Эффективность применения ингибиторов CDK 4/6 в лечении пациентки с ранним прогрессированием HR+Her2-негативного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенное злокачественное новообразование у женщин. В 2022 г. в мире было выявлено более 2 296 000 новых случаев рака РМЖ [1]. В Российской Федерации за 2023 г. было взято на учет более 74 тыс. пациенток с этим заболеванием [2].

При определении тактики лечения учитываются экспрессия рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) [3]. Самый распространенный подтип РМЖ — люминальный HER2-отрицательный — составляет примерно 60—70% от всех случаев заболевания [4, 5]. Люминальный A подтип РМЖ, характеризующийся низкими значениями Ki-67, обладает сниженными показателями пролиферации и лучшим прогнозом выживаемости, в то время как люминальный B подтип имеет более агрессивное течение. Основным методом лечения люминального РМЖ является эндокринная терапия, однако при ее проведении у значительной части пациенток развивается резистентность [6, 7].

Несмотря на относительно благоприятный прогноз по сравнению с другими молекулярными подтипами, у части пациенток с гормонозависимым РМЖ наблюдается агрессивное течение заболевания с ранним рецидивированием и висцеральным метастазированием, что служит неблагоприятным прогностическим фактором [5]. Женщины моложе 40 лет с большей вероятностью имеют худшие клинические результаты, включая повышенный риск рецидива и снижение показателей выживаемости.

Исторически таким пациенткам часто назначалась химиотерапия, сопряженная со значительной токсичностью. Современная онкология движется в сторону более целенаправленного и персонализированного подхода, целью которого является не только увеличение продолжительности, но и сохранение качества жизни.

Открытие и внедрение класса ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK) 4-го и 6-го типов привело к революционным изменениям в лечении такого варианта заболевания, поскольку в опухолевых клетках происходят чрезмерная стимуляция клеточного цикла и гиперстимуляция комплекса циклин D — CDK4/6 [8]. Именно это соединение участвует в процессе фосфорилирования белка ретинобластомы (Rb) и освобождения транскрипционного фактора E2F из состава комплекса. Далее E2F транспортируется из цитоплазмы в ядро и инициирует экспрессию большой группы генов, ответственных за синтез дезоксирибонуклеотидов, репликацию ДНК, белков циклинов E, A, B и CDK2 [9], тем самым блокируется переход G1/S, а клетки с нестабильным геномом подвергаются апоптозу.

Применение палбоциклиба в исследовании PALOMA-2, рибоциклиба в исследовании MONALEESA-2 и абемациклиба в исследовании MONARCH-3 в комбинации с ингибиторами ароматазы у пациенток с метастатическим РМЖ значительно увеличивало выживаемость без прогрессирования по сравнению с используемыми ингибиторами ароматазы с 12—14 до 25 мес и дольше [10—12].

Ключевым поворотным моментом стали результаты рандомизированного клинического исследования III фазы MONALEESA-7 — первого и крупнейшего исследования, посвященного исключительно оценке эффективности ингибитора CDK4/6 рибоциклиба в комбинации с эндокринной терапией (гозерелин+ингибитор ароматазы или тамоксифен) у молодых женщин с распространенным HR+/HER2– негативным РМЖ [13].

Исследование продемонстрировало впечатляющие результаты. Во-первых, значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП): медиана ВБП составила 23,8 мес в группе рибоциклиба против 13,0 мес в группе плацебо (отношение рисков [HR] 0,55; 95% ДИ: 0,44—0,69; p<0,0001). Во-вторых, статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ): медиана ОВ достигла 58,7 мес против 48,0 мес (HR 0,76; 95% ДИ: 0,60—0,96; p=0,009) [13]

Профиль безопасности рибоциклиба, подробно описанный в публикациях по исследованию MONALEESA-7 и отраженный в клинических рекомендациях, характеризуется предсказуемыми и в большинстве случаев управляемыми нежелательными явлениями. Наиболее частыми побочными эффектами 3—4-й степени тяжести были нейтропения (60,6% в группе рибоциклиба против 3,7% в группе плацебо) и лейкопения (21,0 против 1,1%). Ключевым аспектом является то, что гематологическая токсичность редко сопровождалась клиническими осложнениями: частота фебрильной нейтропении оставалась низкой (1,5 против 0,6%) и в большинстве случаев корректировалась временной приостановкой приема препарата или снижением дозы без необходимости постоянной отмены терапии.

