Введение

Препараты ботулинического токсина типа A (БТА) кардинально изменили подходы к лечению целого ряда неврологических заболеваний и совершили настоящую революцию в эстетической медицине, а список состояний, при которых они демонстрируют свою полезность и эффективность, постоянно расширяется. Совершенствуются и сами препараты, появляются новые продукты с новыми свойствами. При этом наши знания о фармакодинамике и особенно фармакокинетике ботулинических токсинов (БТ) остаются до сих пор неполными и отрывочными. Это связано со значительной сложностью проведения исследований в этой области, поскольку не только терапевтические, но даже токсические дозы БТА крайне малы, что часто не позволяет применять стандартные аналитические методы, принятые в фармакологии.

Распространение, диффузия, акцепция и миграция

В момент введения раствора БТА в организме начинаются сложные процессы его пространственного распределения в тканях, акцепции рецепторами и последующих конформационных и метаболических превращений. Эти процессы определяются тремя составляющими: распространением раствора препарата, диффузией молекул БТА из введенного раствора и миграцией в отдаленные участки тела (рис. 1).

Рис. 1. Основные этапы фармакокинетики БТА.

Распространение

Под распространением раствора подразумевают быстрое физическое перемещение токсина из исходного места инъекции. Размер зоны и скорость распространения зависят от целого ряда переменных, связанных с техническими характеристиками выполненной инъекции, объемом вводимого раствора и его соответствием емкостным возможностям ткани-мишени [1—3], а также анатомо-физиологическими особенностями инъецируемой зоны [4]. В частности, на распространение раствора БТА влияют архитектоника мышечного волокна и его пространственно-функциональные связи с окружающими структурами [4, 5], а также наличие межмышечных фасций и соединительнотканных перегородок [1].

Многие исследователи отмечают, что распространение раствора в значительной степени зависит от таких технических параметров проводимой инъекции, как толщина иглы, скорость, направление и глубина введения раствора, а также распределение общей вводимой в одну мышцу дозы препарата на количество точек инъекций [3, 6]. Наконец, распространение раствора БТА может зависеть и от некоторых дополнительных факторов: травмирования тканей-мишеней толстой иглой, формирования гематомы в месте инъекции, оказываемого давления, массажа, тепловых воздействий и т.п. [1—3, 7].

Диффузия

Диффузия молекул БТА — это относительно медленная, в течение несколько десятков минут, дисперсия за пределы зоны распространения раствора [8], в ходе которой молекулы токсина пассивно движутся из области, в которой они находятся в более высокой концентрации, в область с более низкой концентрацией до достижения равновесия. Следует отметить, что в ряде публикаций понятия диффузии токсина и распространения раствора нередко смешиваются, что приводит к терминологической путанице.

Наиболее значимыми факторами, влияющими на площадь диффузии молекул БТА, безусловно, являются концентрация и доза препарата, т.е. количество молекул, которое будет введено в определенном объеме. Оценивая диаметр мышечных волокон и окрашивание на ацетилхолинэстеразу в качестве показателей денервации, G. Borodic и соавт. (1994) в эксперименте на кроликах установили, что при введении небольших доз БТА (1 МЕ) коллапс диффузионного градиента происходил в пределах 15—30 мм, однако при повышении дозы препарата до 5—10 МЕ диффузия БТА происходила по всей мышце без видимой конечной точки [5]. При этом молекулы БТА способны проникать через мышечные фасции в соседние мышцы, вызывая их ослабление [9, 10]. С этим фактором связывают повышение риска развития побочных эффектов при использовании высоких доз БТА [9, 11]. Количественные исследования распространения БТА через мышечную фасцию показали, что риск осложнений можно предотвратить, распределяя общую дозу препарата небольшими порциями по целевой мышце [1, 5, 12].

В отличие от концентрации и дозировки объем растворителя в большей степени влияет на распространение препарата, чем на его диффузию. T. Hsu и соавт. (2004) [13] выявили, что при введении в лобную мышцу одной и той же дозы БТА (5 Ед) увеличение объема растворителя в 5 раз приводило к увеличению зоны миорелаксации приблизительно на 50%. Расширение границ происходило за счет повышения именно распространения раствора, а уменьшение диффузии токсина существенной роли не играло [13].

