Распределение 188Re в организме пациентов и величины индивидуальных поглощенных доз внутреннего облучения при проведении внутриартериальной радиоэмболизации с радиофармпрепаратом «МСА, 20—40 мкм, 188Re»

Радиоэмболизация (РЭ) — это метод, основанный на совмещении эмболизации (обтурации сосудов) с брахитерапией, который выполняется путем введения в печеночную артерию мелких частиц (микросфер), меченных различными радиоизотопами: иттрием-90 (⁹⁰Y), гольмием-166 (¹⁶⁶Ho), рением-188 (¹⁸⁸Re) и др. [1, 2]. Терапевтический эффект создается вследствие повреждения опухолевых клеток ионизирующим излучением радиоактивных микросфер. Радиоактивные микросферы проникают по капиллярам в опухоль на несколько миллиметров. Из-за более высокой (в 3—7 раз) скорости кровотока в опухоли по сравнению с окружающими тканями создается направленная доставка микросфер в опухоль и формируется высокая доза облучения в опухоли при щадящем облучении тканей, окружающих опухоль [2—4]. Метод радионуклидной эмболизации разрешен в качестве лечения злокачественных новообразований печени различного генеза во многих странах мира, в том числе России [5].

В России на площадке МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии Минздрава России» с 2018 г. проводятся процедуры РЭ отечественными микросферами с ⁹⁰Y в рамках клинической апробации [5], а с 2022 г. — с использованием радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) на основе микросфер альбумина крови человека диаметром 20—40 мкм, меченных ¹⁸⁸Re, собственной разработки [6, 7].

Цель исследования — изучить распределение РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» в организме пациентов, определить величину индивидуальной поглощенной дозы внутреннего облучения очагов и органов риска пациентов, а также локальной дозы облучения персонала.

В 2022 г. Минздравом России были одобрены клинические исследования (КИ) I и II фазы РФЛП отечественной разработки по протоколу клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения: протокол № МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re «Проведение исследований безопасности и терапевтической эффективности разработанного радиофармпрепарата на основе микросфер альбумина 20—40 мкм, меченных ¹⁸⁸Re, для процедуры радиоэмболизации при первичном и вторичном раке печени» (разрешение Минздрава России № 199 от 28.03.22).

Отечественный РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» поступал в клинику в готовой для использования форме с производственной площадки завода «Медрадиопрепарат» ФМБА России по заявкам из клиники. Технология производства РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» была разработана в МРНЦ им. А.Ф. Цыба и скорректирована по результатам КИ I фазы. Начальный и скорректированный составы РФЛП приведены в табл. 1.

Таблица 1. Спецификация РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» в I и II фазе клинических исследований

В I и II фазах КИ принимали участие 50 пациентов с первичным и метастатическим раком печени: в I — 20 пациентов (5 женщин и 15 мужчин), во II — 30 пациентов (13 женщин и 17 мужчин). Возраст пациентов от 41 года до 80 лет. Из 50 пациентов у 31 был гепатоцеллюлярный рак, у 10 — холангиоцеллюлярный рак и у 9 пациентов — колоректальный рак с метастазами в печени.

Радиоэмболизация РФЛП пациентам I фазы проводилась с увеличением активности препарата от 3,1 до 5,7 ГБк. Активность вводимого РФЛП пациентам II фазы назначалась для каждого пациента на основе индивидуального дозиметрического планирования радиотерапии с учетом объема опухоли и состояния пациента, а также результатов проведенной диагностической процедуры на ОФЭКТ/КТ с использованием РФЛП «Макротех, ^99мТс» («ООО ДИАМЕД», Москва) и составила от 3,6 до 6,5 ГБк.

Сцинтиграфическое исследование добровольцев на этапе диагностики и посттерапевтическое сканирование выполнялись с применением гибридной системы Discovery NM/CT 670, GE Healthcare:

— для планарного исследования применялся режим whole body со стандартными параметрами (скорость движения деки стола 18 см/мин, матрица 256×1024 pix);

— для ОФЭКТ/КТ использовались следующие параметры сканирования: 20 с/проекция, 60 проекций, матрица 128×128 pix.

При получении изображений на ОФЭКТ/КТ обязательно производилась коррекция рассеивания и поглощения с применением рентгеновской компьютерной томографии, выполненной в режиме low dose (120 kV и 80 mA, толщина среза 3,75 мм).

