Глобальные коагуляционные тесты при проведении фармакологической профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — одно из самых распространенных осложнений у онкологических пациентов, приводяих к увеличению смертности. Связь между развитием тромбоза и раком была описана Труссо более 100 лет назад. Распространенность венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) среди пациентов со злокачественными опухолями составляет 5—7%, иногда доходя до 20% [1].

Рак предстательной железы выступает самой высокой причиной смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) в западной Европе и затрагивает мужчин в возрасте от 45 до 60 лет [2]. Хотя ЗНО предстательной железы относятся к категории с низким риском ВТЭ по сравнению с опухолями других локализаций, однако ВТЭ развивается у них в 3 раза чаще, чем у лиц, не больных раком [3]. Высокая распространенность заболевания вкупе с повышенным риском развития тромбоза по сравнению с пациентами без опухоли обусловливают значимость проблемы тромбоза у лиц со ЗНО предстательной железы. Приоритетным методом лечения опухолевого заболевания простаты является радикальная простатэктомия. Оперативное вмешательство сопряжено с повышением риска не только ВТЭ, но и геморрагических осложнений. Основным методом фармакологической профилактики в послеоперационном периоде является назначение нефракционированного гепарина, или низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

Многофакторность процесса формирования тромба, риски кровотечения формируют запрос на поиск оптимального метода лабораторного контроля проведения фармакологической профилактики ВТЭ особенно в группах высокого риска [4].

Основным методом контроля эффективности и безопасности использования НМГ считается тест на определение анти-Xa-активности. Однако имеются исследования, показывающие, что при проведении профилактики ВТЭ достижение целевых показателей анти-Xa не приводит к уменьшению частоты ВТЭ [5], а также развития тромбоэмболии легочной артерии [5, 6]. В исследовании J.A. Saunders и соавт. [7] также не обнаружено пользы от мониторинга анти-Xa-активности при проведении профилактики ВТЭ эноксипарином, в том числе среди пациентов, страдающих ЗНО.

Маркер фибринолиза Д-димер — востребованный тест для оценки вероятности развития ВТЭ. Отрицательное значение позволяет с высокой точностью исключить наличие тромбоза [8]. Помимо этого, с помощью данного исследования можно оценить риск ВТЭ, продолжительность профилактики тромбоза [9]. Однако при ряде состояний, в том числе опухолевом заболевании, уровень Д-димера повышается и без образования тромбов, что ограничивает его значимость [8, 9].

Поскольку имеется необходимость соблюсти баланс между недопущением ВТЭ и развитием геморрагических осложнений интерес представляют глобальные коагуляционные тесты. J.Q. Song и соавт. [10] сравнили эффективность и безопасность введения однократной и двукратной дозы надропарина кальция после эзофагэктомии под контролем тромбоэластографии. В группе с удвоенной дозой НМГ частота ВТЭ была ниже без увеличения риска геморрагических осложнений. В исследовании, проведенном среди пациентов с различными опухолями, перенесших торакальную операцию, сравнивался эффект одно- и двукратной стандартной дозы эноксипарина в сутки под контролем ТЭГ. У пациентов со ЗНО длительность интервала R была несколько выше при увеличенной дозе НМГ, однако статистической разницы по сравнению с исходными данными не выявлено [11]. Результаты исследований в области использования ТЭГ для улучшения эффективности профилактики ВТЭ неоднозначны и количество их невелико, вероятно, требуется больше исследований в данной области.

Интерес в рамках возможностей контроля и эффективности профилактики развития тромбозов у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, представляет тест тромбодинамики. В основе метода лежит разделение в пространстве процесса активации свертывания и роста фибринового сгустка [12]. У больных лимфопролиферативными новообразованиями показатель скорости роста сгустка (V) проявил независимую предиктивную значимость для прогнозирования ВТЭО, Увеличенный показатель V (более 30,7 мкм/мин) предсказывал развитие тромбоза с чувствительностью 81% и специфичностью 57,4% [13]. Увеличение данного параметра у пациентов со ЗНО предстательной железы после перенесенной радикальной простатэктомии до значений более 43 мкм/мин перед первым ведением или через 3 ч после инъекции надропарина кальция ассоциировалось с повышенным риском развития тромбоза [1]. У больных с солидными ЗНО значение V более 40,7 мкм/мин выступало предиктором ВТЭ [14].