Отличаются ли друг от друга различные препараты БТА по своим характеристикам распространения и диффузии? В работе A. Trindade de Almeida и соавт. (2007), в которой сравниваются диффузионные свойства onaBoNT-A и aboBoNT-A, внутрикожно в область лба вводились равные объемы препаратов в соотношении 1:2,5; 1:3 и 1:4 соответственно [14]. По результатам исследования, зоны ангидроза и релаксации мышц на стороне введения aboBoNT-A были выше при любом соотношении доз БТ, из чего авторы сделали вывод о его более высоких диффузионных свойствах, а следовательно, и более высоких рисках развития нежелательных явлений. Однако A. Pickett и соавт. (2008) указали в своей критической статье, что расширение ареала ангидроза не свидетельствует о различиях диффузионных свойств продуктов, а является результатом введения разных доз БТ [15].

С другой стороны, для разных мышц и разных показаний коэффициент эквивалентности также может сильно отличаться. Проведенный сравнительный анализ национальных и международных консенсусов показал значительные отклонения от общепринятых коэффициентов эквивалентности (onaBoNT-A:incoBoNT-A 1:1 и onaBoNT-A:aboBoNT-A 1:2,5) в рекомендациях по коррекции разных мимических мышц [16].

При обсуждении рисков нежелательных явлений, которые могут быть обусловлены более высокой диффузионной способностью того или иного препарата, необходимо отметить недавно опубликованный поперечный анализ отчетности Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) о нежелательных явлениях после применения препаратов БТА по эстетическим показаниям с января 2014 г. по сентябрь 2019 г. [17], в котором указано, что среди всех зарегистрированных (29 471) нежелательных явлений, связанных с применением БТА по эстетическим показаниям, птоз брови/века составил 1 783 (6,1%) случая. При этом он развивался несколько чаще после применения onaBoNT-A (6,4%), чем aboBoNT-A (4,2%) или incoBoNT-A (5,7%) [17]. Таким образом, частота регистрации этого побочного эффекта также не отражает более высокого риска применения препаратов с более низким молекулярным весом, а зависит в основном от нарушений техники инъекций.

После того как было выявлено, что при восстановлении препаратов БТА происходит практически мгновенная диссоциация нейротоксинового комплекса на активный нейротоксин и комплексообразующие белки, была окончательно поставлена точка в споре о существовании различий между диффузионными свойствами препаратов БТА [6, 15]. Не обнаружено разницы ни между препаратами с различным размером нейротоксинового комплекса (onaBoNT-A и aboBoNT-A), ни в сравнении с препаратом, содержащим только очищенный нейротоксин (incoBoNT-A), а любые различия, наблюдаемые между продуктами и их диффузионными профилями, могут быть легко устранены путем корректировки дозы БТА [18].

Еще одним немаловажным фактором, влияющим на результаты сравнительных исследований, является метод оценки диффузии. Наиболее распространенный клинический метод изучения диффузии — определение размера зоны ангидроза вокруг точки введения БТА. Этот метод безопасен, прост, объективен и легко воспроизводим. Однако его результаты могут отличаться в зависимости от глубины введения токсина, а полученные данные лишь косвенно позволяют судить о характере распространения БТА в мышце ввиду различий в структуре дермы и мышечной ткани. Электромиография (ЭМГ) является более дорогим и сложным методом исследования, однако позволяет количественно и довольно точно оценить активность мышц [19—21]. Одним из наиболее высокочувствительных и точных методов считается определение экспрессии специфической молекулы адгезии нейронов (N-CAM) — мембранного гликопротеина, который накапливается в миофибриллах после денервации и отсутствует в интактных волокнах. Использование этого метода в экспериментальном исследовании на мышах позволило подтвердить отсутствие различий в диффузии между onaBoNT-A, aboBoNT-A и incoBoNT-A [22].

Помимо градиента концентрации и величины вводимой дозы БТА, фактором, влияющим на размер диффузионного поля, является точность введения препарата в целевые мышцы вблизи своих рецепторов-мишеней [2, 3, 19], так как акцепция БТА с рецепторами ограничивает ареал его распространения. Исследуя точность введения БТА у пациентов с фокальной дистонией руки, F. Molloy и соавт. установили, что без ЭМГ-контроля игла достигала целевых мышечных волокон только в 37% случаев [23]. При введении БТА по эстетическим показаниям в лицевые мышцы, находящиеся близко к поверхности кожи, ЭМГ, как правило, не нужна.