Для получения диагностических изображений применялись стандартные параметры для работы с ^99mTc: коллиматор low energy high resolution (LEHR), фотопик 140,5 кэВ с шириной окна дискриминации ±10%. Для получения посттерапевтических изображений использовались параметры для работы с ¹⁸⁸Re: коллиматор high energy general purpose (HEGP), фотопик 155 кэВ с шириной окна дискриминации ±10%.

Определение вводимой активности РФЛП «Макротех,^99mTc» и «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» проводилось на аттестованном радиометре — «Дозкалибратор» РИС-А1 (ООО «НТЦ "Амплитуда"»).

Для персонализированной дозиметрии внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов был применен получивший Государственную регистрацию программный комплекс РФП–доза, поддерживаемый соответствующими базами данных, характеризующих величины поглощенных долей энергии ионизирующего излучения радионуклидов, содержащихся в органах и тканях математических фантомов мужчин и женщин разных возрастных и массовых категорий [8]. Методические аспекты оценки доз внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов детально изложены в работе [9]. Следовали общему подходу к дозиметрическим оценкам, рекомендуемому Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee [10]. Для измерения локальных доз облучения медицинского персонала (пальцы рук, глаза) использовали миниатюрные сборки высокочувствительных накапливающих люминесцентных микродозиметров [11].

Оценку абсолютных значений активности исследуемых РФЛП выполняли с использованием специализированного программного обеспечения Q.Metrix и Dosimetry Toolkit (GE Healthcare) после серии ОФЭКТ/КТ, проведенных в динамике на комбинированной системе Discovery NM/CT 670. Верификацию расчетной величины активности РФЛП (в МБк) в исследуемых биологических структурах проводили с помощью коэффициента чувствительности гамма-камеры, определяемой по стандартной методике, разработанной производителем оборудования (GE Healthcare). Также полученные данные по ОФЭКТ/КТ в I фазе сравнивали с расчетными величинами активности РФЛП в исследуемых очагах и органах с помощью коэффициентов перехода от скорости счета импульсов над областями интереса к активностям РФЛП, содержащимся в этих областях (в МБк). Эти коэффициенты определяли по данным планарной сцинтиграфии в режиме «все тело» в передней и задней прямой проекциях с использованием унифицированного сборного возрастозависимого фантома человека УФ-02Т (НТЦ «РАДЭК»), соответствующего параметрам стандартного человека с различной массой тела, и введенных внутрь этих фантомов стандартных активностей радионуклидов в составе тканеэквивалентных объемов с разной массой [9, 12].

Для радиометрии образцов мочи применяли метод, общепринятый при проведении мировых клинических исследований РФЛП [13]. Активность (в МБк) образцов измеряли на поверенном дозкалибраторе РИС-А1 (OOO «НТЦ "Амплитуда"»), скорость счета (в имп/мин) образцов — на автоматическом гамма-счетчике 2480 Wizard2 (PerkinElmer, Inc.). Для выполнения радиометрии у пациентов в контейнеры для биопроб (ООО «ГЕМ») собирали мочу в течение 48 ч, начиная с момента времени после введения РФЛП «МСА 5—10 мкм, ¹⁸⁸Re». Для минимизации контакта персонала с пациентами и уменьшения риска радиоактивного загрязнения помещений мочеиспускание пациентами осуществлялось в свободном режиме, при этом фиксировались объем собранной мочи и время мочеиспускания.

Результаты повременной сцинтиграфии всего тела показали наличие допустимого шунта у всех пациентов I и II фазы как на стадии скрининга с РФЛП «Макротех, ^99mTc» (0,9—13,9%), так и при посттерапевтическом сканировании с РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» (3,4—13,4%). У 45 пациентов из 50 шунт с РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» был больше шунта, чем с РФЛП «Макротех, ^99mTc», оставаясь в пределах допустимых значений.

Все полученные посттерапевтические изображения сравнивались с изображениями, полученными на этапе проведения диагностики с РФЛП «Макротех, ^99mTc». Наблюдалась хорошая сходимость между ОФЭКТ/КТ-изображениями распределения РФЛП «Макротех, ^99mTc» и «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» в организме пациентов как в I фазе, так и во II фазе КИ (рисунок на цв. вклейке).