Цель исследования — определение наиболее подходящего коагуляционного теста для контроля эффективности и безопасности фармакологической профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов с злокачественным новообразованием предстательной железы после перенесенной радикальной простатэктомии.

Задача — провести анализ изменения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показателей ТЭГ и теста тромбодинамики до и после введения стандартной профилактической дозы надропарина кальция у пациентов после радикальной простатэктомии, выполненной по поводу рака предстательной железы.

В исследование включено 44 пациента с диагнозом рака предстательной железе, которым произведена радикальная простатэктомия с или без лимфаденэктомии. Критериями исключения служили: тромбоз вен в предоперацинном периоде, прием антиагрегантов (кроме аспирина, так как его принимали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском осложнений которые не требовали применения мост-терапии), антикоагулянтов, пациенты с исходной патологией системы гемостаза, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), печеночная недостаточность (5 баллов и более по шкале Чайлд-ью), возраст моложе 18 лет.

Все больные — мужчины в возрасте 63±5 лет, физический статус по ASA II — III. Индекс массы тела составил 27,83±4,60 (кг/м²). У всех пациентов по данным гистологического исследования, выполненного перед оперативным вмешательством, верифицирована ацинарная аденокарцинома. По риску ВТЭО, согласно шкале Caprini, все пациенты относились к группе высокого риска (сумма баллов 5—13). Риск кровотечения по шкале HAS BLED во всей когорте не превышал 2 баллов.

Радикальная простатэктомия открытым доступом произведена 63,6% (n=28) больных, лапароскопическим — 36,4% (n=16), тазовая лимфаденэктомия выполнена 68,2% (n=30). Средняя продолжительность оперативного вмешательства составила 244±53 мин, объем интраоперационной кровопотери — 387±327 мл, объем инфузионной терапии во время операции — 2309±710 мл. Трансфузионная терапия ни в одном случае проводилась. Все больные были активизированы в 1-е сутки после операции. Эластическая компрессия нижних конечностей 1—2 класса отмечалась у всех пациентов. Всем пациентам был назначен надропарин кальция в дозе 0,3 мл подкожно, начиная с 12 ч перед оперативным лечением. В послеоперационном периоде НМГ использован однократно в дозировке, соответствующей массе больного: при массе тела 70 кг и менее 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха), более 70 кг — 0,6 мл (5700 МЕ анти-Ха). Введение профилактических доз НМГ было начато через 8—12 ч после окончания операции.

Контрольные точки исследования: 1-я — день госпитализации до начала лечения, 2-я — первые сутки после хирургического вмешательства перед первым введением профилактической дозы НМГ, 3-я — через 3—4 ч после введения надропарина кальция. В исследовании изучали изменения лабораторных показателей АЧТВ, антитромбина III (АТ III), тромбоэластограммы: интервалы R, K, угол α, максимальная амплитуда, интегральный показатель Cl. В тесте тромбодинамики наблюдали значения стационарной скорости роста сгустка, его размер через 30 мин, плотность, а также отмечали наличие появления спонтанных сгустков. Анализ ТЭГ выполнялся из нативной пробы на аппарате TEG 5000. Тест тромбодинамики (ТД) выполняли на диагностической лабораторной системе «Регистратор Тромбодинамики Т-2» (Россия). Статистическую обработку данных проводили в программах Excel, Statistica 10, SPSS. Для оценки качественных показателей использовали двусторонний критерий Фишера, для количественных — коэффициент ранговой корреляции Спирмена и U-критерий Манна–Уитни.

