Новые анальгетики в практике онколога. Тафалгин как альтернатива опиоидным анальгетикам

Несмотря на значительный прогресс в изучении и понимании механизмов возникновения болевых синдромов и активное развитие фармакологии противоболевых средств, на протяжении прошлого и начала нынешнего XXI века основными группами системных анальгетиков остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиоиды. Еще в 1986 г. был опубликован алгоритм терапии болевого синдрома у онкологических пациентов в руководстве ВОЗ «Облегчение раковой боли» [1]. Долгие годы терапия хронического болевого синдрома (ХБС) онкологического генеза проводилась в соответствии с «трехступенчатой лестницей обезболивания» предложенной в данном пособии. Этот алгоритм основан на применении в качестве основных анальгетиков НПВП и парацетамола при слабой боли (0—40% по визуальной аналоговой шкале — ВАШ); при их неэффективности добавляются слабые опиоидные анальгетики (при ВАШ более 40%); при ослаблении эффекта этой комбинации переходят на обезболивание сильными опиоидами (морфин и др.) [2]. В последних рекомендациях ВОЗ по терапии боли онкологического генеза от 2018 г. вышеописанная «трехступенчатая лестница обезболивания» утрачивает свою значимость и рассматривается больше как обучающий инструмент. Этот постулат появился в результате того, что поиски эффективных анальгетиков продолжались, при этом изменилось понимание основных механизмов боли — ноцицептивного, нейропатического, ноципластического. Наряду с классическими анальгетиками активно стали применяться препараты из групп антиконвульсантов (габапентиноиды и др.), антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Однако в подавляющем большинстве случаев все они несоизмеримы с опиоидами по выраженности анальгетического эффекта. При умеренных и тяжелых болевых синдромах опиоиды остаются основными анальгетиками в связи с их высокой эффективностью. Тем не менее в нашей клинической практике мы часто видим, что, несмотря на сильный болевой синдром, плохо купирующийся приемом НПВП, пациенты и врачи стараются отсрочить момент назначения опиоидных анальгетиков. Это обусловлено прежде всего опасениями развития серьезных опиоидассоциированных нежелательных явлений (НЯ), таких как угнетение дыхания, нарушение сознания, лекарственная зависимость [3]. В итоге пациенты продолжают принимать НПВП в дозах, превышающих максимальные суточные, без должного адекватного контроля боли. Как следствие, у них развивается ряд НПВП-ассоциированных осложнений, которые приводят к отсрочке проведения противоопухолевого лечения и ухудшению прогноза заболевания и жизни. Работы по поиску молекулы идеального анальгетика, который давал бы сопоставимый с опиоидами обезболивающий эффект, но с минимальными НЯ, такими как психическая, физическая зависимость, угнетение дыхания и другие, ведутся уже давно, причем не останавливаются и сейчас.

Одними из возможных способов снижения риска опиоидиндуцированных нежелательных эффектов являются разработка и внедрение селективных опиоидных агонистов. Избирательное воздействие на определенный подтип опиоидных рецепторов или часть рецептора позволяет избежать развитие НЯ, сохраняя при этом хороший анальгетический эффект. Изучение различных молекул анальгетиков и внедрение их в клиническую практику активно осуществляется в различных странах.

В 2020 г. в США одобрен FDA олицеридин — внутривенный агонист μ -опиоидных рецепторов, селективно воздействующих на сигнальный путь G-белка. Олицеридин по результатам опубликованных данных демонстрирует хороший анальгетический эффект и благоприятный профиль безопасности по сравнению с морфином [4]. Он рекомендован к применению при умеренной и сильной острой боли.

В 2024 г. в Китае разрешен к применению при умеренной и сильной боли после операций на брюшной полости селективный низкомолекулярный агонист опиоидных рецепторов тегилеридин [5]. Он избирательно активирует сигнальный путь G-белка, при этом слабо влияя на бета-аррестин-2, опосредующий развитие побочных эффектов. В ходе третьей фазы испытаний тегилеридин значительно снижает интенсивность боли у взрослых пациентов с умеренной или сильной болью после операций на брюшной полости. Наиболее распространенные побочные эффекты при его применении — тошнота и рвота [6].

Открытие подтипов μ-опиоидных рецепторов дало понимание механизмов анальгетического действия и возникновения побочных эффектов, что стало началом активного изучения молекул, селективно воздействующих на μ1-опиоидные рецепторы.