Миграция

В случае одномоментного введения очень высокой дозы БТА возможна реализация третьего механизма распространения токсина — его миграция в отдаленные участки тела. Многие авторы к миграции относят также возможное движение легкой цепи (LC) БТА по нервным отросткам (ретроградный аксональный транспорт) [8, 10, 12, 24]. Миграцией токсина объясняют возникновение системных и дистантных эффектов при локальном инъекционном введении препаратов БТА [12, 24]. С другой стороны, клинически выявить различия между локальным и системным распространением БТА не всегда представляется возможным. Так, головная боль и дисфагия могут быть признаками как системного ботулизма, так и локального распространения токсина после инъекций в области шеи [17].

Гематогенный путь с появлением отдаленных эффектов возможен при попадании достаточно большого количества токсина в системный кровоток. Это возможно лишь при введении очень большой дозы БТ или случайном внутрисосудистом введении [12]. Изучение фармакокинетики и распределения БТА с радиоактивной меткой ¹²⁵I после однократного введения крысам и кроликам продемонстрировало, что почти весь токсин остается локализованным в месте инъекции [25], что подтверждает его местное действие на холинергические нервные окончания [26], в то время как большинство клеток и органов в организме не накапливает токсин [27].

В эстетической медицине миграция токсина не имеет серьезного практического интереса [18], поскольку применяемые дозы препарата исключительно редко достигают тех величин, при которых возможно появление системных симптомов. В единичных описаниях системных эффектов при использовании БТА по косметическим показаниям они были следствием введения незарегистрированных препаратов с неизвестным составом и неизвестной активностью [28]. В систематическом обзоре 11 рандомизированных контролируемых исследований по применению БТА в области эстетики лица с 1977 по 2009 г. [29] установлено, что частота побочных эффектов, связанных с БТА, аналогична плацебо (за исключением птоза века) и что среди них не было системных.

Еще в 70-х годах ХХ века было проведено несколько исследований на животных [30, 31], представивших доказательства ретроградного транспорта БТА аналогично столбнячному токсину [32], однако он наблюдался лишь в эксперименте при условии применения высоких (летальных) доз препарата [31, 33]. Помимо центральных эффектов [34], ретроградный аксональный транспорт может обусловливать влияние БТА на антагонистические [35] или контралатеральные мышцы [31], что подтверждается электрофизиологическими исследованиями [36, 37]. Клинические наблюдения, в которых обсуждается возможность реализации системных эффектов БТА, касаются его применения по неврологическим показаниям и для лечения гипергидроза, что предусматривает введение высоких и сверхвысоких доз БТ [10, 37—39]. При введении в рекомендуемых дозировках, принятых в эстетической медицине, БТА действует только локально [18].

Факторы, определяющие скорость наступления и длительность эффекта БТА

Каким бы ни был путь введения токсина (пероральный, ингаляционный или инъекционный), молекула БТ должна достичь перинейронального межклеточного пространства, чтобы запустилась последовательность событий, завершающихся блокадой передачи нервного импульса. На сегодняшний день нет доказательств тому, что БТ имеет какую-либо способность избирательно накапливаться в межклеточной жидкости, окружающей нервные окончания. Однако нервные клетки-мишени имеют высокую тропность к БТ и могут эффективно извлекать его из этих пространств, тогда как другие клетки не обладают такой способностью [26]. Именно поэтому БТ при инъекционном введении оказывает практически исключительно местное воздействие.

Результаты изучения распределения меченого ¹²⁵I БТА в мышцах с помощью магнитно-резонансной томографии показывают, что при инъекционном введении раствор БТА распределяется во внеклеточной жидкости вблизи нервных окончаний вдоль оси мышечных волокон, а затем его объем быстро уменьшается (в течение 12 ч) [25, 26, 40]. По данным экспериментальных исследований, даже при системном внутривенном введении связывание токсина с нервными окончаниями занимает около 20 мин, а при местном внутримышечном введении этот период еще меньше [41, 42]. Фармакокинетические эксперименты на изолированных нервно-мышечных препаратах продемонстрировали, что элиминация токсина из перинейронального микрокомпартмента происходит достаточно быстро (T¹/₂ связывания составляет около 12 мин; T¹/₂ интернализации — около 5 мин) [43]. Таким образом, БТА в составе разных препаратов практически полностью связывается с рецепторами нейронов в месте введения, при этом разные препараты не отличаются друг от друга по характеру распределения в одних и тех же областях при условии введения одинаковых объемов и эквивалентных доз БТА [22, 25].