Среди частых негематологических нежелательных явлений отмечались тошнота, артралгии, утомляемость и алопеция (в основном низкой степени тяжести). Важным отличием от химиотерапии является отсутствие кумулятивной токсичности и значительного ухудшения качества жизни, что делает данную комбинацию предпочтительным выбором для молодых, активных пациенток, нуждающихся в длительном лечении.

Благодаря высокой эффективности и управляемому профилю токсичности комбинация рибоциклиба с эндокринной терапией была признана новым стандартом лечения первой линии для пременопаузальных женщин с метастатическим HR+/HER2 – РМЖ.

В представленном клиническом случае обсуждаются тактические решения, основанные на принципах, доказанных в MONALEESA-7, а также дальнейшие перспективы терапии при прогрессировании заболевания.

Пациентка Б., 1983 год рождения, в октябре 2022 г. при самообследовании обнаружила уплотнение в левой молочной железе. При дообследовании в Свердловском областном онкологическом диспансере, по данным маммографии от декабря 2022 г., выявлено злокачественное новообразование левой молочной железы с распространенным внутрипротоковым компонентном, BI-RADS 5. При обследовании регионарных лимфатических узлов диагностирована лимфаденопатия. Выполнена трепанобиопсия опухоли левой молочной железы. При гистологическом исследовании от 08.12.22: муцинозная инвазивная карцинома молочной железы G2. Рецепторы эстрогена 8 баллов, рецепторы прогестерона 4 балла, HER2/neu 1+, Ki-67 около 10%. С учетом данных УЗИ регионарных лимфатических узлов выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия, по результату которой получены элементы лимфоузла. По данным ПЦР от 27.12.22. мутаций в генах BRCA 1, 2 не обнаружено.

29.12.22. произведено оперативное вмешательство в объеме подкожной мастэктомии левой молочной железы с одномоментной алломаммопластикой силиконовым имплантом и биопсией сторожевого лимфатического узла. Гистологическое исследование: в 2 сигнальных лимфатических узлах выявлены очаги карциномы молочной железы, в 5 парасигнальных лимфатических узлах — синусовый гистиоцитоз. Инвазивная карцинома молочной железы G2 с участками муцинозного строения, очаговыми некрозами без периневральной и лимфоваскулярной инвазии. В маркированном крае резекции установлены структуры инвазивной карциномы, в фоновом материале — протоковая карцинома in situ intermediate grade. Глубокая линия резекции вне опухоли, в околососковой линии резекции структуры протоковой карциномы in situ intermediate grade. 13.01.23 пациентке проведена симметризирующая операция в объеме подкожной мастэктомии справа с алломаммопластикой силиконовым имплантом. С февраля 2023 г. пациентка начала получать терапию тамоксифеном в дозе 20 мг ежедневно+гозерелин по 3,6 мг 1 раз в 28 дней.

При проведении МРТ молочных желез от 19.02.23 выявлена остаточная ткань молочной железы слева в верхненаружном квадранте. В марте 2023 г. пациентке выполнено повторное оперативное вмешательство: удалена остаточная ткань левой молочной железы. В гистологическом исследовании: среди умеренно-дифференцированной протоковой карциномы in situ (DCIS intermediate nuclear grade) фокусы инвазивной карциномы. До ближайшей линии резекции менее 0,01 мм.

В апреле 2023 г. пациентка госпитализирована в отделение радиотерапии для проведения курса дистанционной лучевой терапии. Учитывая молодой возраст пациентки, принято решение провести 3D-конформную лучевую терапию в режиме классического фракционирования с СОД 60 Гр двумя этапами (50 Гр суммарно и буст 10 Гр на мягкие ткани ретроареолярной зоны) (рис. 1 на цветной вклейке).

Рис. 1. Картирование при подготовке к курсу дистанционной лучевой терапии.

Для достижения желанной дозы облучения на мягкие ткани при планировании лучевой терапии для пациентки был изготовлен индивидуальный болюс (рис. 2 на цветной вклейке).

Рис. 2. Силиконовый болюс для проведения лучевой терапии.

Болюс изготавливался из жидкого двухкомпонентного силикона путем послойного нанесения и распределения его на зону интереса — все поле облучения. При проведении ДЛТ перед наложением болюса на кожный покров наносился гель для ультразвуковых исследований с целью достижения максимального контакта стенок. При укладке использовался фиксатор Breast Board. Вследствие повышенного накопления дозы облучения непосредственно вблизи кожных покровов у пациентки развился лучевой дерматит 2-й степени (рис. 3 на цветной вклейке), поэтому курс ДЛТ был прерван при СОД 46 Гр, что является минимальной рекомендуемой дозировкой на мягкие ткани грудной стенки.