В Российской Федерации в 2022 г. был зарегистрирован инновационный пептидный анальгетик, высокоселективный агонист μ1- опиоидных рецепторов Тафалгин, аналогов которому в настоящее время нет. Высокий агонизм в отношении μ1-опиоидных рецепторов с практически полным отсутствием взаимодействия с μ2-подтипом рецепторов, ответственных за развитие нежелательных явлений, таких как угнетение дыхания, когнитивные нарушения, тошнота, запоры и т.д., позволяет достичь выраженного антиноцицептивного эффекта и делает профиль препарата безопасным. Благодаря пептидному строению молекулы Тафалгин быстро выводится из организма, не накапливаясь, не нарушает физиологическую десенсибилизацию и регенерацию функционирования рецепторов после их активации, в результате чего, по мнению разработчиков, не возникает толерантности при повторных введениях. В 2022 г. были опубликованы результаты клинических исследований I и II фазы, которые показали высокую анальгетическую эффективность Тафалгина и более благоприятный профиль его безопасности относительно морфина [7].

Целью клинического исследования III фазы было изучение эффективности и безопасности Тафалгина у онкологических пациентов с ХБС по сравнению с классическим опиоидным анальгетиком морфином. Пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа после подбора эффективной дозы получала Тафалгин в течение 84 дней в качестве основного анальгетика, а препаратом дотации на прорывы боли был инъекционный морфин; 2-я группа в течение 28 дней после подбора эффективной дозы принимала перорально морфин, далее в этой группе проводилась ротация на Тафалгин с подбором оптимальной дозы, при этом пациенты принимали препарат в течение последующих 56 дней. Анализ динамики интенсивности боли продемонстрировал выраженный анальгетический эффект Тафалгина при подкожном введении, сопоставимый с пероральным морфином. По результатам оценки параметров безопасности в группе пациентов, применявших препарат Тафалгин, была отмечена меньшая частота развития опиоидиндуцированных НЯ: у 36,69 % пациентов против 72,88 % в группе морфина. Таким образом, был доказан высокий уровень эффективности Тафалгина, сопоставимый с действием морфина, наряду с благоприятным профилем безопасности [8].

Из особенностей Тафалгина следует отметить, что он относится к клинико-фармакологической группе неопиоидных анальгетиков центрального действия, поэтому не подлежит предметно-количественному учету и выписывается на обычных рецептах 107-1/у.

Единственным значимым недостатком препарата является его инвазивная лекарственная форма: препарат выпускается в растворе (4 мг/1 мл) по 1мл в ампулах светозащитного стекла или по 1мл в стерильных стеклянных шприцах с иглой. Применяется препарат только в виде подкожных инъекций, что менее травматично, чем внутримышечные инъекции. Во многих случаях подкожная инъекционная форма препарата является даже предпочтительной, поскольку препарат, минуя желудочно-кишечный тракт, сразу попадает в системный кровоток. Более того, многие пациенты считают, что любые пероральные анальгетики менее эффективны и более вредны для слизистой оболочки желудка и печени и зачастую разубедить их бывает очень сложно. В ряде клинических ситуаций, например, у пациентов с саркопенией и кахексией или с признаками кишечной непроходимости, у лиц с низким нутритивным статусом на фоне выраженной тошноты и рвоты, при невозможности перорального приема препаратов (мукозиты, опухоли пищевода и орофациальной зоны и др.) предпочтительным является именно подкожное введение анальгетиков.

Тафалгин появился в нашем арсенале более 3 лет назад, многие врачи различных специальностей применяют его как анальгетик для контроля умеренной и сильной боли, но чаще как препарат выбора для терапии острой боли или прорывной боли на фоне ХБС, что обусловлено формой выпуска препарата.

Хотим представить клиническое наблюдение длительного применения Тафалгина как базового анальгетика для купирования хронического болевого синдрома онкологического генеза.

Пациент Б., 63 года, по поводу рака предстательной железы в 2016 г. ему была выполнена радикальная простатэктомия с тазовой лимфаденэктомией. В дальнейшем проводилась адъювантная химиотерапия доцетакселом, терапия агонистами лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона. По результатам гистологического заключения выявлена ацинарная аденокарцинома предстательной железы, 10 баллов по Глисону. В 2019 г. отмечено прогрессирование процесса в виде увеличения уровня ПСА, в связи с чем назначена терапия антиандрогенами. В дальнейшем на фоне прогрессирования заболевания в виде метастатического поражений костей скелета и увеличения уровня ПСА пациент получал несколько линий лекарственной и остеомодифицирующей терапии. В центр паллиативной помощи МНИОИ им. П.А. Герцена пациент впервые обратился в 2021 г. с жалобами на боли в проекции костей таза слева, возникающие в положении стоя и при ходьбе, интенсивность по ВАШ 40—50%, в положении лежа болевой синдром был незначительный. Пациент принимал с анальгетической целью кетопрофен в дозе 50—100 мг 2—3 раза/сут в зависимости от физической активности. По данным ПЭТ-КТ была выявлена активная специфическая ткань в левой седалищной кости. Пациенту планировалось проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на выявленный метастаз в костях. Со слов пациента, болевой синдром купировался приемом НПВП недостаточно, особенно в те дни, когда ему приходилось приезжать на обследование и на консультацию к онкологу, т.е. при значительном увеличении физической активности. Анальгетическая терапия на время ожидания и проведения ДЛТ была скорректирована, назначен комбинированный анальгетик (трамадол (37,5 мг)+парацетамол (325 мг)) по 1—2 таблетки 2—3 раза/сут в зависимости от физической активности и эторикоксиб по 60 мг утром. Новая схема терапии боли была эффективна — боль при движении снизилась до 20—30% по ВАШ, однако пациента беспокоила постоянная тошнота после приема трамадолсодержащего препарата. После проведения ДЛТ на седалищную кость и снижения интенсивности боли пациент сразу отказался от дальнейшего приема анальгетика.