Скорость развития и длительность эффекта после введения БТА

Быстрота наступления эффекта и длительность действия являются одними из ключевых факторов, определяющих удовлетворенность пациентов проводимыми процедурами [44—47]. Особенностью фармакологического действия БТА является относительно длительный латентный период до появления первых признаков мышечной релаксации, который составляет от нескольких часов до нескольких суток. Кроме того, постепенное развитие паралича осложняет точную фиксацию момента начала действия препарата. Обычно в качестве этого показателя исследователи используют время появления первых признаков ослабления сокращения мышцы-мишени, оцениваемого самими пациентами или исследователем, либо время, необходимое для достижения максимального терапевтического эффекта, оцениваемого либо клинически, либо с помощью ЭМГ [42, 48].

К факторам, влияющим на скорость развития и длительность эффекта, относят особенности анатомии и функционального состояния мышцы, в которую вводится токсин [42, 44, 49, 50], точность введения БТА вблизи моторных концевых пластинок (МКП) [7], особенности клинического статуса пациента, дозировку и характеристику самого вводимого препарата [42, 44, 46, 50].

Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о том, что расслабление разных мимических мышц у одного и того же пациента происходит с неодинаковой скоростью [44]. Это может быть связано с неоднородностью физиологического состояния различных мышц. Установлено, что интенсивно сокращающиеся [7, 49] или находящиеся в гипертонусе мышцы [42, 51] будут гораздо более активно связывать БТА, ускоряя мышечную релаксацию и увеличивая длительность достигнутого эффекта [7, 49]. Более быстрое действие БТА может быть объяснено усиленным слиянием синаптических везикул с мембраной в пресинаптических терминалях, что приводит к увеличению количества сайтов связывания токсина с рецепторами [52]. Таким образом, активное сокращение мышц в течение нескольких минут после инъекции имеет обоснование [49, 53].

Согласно теории структурного старения лица Face Recurve, предложенной C. Le Louarn и соавт. (2007), с возрастом в некоторых мимических мышцах формируются так называемые пучки-маркеры старения (Age Marker Fascicles), которые находятся в состоянии постоянного тонического напряжения [54]. Логично предположить, что тонически напряженные мышцы будут активнее захватывать БТА, а значит, и их расслабление может наступать быстрее. Кроме того, мимические мышцы отличаются друг от друга по соотношению в них медленных (I типа) и быстрых (IIA и IIB типов) волокон [55, 56]. Это может влиять на скорость как развития эффекта, так и реиннервации после инъекции БТА [57, 58].

Общий клинический статус пациента также может оказывать влияние как на скорость наступления эффекта, так и на его выраженность и длительность. Так, на состояние мышц и нервно-мышечной передачи серьезное влияние оказывает уровень гормонов щитовидной железы [59, 60]. Имеются доказательства тому, что состояние менопаузы и связанное с ним снижение уровня эстрогенов пролонгируют длительность мышечной релаксации после БТА и замедляют реиннервацию [58].

Касательно разницы в скорости наступления эффекта и его длительности после введения разных препаратов БТА данные литературы весьма противоречивы. Согласно одним данным, релаксация наступает быстрее и длится дольше после введения aboBoNT-A [44, 47], согласно другим — после введения incoBoNT-A [46]. Однако большинство независимых авторов склоняются к мнению, что достоверной разницы в скорости развития эффекта и длительности действия между препаратами нет и все они имеют хорошо установленную продолжительность действия от нескольких недель до нескольких месяцев, а некоторые терапевтические эффекты могут сохраняться до 1 года [42]. Вне зависимости от того, какой коммерческий препарат используется, на скорость развития нервно-мышечной блокады и ее длительность влияет количество введенного БТА [42]. Фармакокинетические исследования показали, что константа скорости доставки каждой молекулы токсина в нервное окончание неизменна. Это означает, что в течение любого заданного интервала времени абсолютное количество токсина, проникшего в нервные окончания, будет увеличиваться с увеличением дозы препарата, но это не ускорит процесс для каждой конкретной молекулы [27]. Таким образом, чем больше доза БТ, тем короче интервал времени, необходимый для проникновения достаточного количества молекул, чтобы вызвать мышечную релаксацию.