Исходно при поступлении было обнаружено, что у 13,6% пациентов (n=6) АЧТВ было незначительно удлинено, остальные значения находились в нормальном диапазоне. По данным ТЭГ, укорочение интервала R продемонстрировало в 11,4% (n=5) проб, интервала K — в 6,8% (n=3). Угол α имел более высокое значение в 13,6% (n=6) случаев, увеличенная максимальная амплитуда выявлена в 40,9% (n=18). Интегральный показатель, превышающий верхний положительный предел, определен в 6,8% (n=3). Скорость роста сгустка ТД оказалась повышена у 61,4% (n=27) пациентов, размер через 30 мин увеличен у 59% (n=26). У 27,3% (n=12) определялось образование спонтанных сгустков. Других отклонений от нормальных значений в 1-й контрольной точке не выявлено.

Перед первым введением НМГ после операции лабораторная картина была следующей: АЧТВ у всех пациентов в пределах нормы, активность АТ III снизилась в 40,9% (n=18) проб с минимальным показателем в 62%. Изменения тромбоэластограммы: укорочение интервала R — 13,6% (n=6) проб, интервала K — 25 % (n=11), более прямой угол α — 34,1% (n=15), увеличенная максимальная амплитуда — 59,1% (n=26). Интегральный показатель Cl, превышающий верхний положительный предел, выявлен в 20,5% (n=9). По данным теста ТД, скорость роста сгустка в 95,5% (n=42) случаев была высокой, увеличенный размер через 30 мин установлен в 91% (n=40), в 2,2% (n=1) отмечена повышенная плотность сгустка. В половине случаев (50%) фиксируется образование спонтанных сгустков. Остальные результаты находились в пределах референса.

На пике концентрации надропарина кальция АЧТВ незначительно удлинялось в 15,9% (n=7) проб, снижение активности АТ III определено в 27,3% (n=12), минимальный показатель составил 66%. В параметрах тромбоэластограммы наблюдались удлинение интервала R в 25% (n=11), а также удлинение интервала K в 43,9% (n=19), более острый угол α в 36,7% (n=16), более прямой в 6,8% (n=3). Максимальная амплитуда в 2,3% (n=1) оказалась ниже нормы, в 50% (n=22) превысила верхний предел. Интегральный показатель Cl, превышающий верхний положительный предел, выявлен в 2,3% (n=1), ниже референса было 11,4% (n=5) проб. В результатах теста тромбодинамики отмечены следующие изменения: скорость роста сгустка в 80% (n=35) случаев была снижена, размер через 30 мин в 36,7% (n=16) наблюдений оказался меньшим, по 4,6% (n=2 в каждом случае) отмечена повышенная и пониженная плотность сгустка. Образования спонтанных сгустков не наблюдалось. Остальные результаты находились в пределах референса. Средние значения всех показателей представлены в таблице.

Средние показатели АЧТВ, антитромбина III, ТЭГ и теста ТД

Примечание. Интервал R — время реакции; интервал K — время от начала образования сгустка до достижения уровня прочности сгустка (амплитуды, равной 20 мм); угол α — угол, построенный по касательной к тромбоэластограмме из точки начала образования сгустка; МА — максимальная амплитуда; Cl — коагуляционный индекс, V — скорость роста сгустка; CS — размер сгустка через 30 мин; D — плотность сгустка; Tsp — формирование спонтанных сгустков.

Показатель АЧТВ во всех контрольных точках не отражал изменения состояния гемостаза. Результаты ТЭГ позволили чаще выявлять пациентов с тенденцией к гиперкоагуляции. Значения максимальной амплитуды в данном контексте оказались повышенными у 40% госпитализированных пациентов, причем эта тенденция усиливалась в послеоперационном периоде. Схожая динамика наблюдалась в изменении угла α. Интервалы R и K до начала фармакологической профилактики в большинстве случаев были в норме, а впоследствии удлинялись. Интегральный показатель Cl в большинстве результатов в момент госпитализации и на пике действия НМГ был в пределах нормы, у пятой части пациентов сдвигался в сторону гиперкоагуляции после операции. Показатели скорости роста сгустка тромбодинамики в подавляющем количестве результатов в день госпитализации и после операции отражали гиперкоагуляцию. У трети пациентов во время поступления в стационар фиксировали образования спонтанных сгустков, у половины — после операции. С другой стороны, на пике действия надропарина кальция показатель V заметно снижался и ни у одного пациента не сформировались сгустки.