ОФЭКТ/КТ-изображения после введения РФЛП «Макротех, 99mТс» (а) и «МСА 20—40 мкм, 188Re» (б).

Единичные случаи низкого поглощения свободного ¹⁸⁸Re в щитовидной железе (до 0,01% от введенной активности) на протяжении 72 ч после РЭ, зафиксированные на ОФЭКТ/КТ, косвенно подтверждают высокую стабильность РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» in vivo.

При проведении радиометрии мочи было отмечено следующее. У пациентов в I фазе КИ в первые 48 ч после РЭ выводилось в среднем 22,8 (12—40) % активности макроагрегатов ¹⁸⁸Re, образующихся при биологическом распаде части микросфер. Перед проведением II фазы КИ технологию приготовления РФЛП скорректировали в сторону увеличения прочности микросфер и стабильности их связывания с ¹⁸⁸Re. В итоге выведение ¹⁸⁸Re с мочой у пациентов во II фазе КИ снизилось до 13,6 (6—19)%, что почти в 2 раза меньше, чем в I фазе. Это говорит о высоком удержании препарата в опухолевом очаге. Кроме того, отсутствие визуализации щитовидной железы на ОФЭКТ/КТ свидетельствует о выведении ¹⁸⁸Re в связанном состоянии.

Результаты расчетов поглощенных доз, визуализированных на ОФЭКТ/КТ опухолевых очагов и органов риска пациентов, представлены в табл. 2. Так, поглощенные дозы в доле печени с опухолью варьировали от 4,6 до 68,5 Гр, что существенно выше доз, полученных здоровой долей печени (0,84—8,2 Гр) и критическими органами (0,2—5,8 Гр). При равной введенной активности РФЛП величины поглощенных доз в очагах существенно меньше для очагов с большим объемом. Лучевые нагрузки на органы риска всех пациентов оказались многократно ниже общепринятых дозовых ограничений при радиотерапии (commonly applied dose constraints) [14].

Таблица 2. Поглощенные дозы внутреннего облучения визуализированных опухолевых очагов и органов риска пациентов после РЭ с РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re»

Величины локальных доз облучения медицинского персонала, контактирующего с РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» в I и II фазах КИ, находились в пределах от 0,01 до 6,2 мГр (глаза) и от 0,04 до 66 мГр (кисти рук). Таким образом, не установлено превышения предела доз для персонала в соответствии с НРБ-99 (годовые пределы доз для кожи персонала, включая кожу кистей рук, — 500 мЗв, для хрусталика глаза — 150 мЗв). Следовательно, проведение работ, связанных с фасовкой, проведением РЭ и последующим общением с пациентом являлось безопасным с радиационной точки зрения.

По результатам исследования можно сделать вывод о стабильности РФЛП «МСА 20—40 мкм, ¹⁸⁸Re» при местном введении в печеночную артерию при проведении радиоэмболизации, что обеспечивает формирование поглощенных доз в опухоли, существенно превышающих лучевые нагрузки на органы риска у пациентов с неоперабельным раком печени.

Выражаем благодарность коллективу завода Медрадиопрепарат — филиал ФГУП «ФЦ по проектированию и развитию ОЯМ» ФМБА России за качественное производство РФЛП «МСА 20—40 мкм,¹⁸⁸Re» для проведения клинических исследований, особенно главному технологу производства Михаилу Юрьевичу Заботину за оказанную помощь и ответственный подход при корректировке технологии синтеза РФЛП.

Участие авторов:

Проведение радиометрии мочи, обработка информации — Тищенко В.К.

Сбор и обработка информации, написание текста — Власова О.П.

Разработка технологии мечения РФЛП — Рыжикова Т.П., Дороватовский С.А.

Проведение ОФЭКТ/КТ исследований, обработка информации — Сигов М.А., Спиченкова О.Н.

Проведение РЭ — Кучеров В.В., Петросян А.П.

Определение индивидуальных поглощенных доз внутреннего облучения очагов, органов риска пациентов и локальных доз облучения персонала — Степаненко В.Ф., Богачева В.В., Петухов А.Д.

Разработка концепции и дизайна исследования, постановка целей и задач, определение методологии исследования — Шегай П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.