Прогнозируемая продолжительность действия БТА будет определяться четырьмя основными показателями: скоростью выведения БТ из системы кровообращения, скоростью выведения LC из нервных окончаний, временем, необходимым для ресинтеза интактного субстрата (это SNAP25 для БТА или синаптобревин-2 для БТ типа B) и активностью спраутинга (рис. 2).

Рис. 2. Факторы, определяющие длительность эффекта БТА.

Как уже было указано выше, при внутримышечном введении и использовании рекомендованных доз препарата токсин связывается локально и практически отсутствует в системном кровотоке [18]. Тем не менее для понимания фармакокинетики БТА следует все же рассмотреть возможные варианты его метаболизма на уровне организма. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что при попадании токсина в систему кровообращения он остается в активном виде до тех пор, пока не будет доставлен в клетки-мишени или выведен из организма [26, 41, 61]. Нет никаких доказательств поглощения и накопления токсина форменными элементами крови или его протеолитического расщепления, т.е. токсин в крови остается структурно и функционально интактным [26, 41, 62, 63].

Другим вероятным путем удаления токсина из организма может быть его экскреция с мочой. Однако предел молекулярного веса для преодоления почечной фильтрации составляет около 50—70 кДа, а молекулярный вес целой молекулы нейротоксина — 150 кДа, в связи с чем ее выведение здоровыми почками невозможно.

Наконец, третий и наиболее вероятный механизм метаболизма и элиминации — это биотрансформация в печени. Экспериментальные данные не подтверждают значимое участие печени и селезенки в биотрансформации БТА [41, 61]. В эксперименте с внутривенным введением мышам меченого ¹²⁵I БТА отмечено, что накопление токсина в печени и селезенке составило лишь около 7 и 1% от общей введенной дозы препарата соответственно [61], а период полувыведения токсина из системы кровообращения составил 10 ч. Предварительная иммунизация животных резко повышала выведение образующихся комплексов нейтрализующих антител с БТА: накопление комплексов печенью составило до 30—40%, а селезенкой — до 5—7% от общего количества введенного токсина [61].

Таким образом, целая молекула БТА практически не метаболизируется на уровне организма, а очень быстро элиминируется из системы кровообращения, связываясь с рецепторами в области нервно-мышечных соединений. При внутримышечном введении это происходит еще быстрее и более полно. Таким образом, дальнейшая судьба молекул БТА после связывания с рецепторами представляет гораздо больший интерес.

Внутриклеточный метаболизм легкой и тяжелой цепей БТ

При внедрении внутрь аксона БТ распадается на две цепи: тяжелую цепь (HC) и LC, причем HC служит проводником для LC, которая выступает в роли Zn-зависимой пептидазы, повреждающей один из белков SNARE-комплекса. Для БТА таким белком-мишенью является SNAP25 [26, 42, 64]. В ряде исследований приводятся данные, подтверждающие аргумент, что длительность эффекта БТА определяется персистенцией активной протеазы LC в нервных окончаниях [65].

После выхода в цитозоль LC БТА связывается с внутренней поверхностью плазматической мембраны [66], фиксируясь рядом со своим субстратом. Это, с одной стороны, позволяет более эффективно расщеплять белок SNAP25, а с другой — снижает доступность LC для систем протеолитической деградации в цитозоле, что позволяет LC оставаться ферментативно активной в течение нескольких месяцев после проникновения в клетку. Разные серотипы БТ обладают различной длительностью эффекта на нейроны — от нескольких дней до нескольких месяцев [67—69]. На сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что длительность действия того или иного серотипа во многом определяется особенностями протеасомной деградации их LC [67, 70]. Максимальная продолжительность протеолитической активности БТ серотипа A по сравнению с другими серотипами определяется именно его способностью длительно избегать убиквитин-протеасомной деградации [70—73].