Повторное обращение пациента в феврале 2023 г. было вызвано ноющей постоянной болью в грудном отделе позвоночника с иррадиацией в левый гемиторакс по типу прострелов, а также покалывающих острых болей при смене положения тела и в движении, в положении лежа болевой синдром практически не беспокоил. Интенсивность боли по ВАШ в покое 20—30%, при движении до 60%, невропатический компонент боли выраженный и составлял по ДН4=4 балла. По данным МРТ грудного и пояснично-крестцовых отделов позвоночника — картина компрессионных переломов ThVII, LIII. Признаки миелопатии на уровне VII грудного позвонка. В связи с прогрессированием заболевания пациенту была скорректирована противоопухолевая и анальгетическая терапия. Пациенту были назначены: прегабалин (150 мг) 2 раза/сут, целекоксиб (200 мг) утром, трамадол (50—100 мг) 2 раза/сут. Однако на фоне приема трамадола пациент отметил развитие когнитивных нарушений в виде заторможенности, сонливости, поэтому категорически отказался от его дальнейшего приема. В течение месяца он принимал прегабалин (по 150 мг) 2 раза/сут, селективный НПВП целекоксиб (по 200 мг) 2 раза в сутки в течение 10 дней, далее 1 раз в сутки в течение 7 дней. После реализации анальгетического эффекта противоопухолевой терапии оба препарата были отменены, болевой синдром не возобновился.

В последующем пациент обратился в ноябре 2024 г., когда на фоне прогрессирования основного процесса у пациента возобновились ноющие боли в грудном и поясничном отделах позвоночника с иррадиацией по ходу межреберных нервов по типу прострелов при движении и смене положения. Интенсивность боли в покое 30% по ВАШ, при движении до 50—60%, невропатический компонент боли выраженный и составлял по ДН4=4 балла. Прием нимесулида и напроксена в высоких дозах не обеспечивал пациенту приемлемый уровень обезболивания. По данным МРТ, признаки патологической метастатической перестройки грудного и поясничного отделов позвоночника (ThI, ThII, ThIII, ThV, ThVII, ThIX, ThX, ThXI, ThXII) с патологическими компрессионными переломами ThVII, ThXII — 3-я степень, ThV, ThXI — 2-я степень, ThI, ThII — 1-я степень. S-образная сколиотическая деформация. Выраженные дегенеративно-дистрофические изменения в виде остеохондроза, деформирующего спондилеза и спондилоартроза. Вторичное поражение тел LI, LIII позвонков с компрессионными переломами 2-й степени. Дегенеративно-дистрофические изменения пояснично-крестцового отдела позвоночника (остеохондроз, спондилоартроз).

Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, варикозное расширение вен нижних конечностей, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ремиссия), первичный гипотиреоз, анемия железодефицитная средней степени тяжести (гемоглобин 85 г/л), гипопротеинемия (белок 55 г/л), по поводу чего пациент постоянно получает левотироксин (150 мкг) 1 раз/сут, бисопролол (2,5 мг) 1 раз/сут, омепразол (20 мг) 1 раз/сут, эмпаглифлозин (10 мг) 1 раз/сут, апиксабан (2,5 мг) 2 раз/сут, препараты железа.

У пациента снижена физическая активность из-за болевого синдрома и слабости: по шкале ECOG 3 балла, по шкале Карновского 50—60%. В связи с плохой переносимостью трамадола в анамнезе (тошнота и когнитивные нарушения) пациент был отрицательно настроен по поводу назначения ему любых опиоидных анальгетиков. Вследствие чего ему была выбрана следующая схема терапии боли:

— в связи с выраженным невропатическим компонентом назначен антиконвульсант прегабалин (75 мг) 2 раза/сут с возможным повышением дозы до 150 мг 2 раза/сут перорально;

— ввиду тяжелого болевого синдрома и слабой эффективности НПВП как альтернатива опиоидным анальгетикам был назначен Тафалгин по 4 мг 2 раза/сут подкожно.

