Основной задачей проведения рациональной антибактериальной терапии в гнойной хирургии является создание эффективной концентрации препарата в зоне патологического гнойного воспаления при поддержании результативного уровня антибиотика в крови и тканях для подавления микробного агента.
Способность проникновения антимикробного препарата в ткани имеет принципиальное значение при выборе лекарственной терапии с учетом патоморфологических нарушений, происходящих в микроциркуляторном русле при воспалительном процессе, а именно изменений реологических показателей крови в сторону ее сгущения, эндотелиальной дисфункции со сладж-синдромом и роллинг-синдромом [1, 5].
Недостаточная инфильтрация антибиотика в зоне воспаления в сочетании с резистентностью возбудителей и локальной гипоксией тканей увеличивает вероятность инфекционных осложнений и неэффективности медикаментозного лечения даже при соблюдении протоколов рационального назначения антибактериальной терапии [1, 2, 6].
Отечественные и зарубежные исследования степени диффузии лекарственного препарата через эндотелиальные поры в микроциркуляторном русле при воспалительном процессе содержат разноречивые данные — и о недостаточном накоплении антибиотика в зоне воспаления, и об увеличении его концентрации в связи с повышенной сосудистой проницаемостью в области гнойно-воспалительного процесса [2].
Фенестры и поры в эндотелии микрососудов являются определенным ситом в механизме проникновения внутрисосудистой жидкости в ткани, и, несмотря на увеличение их размеров при системном воспалении, диффузия во внесосудистое пространство идентифицируется избирательно, внутрисосудистая жидкость, будучи неньютоновской жидкостью, не подчиняется гидростатическим законам [1, 2].
Диффузия лекарственного препарата в ткани на уровне микрососудов зависит от многих факторов: молярного объема лекарственного средства, его концентрации, а также степени связывания антибиотика с белками крови, которые увеличивают молярный объем самого лекарственного средства, ухудшая возможность комплекса «белок + антибиотик» проникать через стенку сосудов [3, 4]. Эти вопросы касательно ситуации гнойно-воспалительных процессов в челюстно-лицевой области в доступной литературе освещены недостаточно, что послужило причиной настоящего исследования.
Цель исследования — оценить сравнительное накопление антибактериальных препаратов гентамицин и ванкомицин в периферической крови и в области гнойного воспаления у пациентов с флегмонами челюстно-лицевой области.
Материал и методы
В клиническое исследование включены пациенты с флегмонами челюстно-лицевой области. Больные разделены на две группы по 10 человек в каждой в зависимости от используемого лекарственного препарата: гентамицин и ванкомицин. Средний возраст больных составлял 39—65 лет, средний вес — 85—92 кг.
Критерии исключения пациентов из исследования: наличие в анамнезе сопутствующих хронических заболеваний, в том числе болезней почек; прием антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов до поступления в стационар.
Сравнительную оценку накопления антибактериальных препаратов гентамицин и ванкомицин в зоне гнойно-воспалительного процесса проводили на основании концентрации указанных лекарственных средств в крови у больных с флегмонами челюстно-лицевой области, сопоставляя значения концентрации гентамицина и ванкомицина в пробах крови, взятых из периферической вены (локтевой) и из области гнойного воспаления (из лицевой вены).
За 2 ч до проведения оперативного вмешательства (вскрытия флегмоны) пациентам первой группы исследования внутримышечно вводили раствор гентамицина 80 мг, а пациентам второй группы проводии внутривенную инфузию ванкомицина 500 мг, разведенного в 400 мл 0,9% раствора NaCl. Забор крови для исследования осуществлялся из кубитальной и лицевой вен в количестве 7—8 мл во время операции вскрытия флегмоны под эндотрахеальным наркозом. В дальнейшем с помощью метода высокоэффективной жидкокристаллической хроматографии (Lumus, Италия) в сыворотке крови после центрифугирования определяли концентрацию вышеуказанных антибактериальных препаратов.
Результаты
В результате проведенного исследования определено увеличение концентрации антибактериального препарата в зоне воспаления в результате повышенной проницаемости микрососудистого русла и изменения реологии крови — из-за ее сгущения и замедления кровотока, что позволяет препарату инфильтрировать через расширенные фенестры и поры в эндотелии непосредственно в ткани.