На длительность эффекта различных серотипов БТ влияет и разница в их протеолитическом действии. Установлено, что LC БТА отщепляет от SNAP25 только 9 аминокислот. Это имеет принципиальное значение, так как незначительное повреждение молекулы SNAP25 не нарушает ее связывания с другими белками SNARE-комплекса, но выступает в качестве блокирующего компонента нейроэкзоцитозной наномашины [74] и затрудняет метаболизм поврежденного белка внутриклеточными протеазами [75, 76].

Другим процессом, который может определять длительность эффекта БТ, может быть метаболическая судьба HC, отвечающей за связывание молекулы БТ с рецепторами на окончаниях нервных клеток и транслокацию LC в цитоплазму [26, 67, 77]. Метаболическая судьба HC после отщепления и транслокации LC точно не установлена [26]. Экспериментально было доказано, что продолжительность действия БТ определяется исключительно особенностями внутриклеточного поведения и метаболизма LC, в то время как за эффективность и быстроту начала действия отвечают как LC, так и HC [78]. Согласно некоторым данным [79], HC БТА после интернализации LC в нейроны остается локализованной в эндосомах и не участвует в цитозольном механизме токсичности БТА.

Восстановление иннервации

Традиционно основным механизмом восстановления нервно-мышечной проводимости считается спраутинг, т.е. формирование новых терминальных отростков [78, 80—84]. Индукция спраутинга неспецифична для БТА, так как может индуцироваться и другими факторами, блокирующими нервную проводимость [85, 86].

Рядом исследователей ведущая роль спраутинга в функциональном восстановлении нейронов сейчас подвергается сомнению [42, 83, 86], так как восстановление секреции нейромедиатора в области новых отростков и в исходных терминалях происходит примерно в одно и то же время, причем >80% всего ацетилхолина высвобождается именно из исходных терминалей [86].

Немаловажный вопрос заключается в том, насколько полноценно происходит восстановление иннервации мышцы после многократных инъекций БТА. Результаты исследования A. Rogozhin и соавт. (2008) выявили, что после трех инъекций БТА, проводимых с последовательными интервалами в 3—4 мес, наблюдалось значительное функциональное восстановление парализованных мышц, однако оно проходило значительно медленнее, чем после однократной инъекции, а распределение и структура МКП оставались аномальными [87]. Тем не менее пока остается неясным, насколько на полученные результаты повлияли изменения пластичности нервно-мышечного соединения под действием старения [58].

Обладают ли БТ нейротоксичностью? В экспериментах in vitro некоторыми исследователями была установлена токсичность БТ серотипов C [88, 89] и E [90], однако использовались концентрации БТ, намного превышающие концентрации, вызывающие ботулизм. Для БТА цитотоксичность не была зарегистрирована ни в экспериментальных условиях на клеточных культурах [88], ни при электрофизиологических исследованиях с участием здоровых добровольцев [91]. Кроме того, обширный опыт терапевтического применения препаратов БТ серотипов A и B по различным показаниям свидетельствует об отсутствии каких-либо признаков повреждения нейронов даже при их многолетнем регулярном применении [6, 73, 92—95].

По-видимому, восстановление нервно-мышечной передачи может происходить многократно без потери или нарушения функции нервно-мышечного соединения, что является обоснованием для безопасного применения повторных инъекций БТА в медицинской практике.

Заключение

Рассмотренные в настоящем обзоре процессы, отражающие фармакокинетические характеристики препаратов БТА, имеют большое клиническое значение, так как определяют тактику и режим лечения с применением БТ, его безопасность и эффективность. Быстрота и специфичность связывания БТА со своими рецепторами, обратимость его паралитического действия определяют высокую безопасность этих препаратов при использовании в косметологической практике в рекомендованных дозировках и по установленным показаниям. С другой стороны, широкий терапевтический коридор безопасности и знание особенностей электрофизиологии и анатомии мышц позволяют индивидуализировать схему инъекций и дозы БТ для каждого пациента. Наконец, изучение тонких механизмов, лежащих в основе метаболизма БТА и восстановления нервно-мышечной передачи, открывает новые направления для поиска способов управления этими процессами как для пролонгации, так и для быстрого устранения эффекта ботулинотерапии. Очевидно, что клиническое применение препаратов БТ несет в себе огромный потенциал, который будет реализовываться в разных сферах медицины по мере получения новых сведений относительно механизмов действия БТ и его фармакологических характеристик.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.