Таким образом, АЧТВ никак не отражало изменений в состоянии гемостаза, глобальные тесты, напротив, чаще выявляли у пациентов с гиперкоагуляцией. По данным ТЭГ, максимальная амплитуда имела большие отклонения от нормы, что указывало на повышенную свертываемость в периоде до начала антикоагулятной профилактики. На пике действия НМГ отмечали удлинение интервалов R и K. Более выраженные отклонения наблюдали в показателях ТД. Скорость роста сгустка до начала фармакологической профилактики в большинстве наблюдений имела повышенные значения, также у части пациентов образовывались спонтанные сгустки. Указанные изменения отражали состояние гиперкоагуляции. Напротив, после начала введения надропарина кальция параметр V значительно снижался и сгустки не формировались. Данные тромбодинамики имели более выраженные изменения по сравнению с тромбоэластографией.

Показатель АЧТВ в день госпитализации и перед первым введением надропарина кальция имели значимое отличие по сравнению со значениями на пике действия (p=0,001), средние значения во всех контрольных точках находились в зоне нормокоагуляции.

Значения интервала R имели отличия между днем госпитализации и перед первым введением (p=0,003), а также при сравнении с данными, полученными на пике действия НМГ (p=0,007). Между 2-й и 3-й контрольной точкой также имелась значимая разница (p<0,001). На пике действия НМГ 25% пациентов имели показатели гипокоагуляции.

Интервал K имел статистически значимое различие между значениями 1, 3 и 4-й контрольными точками (p=0,002; 0,004). До и после введения НМГ также выявлена разница (p<0,001). В зоне гипокоагуляции находилось 43,9% пациентов на пике действия надропарина.

Показатели угла α имели аналогичную картину различий, как и интервальные параметры (p=0,001; (p=0,014; p<0,001). Гипокоагуляционное состояние в 3-й контрольной точке выявлено в 36,7% случаев.

Максимальная амплитуда достоверно отличалась между днем госпитализации и перед первым введением НМГ (p=0,041), не имела отличий до и после введения надропарина кальция (p=0,12), а также между 1-й и 3-й контрольными точками (p=0,386). На пике действия НМГ лишь у 1 (2,1%) пациента значения были в зоне гипокоагуляции.

Интегральный показатель Cl значимо отличался между 1-й и 2-й контрольными точками (p=0,006) и между 2-й и 3-й (p=0,002). На высоте эффекта от НМГ по данному параметру 11,4% (n=5) пациентов были в состоянии гипокоагуляции.

Показатели скорости роста сгустка теста ТД имели достоверные различия между днем госпитализации и перед первым введением НМГ (p =0,022), а также при сравнении с пиком действия НМГ (p<0,001). Значимая разность наблюдалась до и после введения надропарина кальция (p<0,001). В 80% (n=35) проб выявлена гипокоагуляция в 3-й контрольной точке.

Размер сгустка через 30 мин в момент перед первым введением МНГ имел значимые различия при сравнении с днем госпитализации (p<0,001) и в 3-й контрольной точке (p<0,001). На высоте действия НМГ размер сгустка в 36,7% (n=16) случаев был понижен.

Плотность сгустка до операции имела отличия при сравнении с периодом до и после введения НМГ (p<0,001 для обоих случаев). Через 3 ч после введения НМГ лишь у 4,6% (n=2) пациентов значения плотности оказались сниженными.