Пациент начал получать вышеописанную анальгетическую терапию с первых чисел ноября 2024 г. Интенсивность боли редуцировала на 50%, длительность обезболивания после введения Тафалгина составляла 8—9 ч, начало анальгезии было быстрым, в течение 10—15 мин, развитие максимального эффекта препарата наступало через 30—45 мин. Физическая активность пациента значительно расширилась по ECOG до 2 баллов, по шкале Карновского до 70%. Ночной сон нормализовался, насколько это возможно у урологического пациента, боль не была причиной ночных пробуждений. Из побочных эффектов при введении Тафалгина пациент отметил чувство жара, которое развивалось через 5—7 мин после подкожной инъекции и длилось в течение 30—40 мин в первые дни приема препарата. Это НЯ постепенно регрессировало к 7-му дню применения препарата и больше не возобновлялось. Следует отметить, что никаких когнитивных нарушений, подобных возникшим при приеме трамадола, не отмечено. В таком режиме пациент получал терапию до конца марта 2025 г. (5 мес), затем на фоне снижения интенсивности болевого синдрома снизил дозу прегабалина до 75 мг 2 раза/сут, а Тафалгин стал применять только на прорывы боли (1 раз в несколько дней).

Несмотря на длительный прием Тафалгина не было выявлено значимых явлений толерантности. После 2—3 мес приема Тафалгина обезболивающий эффект после введения подкожно в дозе 4 мг длился те же 8—9 ч, что, вероятнее всего, связано с несколькими причинами: особенностями взаимодействия молекулы Тафалгина с опиоидными рецепторами (не влияет на физиологическую десенсибилизацию и регенерацию функционирования опиоидных рецепторов), а также с возможностью реализации анальгетической составляющей проводимой противоопухолевой терапии.

В последние годы растет количество пациентов с распространенными онкологическими процессами, у которых на фоне проведения противоопухолевого лечения удается добиться стабилизации опухолевого процесса, как в представленном клиническом наблюдении. Достаточно часто этих пациентов на фоне очередного прогрессирования заболевания беспокоят выраженные боли, что требует назначения опиоидных анальгетиков, однако не все желают или могут их принимать. Это обусловлено как сохраняющейся опиоидофобией в обществе, так и генетическим полиморфизмом пациентов, развитием опиоидассоциированных побочных эффектов (плохой переносимостью), предшествующим анамнезом нелегального приема наркотиков (бывшие наркоманы) и рядом других причин.

Представленный клинический случай демонстрирует, как удалось полноценно контролировать боль и избежать выраженных опиоидиндуцированных НЯ у пациента с сильной хронической персистирующей онкологической болью на этапах специализированного паллиативного лечения. Использование Тафалгина позволило достигать анальгезии быстро, уже через 10—15 мин, при полном отсутствии опиоидных НЯ, что значительно расширило физическую активность больного. Значимым НЯ было чувство жара после введения препарата. Такой побочный эффект мы констатировали и у некоторых других пациентов, однако в данном случае он не стал причиной отмены анальгетика, пациент сознательно его преодолел, поскольку преференции в виде эффективного обезболивания в течение 8—9 ч были более значимы, чем НЯ продолжительностью 30—40 мин. Через 7 дней терапии этот НЯ стал слабее и полностью нивелировался, а анальгетическое действие препарата сохранилось. Остается открытым вопрос, связанный с развитием толерантности к Тафалгину. По сути, у всех препаратов (и не только у анальгетиков) рано или поздно она наступает, но в этом случае мы не можем судить однозначно, поскольку боль у пациента на протяжении 5 мес приема ослабевала на фоне противоопухолевого лечения и ему при этом хватало двух инъекций Тафалгина в сутки. Тем более, как уже было описано выше, в покое его ХБС не проявлялся.

Резюмируя, следует признать, что внедрение в клиническую практику нового класса анальгетиков высокоселективного агониста μ1-опиоидных рецепторов Тафалгина повышает возможности адекватного контроля выраженного болевого синдрома в клинических ситуациях, когда прием опиоидных анальгетиков по каким-либо причинам невозможен и/или пациент, несмотря на проведенную беседу об особенностях опиоидных анальгетиков, отказывается от них. Препарат Тафалгин как в проведенных клинических исследованиях, так и в наблюдательной программе, а также в представленном клиническом наблюдении демонстрирует хороший антиноцицептивный эффект при благоприятном профиле безопасности, что позволяет рассматривать его как альтернативу опиоидным анальгетикам при умеренных и выраженных болевых синдромах.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.