Рис. 3. Лучевой дерматит.

В сентябре 2023 г. по результатам контрольного обследования (УЗИ органов брюшной полости) выявлены множественные метастазы в печени, при проведении МРТ — в SVIII очаг размером 29×25 мм, в SV — 27×21 мм. Пациентке была выполнена плановая трепанобиопсия образования печени. Результат гистологического исследования: метастаз аденокарциномы, РЭ 8 баллов, РП 4 балла, HER2/neu 2+(амплификация не обнаружена), Ki-67 около 5%.

Консилиум врачей принял решение о проведении лечебной лапароскопической двусторонней овариэктомии и впоследствии терапии ингибиторами CDK 4/6+ингибиторами ароматазы. 03.10.23 произведено оперативное вмешательство. С октября 2023 г. начата терапия анастрозолом в дозе 1 мг ежедневно в комбинации с рибоциклибом в дозе 600 мг 1—21 день. При контрольной ПЭТ-КТ от декабря 2023 г. установлена стабилизация процесса. По данным МРТ от января 2024 г.: стабилизация процесса (в SVIII очаг размером 31×24 мм, в SV — 26×21 мм). Подозрение на метастазы в костях. Проведена сцинтиграфия костной системы в январе 2024 г. — данных, подтверждающих специфические очаги патологической гиперфиксации РФП в костной ткани скелета, не выявлено. Для контрольного исследования в апреле 2024 г. выполнена МРТ: стабилизация процесса (в SVIII размер 28×24 мм, в SV — 26×21 мм). Продолжена терапия препаратами рибоциклиб+анастрозол. По данным контрольных исследований от 11 ноября 2024 г: стабилизация процесса. В феврале 2025 г. диагностировано прогрессирование заболевания: МРТ от 26.02.25: сохраняются метастазы в печени, отмечается появление новых очагов в SIVb, SVIII. В SV размер очага 41 мм, в SVIII выявлен новый очаг размером 24 мм (ранее не определялся, выбран в качестве контрольного). На консилиуме специалистов от 04.03.25 определена тактика лечения в объеме: проведение трепанобиопсии очага в печени в условиях стационара. По материалу трепанобиопсии выполнены гистологическое и иммуногистохимическое исследования: фрагменты печени со структурами аденогенной карциномы (РЭ 8 баллов, РП 6 баллов, HER2/neu 1+, Ki-67 около 70%). Пациентке осуществлено молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР на наличие мутаций в гене PIK3CA, по результатам мутаций не выявлено.

19 марта 2025 г. пациентке на основании решения онкомаммологического консилиума назначена химиотерапия в режиме доцетаксел+бевацизумаб. Контрольное МРТ-исследование проведено 22.05.25, результаты: по сравнению с МРТ от 26.02.25 появились новые метастазы в печени, а размеры контрольных метастазов увеличились на 12%.

Консилиум принял решение перевести пациентку на режим химиотерапии (капецитабин в дозе 2000 мг/м в 1—14-й день; цикл 21 день), которую она получает в настоящее время. В качестве контроля 20.07.25 проведена МРТ, по результатам которой отмечается уменьшение размеров очагов в печени — в SVIII размер около 22×22 мм (ранее 31×29 мм), в SV около 33×30 мм (ранее 41×40 мм). Новых очаговых образований не определяется (рис. 4 на цветной вклейке).

Рис. 4. МРТ-картина изменения метастатических очагов в печени в течение лечения.

Представленный клинический случай демонстрирует течение люминального подтипа РМЖ у молодой пациентки. Особый интерес представляет трансформация биологической характеристики опухоли, а также последовательность применяемых терапевтических подходов, которые отражают современные стандарты лечения гормоноположительного HER2-отрицательного РМЖ.

У пациентки сочетаются как благоприятные прогностические факторы (высокие значения рецепторов эстрогенов, низкий уровень Ki-67 на начальных этапах), так и неблагоприятные аспекты (первичная эндокринорезистентность, появление висцеральных метастазов при прогрессировании). Люминальные подтипы РМЖ, как правило, ассоциируются с благоприятным течением заболевания, однако в данной ситуации мы можем видеть более агрессивное течение. После радикального хирургического лечения (подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией) и выявления поражения сторожевых лимфатических узлов пациентке была назначена эндокринная терапия тамоксифеном в сочетании с овариальной супрессией. Однако уже через 3 мес после начала адъювантной терапии было проведено повторное хирургическое вмешательство, в результате которого выявлены фокусы инвазивной карциномы в операционном материале.