Опираясь на результаты исследования, мы выявили, что содержание антибактериальных препаратов гентамицин и ванкомицин в кровеносном русле в области гнойно-воспалительного процесса было повышенным по сравнению с их содержанием в периферической крови пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Концентрации антибиотиков гентамицин и ванкомицин в сыворотке крови, полученной из периферической вены (рука) и лицевой вены у пациентов с флегмонами челюстно-лицевой области
| Гентамицин 80 мг в/м | Ванкомицин 500 мг в/в | ||||
| рука, мкг/мл | лицо, мкг/мл | разница между концентрациями (ΔС=С2—С1), % | рука, мкг/мл | лицо, мкг/мл | разница между концентрациями (ΔС=С2—С1), % |
| 35,0 | 48,3 | 38 | 1,76 | 2,18 | 23,97 |
| 24,4 | 34 | 39,3 | 1,15 | 1,46 | 26,75 |
| 41,3 | 50,2 | 21,5 | 1,18 | 1,49 | 23,28 |
| 28,1 | 30,4 | 8,2 | 2,75 | 3,13 | 13,63 |
| 27,7 | 32,1 | 15,9 | 2,05 | 2,34 | 14,15 |
| 28,4 | 42,3 | 48,9 | 1,76 | 2,05 | 16,48 |
| 31,2 | 41,7 | 33,7 | 1,48 | 1,76 | 18,91 |
| 29,9 | 36,7 | 7,6 | 1,85 | 2,08 | 12,69 |
| 34,1 | 41,2 | 20,8 | 2,10 | 2,49 | 18,57 |
| 26,8 | 33,5 | 25 | 1,05 | 1,19 | 13,33 |
| Среднее значение концентрации (мкг/мл) | |||||
| 30,7±2,7 | 39±3,6 | 25,9±1,78 | 1,7±1,27 | 2,02±0,2 | 18,2±1,9 |
Сравнительный анализ количества накопления антибактериального препарата в кровеносном русле, регистрируемого в зоне воспаления, показал, что в случае внутримышечного введения гентамицина диффузия лекарственного средства в ткани и обратное его всасывание в венозную систему более выраженное, чем в наблюдениях с ванкомицином. Данный показатель представленный в процентном выражении, составил 25,9±1,78% для гентамицина и 18,2±1,9% для ванкомицина (рисунок).
Сравнительная оценка концентраций антибактериальных препаратов гентамицин и ванкомицин (мкг/мл), полученных из периферической (кубитальной) вены и лицевой вены в области разлитого гнойного воспаления.
Понимание фармакокинетики при назначении антибактериальных препаратов пациентам с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области важно для клинических специалистов в аспекте осознания патоморфологических изменений, которые происходят в тканях в области гнойного воспаления, и возможности назначения адекватной антибактериальной терапии, ориентированной на этиологический спектр подавляемых микроорганизмов, проникновение препарата в измененные ткани, создание адекватной концентрации лекарственного средства в данной области.
Полученное в исследовании различие в величине концентраций гентамицина и ванкомицина обусловлено химическими свойствами изучаемых лекарственных препаратов, которые значительно различаются по химико-фармацевтическим характеристикам (табл. 2).
Таблица 2. Основные химико-фармакологические характеристики гентамицина и ванкомицина
| Антибактериальный препарат | Гентамицин | Ванкомицин |
| Биохимическая формула | С21Н43N5О7 | C66H75Cl2N9O24 |
| Химическая структура |
|
|
| Молярная масса | 477,59 г/моль | 1449,3 г/моль |
| Связывание с белками сыворотки крови | 0—10% | 55% |
| Минимальная подавляющая концентрация | ≤2—4 мкг/мл | ≥2—4 мкг/мл |
| для резистентной микрофлоры: | ||
| ≥8 мкг/мл | ≥16—32 мкг/мл | |
| Фармакологическая характеристика | Группа аминогликозидов широкого спектра действия; бактерицидное действие; проникая через клеточную мембрану бактерий, необратимо связывается с 30S-субъединицей бактериальных рибосом и угнетает синтез белка | Группа гликопептидов; бактерицидное действие; нарушает синтез клеточной стенки, проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез РНК бактерий; отсутствует перекрестная резистентность с антибиотиками других групп |
| Активность в отношении микроорганизмов | Высокоактивен в отношении: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. Активен в отношении: Staphylococcus spp. (в том числе устойчивых к пенициллинам и другим антибиотикам), некоторых штаммов Streptococcus spp. | Активен в отношении: Staphylococcus spp. (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Listeria spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. (в том числе Clostridium difficile) |
Результаты исследования доказывают, что антибактериальный препарат ванкомицин имеет более громоздкую структуру, его молярная масса почти в 3 раза превышает молярную массу гентамицина. Определено значительное влияние свойств препарата на диффузию через эндотелий сосудов микроциркуляторного русла — способность связываться с белками плазмы крови (альбуминами, глобулинами): существенно больший молярный объем вещества значительно затрудняет, а иногда и делает невозможным его проникновение через фенестрированный эндотелий или поры между эндотелиоцитами.
Заключение
Основываясь на литературных свидетельствах и собственных результатах исследования, можно констатировать, что в области гнойного воспаления у больных с флегмонами челюстно-лицевой области (в крови, взятой из лицевой вены в обеих группах наблюдения — гентамицина и ванкомицина) отмечается повышенное накопление антибактериальных препаратов. Степень накопления и диффузии антибактериального препарата в ткани в первую очередь зависит от выраженности воспалительного процесса и степени морфофункциональных изменений в области микроциркуляторного русла и изменений самого реологического профиля крови, но при равных условиях и химико-фармакологических свойствах препарата. Осознание механизмов диффузии антибактериальных препаратов в ткани при воспалении необходимо для назначения адекватной лекарственной терапии пациентам с флегмонами мягких тканей челюстно-лицевой области, что позволит в значительной мере сократить частоту бактериальных осложнений и уменьшить тяжесть течения болезни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.