АЧТВ среди всех рассмотренных параметров не отражало изменений свертывающей системы после применения надропарина кальция в профилактической дозе. Глобальные коагуляционные тесты (ТЭГ и ТД), напротив, отражали динамичную перестройку гемостаза. Значения R, угла α и в особенности интервала K в нашем исследовании отражали гипокоагуляционное состояние на высоте эффекта НМГ. Максимальная амплитуда в течение всего периода наблюдения, несмотря на проведение фармакологической профилактики, имела тенденцию к повышению, что, вероятно, связанно с большим вкладом в данный параметр количества и функционирования тромбоцитов. Интегральный показатель Cl хотя и имел значимые отличия между контрольными точками, в большинстве случаев оставался в диапазоне нормальной коагуляции. В данном исследовании скорость роста сгустка теста ТД показала наиболее наглядные изменения гемостаза во всех контрольных точках, что отражалось в наибольшем проценте значений как при гиперкоагуляции до операции, так и гипокоагуляции на пике действия профилактических доз НМГ. Размер сгустка через 30 мин часто отражал повышенную свертываемость до операции, но менее выраженно изменялся на пике эффекта надропарина кальция. Плотность сгустка, несмотря на отличия между контрольными точками, редко выходил из диапазона референсных значений.

Среди всех рассмотренных в исследовании параметров системы гемостаза лишь АЧТВ имеет целевой диапазон эффективного применения, однако он применяется для контроля терапевтической дозы нефракционированного гепарина. Среди глобальных тестов подобные значения имеются у показателя скорости роста сгустка и составляют 7—14 мкм/мин, что выделяет данный параметр от остальных [15]. Из 44 пациентов у 20 (45,5%) указанный диапазон был достигнут. Эпизодов кровотечения на фоне проводимой профилактики не выявлено.

У пациентов со ЗНО предстательной железы значимого изменения в показателе АЧТВ, которое могло бы свидетельствовать о гиперкоагуляционном состоянии до оперативного лечения, а также об изменении системы гемостаза при проведении фармакологической профилактики ВТЭО не выявлено. Статистическое отличие имелось в пределах нормального диапазона значений и, по всей видимости, обусловлено малым количеством выборки. Аналогичный результат был получен и в ранее проведенном исследовании S. Boncinelli и соавт. [16].

Глобальные коагуляционные тесты, напротив, позволяли выявить пациентов с повышенной свертываемостью крови. Различные показатели тромбоэластограммы и теста тромбодинамики по-разному реагировали на развитие гиперкоагуляции и введение профилактической дозы НМГ. Наиболее выраженные изменения, ассоциированные с гиперкоагуляцией, наблюдались у параметров максимальной амплитуды тромбоэластографии. Аналогичная картина была выявлена ранее у пациентов после ортопедических операций. Показатели скорости роста сгустка и образования спонтанных сгустков в тесте ТД также отражали повышенную активацию свертывания крови. Значения этих же параметров аналогичным образом изменялись и в выборках среди пациентов с неонкологической патологией.

На пике действия НМГ чаще всех остальных изменялись параметры интервала K в тромбоэластограмме и значения скорости роста сгустка в тест ТД в сторону увеличения. Стоит отметить, что скорость роста сгустка увеличивалась более значительно по сравнению с нормой. Учитывая наличие известного диапазона эффективности, скорость роста сгустка представляется перспективным показателем для использования в клинической практике.

Глобальные коагуляционные тесты имеют отличные перспективы в контроле и управлении дозировкой НМГ при проведении фармакологической профилактики среди пациентов со ЗНО предстательной железы после перенесенного оперативного лечения. Это позволит соблюсти баланс между обеспечением адекватного антикоагуляционного эффекта и снизить риски геморрагических осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Суворин П.А., Хороненко В.Э., Воробьев Н.В.

Сбор и обработка материала — Суворин П.А., Маланова А.С., Калпинский А.С., Головащенко М.П.

Статистическая обработка — Суворин П.А.

Написание текста — Суворин П.А.

Редактирование — Суворин П.А., Хороненко В.Э., Маланова А.С., Воробьев Н.В., Калпинский А.С., Головащенко М.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.