По прошествии 7 мес с момента первичной операции и 5 мес после начала адъювантной терапии у пациентки диагностированы множественные метастазы в печени. Такое течение заболевания свидетельствует о первичной эндокринорезистентности. На этом этапе было принято решение о проведении лечебной овариэктомии с последующим назначением комбинации рибоциклиба и анастрозола. Этот выбор частично соответствует данным исследования MONALEESA-7, которое продемонстрировало значительное преимущество добавления рибоциклиба к эндокринной терапии у пременопаузальных женщин с гормоноположительным HER2-негативным метастатическим РМЖ. Однако в исследовании все пациентки получали гозерелин для подавления функции яичников, а овариэктомия не производилась. Несмотря на это, следует сказать, что овариэктомия в данном случае не нарушает принципов MONALEESA-7, так как обеспечивает тот же эндокринный эффект, что и гозерелин.

В данном исследовании медиана ВБП в группе рибоциклиба составила 23,8 мес по сравнению с 13,0 мес в группе плацебо. Особенно важно, что преимущество рибоциклиба было выражено и у пациенток с висцеральными метастазами, к которым относится и наша пациентка.

Интересно отметить, что первоначальный ответ на терапию рибоциклибом и анастрозолом у нашей пациентки был достаточно хорошим — наблюдалась стабилизация процесса в печени в течение 16 мес, что соответствует медианным значениям ВБП в исследовании MONALEESA-7. Однако затем отмечается прогрессирование с появлением новых очагов в печени и значительным увеличением пролиферативной активности (рост Ki-67 с 5 до 70%), что свидетельствует о развитии резистентности и трансформации опухоли в более агрессивный клон. Этот момент представляет особый клинический интерес, так как отражает одну из ключевых проблем современной онкологии — преодоление резистентности к терапии.

Примечательно, что проведенная биопсия очага в печени не выявила ни HER2-позитивности, ни мутаций PIK3CA, что исключает возможность перехода на такие препараты, как трастузумаб, эмтанзин или алпелисиб. Отсутствие мутаций PIK3CA особенно важно, учитывая данные исследования SOLAR-1, показавшего эффективность алпелисиба у пациенток с гормоноположительным HER2-негативным РМЖ и активирующими мутациями в гене PIK3CA после прогрессирования при использовании ингибиторов CDK4/6. В нашем случае этот вариант терапии оказался недоступным.

Переход на химиотерапию (доцетаксел+бевацизумаб, а затем капецитабин) был проведен в связи с появлением вторичных очагов на фоне адъювантной гормонотерапии и дальнейшим прогрессированием при использовании ингибиторов CDK4/6. Однако последующее быстрое прогрессирование уже на фоне химиотерапии ставит вопрос о возможных альтернативных вариантах лечения.

Помимо аспектов лекарственного лечения внимания заслуживает динамика рецепторного статуса и пролиферативной активности опухоли: если при первичной опухоли и первых метастазах в печени Ki-67 составлял 10 и 5% соответственно, то при прогрессировании отмечен резкий рост до 70%. Это свидетельствует об изменении биологии опухоли с переходом к более агрессивному фенотипу. Одновременно отмечается увеличение экспрессии рецепторов прогестерона с 4 до 6 баллов. Учитывая прогрессирование на фоне химиотерапии, достигнутый эффект при гормонотерапии в сочетании с ингибиторами CDK4/6, сохраняющиеся рецепторы эстрогена и прогестеронов в материале биопсии очага в печени в качестве одного из вариантов, можно рассмотреть применение фулвестранта в монотерапии или в комбинации с одним из ингибиторов CDK4/6, хотя в настоящий момент добавление ингибитора CDK4/6 к гормонотерапии после прогрессирования остается предметом дискуссий.

Данный случай демонстрирует течение гормоноположительного HER2-отрицательного рака молочной железы у пациентки в пременопаузе с ранним прогрессированием заболевания на фоне адъювантной терапии. Применение комбинации ингибитора ароматазы и рибоциклиба продемонстрировало высокую клиническую эффективность, несмотря на наличие факторов неблагоприятного прогноза: первичную эндокринорезистентность, наличие висцеральных метастазов в печени. В настоящее время комбинация ингибитора CDK4/6 с фулвестрантом или ингибитором ароматазы является стандартом лечения метастатического гормоноположительного HER2-отрицательного рака молочной железы, однако остается открытым вопрос последующих линий терапии после прогрессирования на фоне ингибиторов CDK4/6.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.