у пациенток с люминальным Her2-негативным РМЖ, в российской литературе представлены лишь отдельные работы по изучению указанного направления.

В данном исследовании описаны наиболее распространенные нежелательные явления при лечении ингибиторами CDK 4/6, к которым относят анемию, лейкопению, нейтропению, гепатотоксичность, астению, а частота встречаемости состояний во многом схожа с результатами исследований зарубежных коллег [17]. Так, в метаанализе H. Ding и соавт. [23] назначение палбоциклиба было ассоциировано с более высоким риском развития лейкопении III–IV степени по сравнению с применением рибоциклиба и абемациклиба. В свою очередь, серии клинических случаев, описанные в зарубежной литературе, посвящены гепатотокичности на фоне применения рибоциклиба, что также подтверждают полученные результаты. В работе J. Zurcher и соавт. [24] назначение рибоциклиба ассоциировалось с развитием гепатотоксичности III–IV степени у 28 пациенток, что потребовало коррекции проводимого лечения (у 23 больных был назначен палбоциклиб, у 5 — абемациклиб). Следует, однако, отметить, что в данной работе нежелательные явления IV степени отсутствовали.

Детальная оценка частоты развития нежелательных явлений применения препаратов группы ингибиторов CDK 4/6 может способствовать разработке специальных алгоритмов по выбору наиболее предпочтительного препарата у определенной категории пациенток, что, безусловно, снизит негативное влияние терапии на качество жизни и клиническое состояние. Полученные данные лишь акцентируют внимание на необходимости тщательного выбора препарата в зависимости от коморбидности, возраста, исходных лабораторных и инструментальных показателей, таким способом формируя персонифицированный подход к лечению. Так, при наличии анамнеза гепатотоксических состояний или заболеваний печени предпочтение может быть отдано назначению палбоциклиба, а в случае подтвержденных гематологических отклонений от нормы применение этого препарата должно проходить под тщательным контролем. Для разработки международных алгоритмов необходимы крупные рандомизированные клинические исследования по указанной теме.

Проведенный анализ подтверждает данные регистрационных клинических исследований в реальной клинической практике об эффективности терапии ингибиторами CDK 4/6 в лечении пациенток с люминальным Her2-негативным раком молочной железы. Однако зачастую назначение таргетной терапии ассоциировано с развитием нежелательных побочных явлений. Поэтому актуальными вопросами являются исследование и анализ наиболее часто встречающихся осложнений на фоне терапии препаратами группы ингибиторов CDK 4/6 для разработки алгоритма выбора лечения в зависимости от коморбидности и сопутствующей патологии. Такой подход позволит контролировать симптомы основного заболевания, уменьшить частоту и тяжесть осложнений противоопухолевого лечения, что особенно важно при длительной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Криволапова Л.В., Мочалова А.С., Михайлова А.А.

Сбор и обработка материала —Мещерин В.О., Аверина Н.А.

Статистическая обработка —Дымова О.В.

Написание текста —Криволапова Л.В., Батухтина Е.В.

Редактирование —Корчажкина Н.Б., Попов С.О., Тагабилев Д.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.