Несахарный диабет (НД) — клинический синдром, характеризующийся экскрецией больших объемов разведенной мочи на фоне повышенного потребления жидкости и жажды. Частота встречаемости НД в американской популяции составляет 1:25 000 человек [1]. Различают три формы заболевания: 1) центральный (нейрогенный) НД, обусловленный дефицитом вазопрессина, 2) нефрогенный (вазопрессин-резистентный) НД, 3) первичная (психогенная) полидипсия, при которой секреция вазопрессина подавлена вследствие повышенного потребления жидкости, а порог осмолярности плазмы для активации центра жажды снижен.

Центральный НД может быть генетически обусловленным, развиваться вследствие разрушения гипоталамических нейронов под воздействием опухоли, травмы, аутоиммунных и инфильтративных процессов, после хирургических вмешательств [2—4]. НД развивается у многих больных с опухолями мозга при локализации их в области гипофиза или дна III желудочка. При герминомах и других герминативно-клеточных опухолях хиазмально-селлярной области после хирургического лечения аденом гипофиза и глиом зрительных путей НД встречается менее чем в 10% случаев, в 90% он является первым симптомом. У ряда больных жажда и полиурия появляются за несколько лет до выявления при МРТ очагового образования [5]. НД может быть одним из первых симптомов еще до хирургического лечения при краниофарингиоме (около 20%) [6]. Гораздо чаще (85%) НД возникает после хирургического удаления краниофарингиом [3, 7]. Черепно-мозговая травма также может вызвать НД. По данным одних авторов, это бывает в единичных случаях, по данным других, его частота составляет около 25% случаев [8, 9]. Особенностью НД при черепно-мозговой травме и опухолях мозга являются частые электролитные нарушения — гипер- и гипонатриемия.

Цель терапии центрального НД — возмещение дефицита АДГ. Обычно используется десмопрессин — пролонгированный синтетический аналог АДГ [10], который уменьшает продукцию мочи и увеличивает ее осмолярность. При стойком НД требуется пожизненная терапия. В настоящее время существует несколько форм десмопрессина: десмопрессин для перорального, назального и парентерального применения (последняя форма в России не зарегистрирована). В России наиболее распространена пероральная форма десмопрессина — минирин, выпускаемый в таблетках по 0,1 и 0,2 мг. Доза минирина подбирается индивидуально, не зависит от возраста и массы тела больного и колеблется от 0,025 до 1 мг в сутки при кратности приема 1—3 раза в сутки. В последнее время появился минирин для сублингвального применения, выпускаемый в дозировках 60 и 120 мкг. Согласно рекомендациям выпускающей компании, для большинства пациентов с центральным НД доза составляет 60—120 мкг 3 раза в сутки [11]. В литературе нет публикаций, посвященных сравнению сублингвальной и пероральной форм минирина.

Цель исследования — определить эквивалентность доз минирина для перорального и сублингвального применения, а также выяснить приверженность пациентов к приему пероральной или сублингвальной формы препарата.

В исследование включен 51 пациент с центральным НД в возрасте от 1 года до 23 лет (средний возраст 14,7±5,4 года), получавший пероральный минирин не менее 6 мес. В анамнезе все пациенты были оперированы в НИИ нейрохирургии (25 пациентов с краниофарингиомой, 21 — с герминомами хиазмально-селлярной области, 3 — с глиомой зрительных путей и 2 — с аденомой гипофиза). Время ремиссии заболевания от 0,9 до 7,5 года (в среднем 2,5±1,2 года). Разовая доза перорального минирина колебалась от 25 мкг (¹/₄ таблетки) до 200 мкг, суточная — от 25 до 600 мкг, кратность приема — от 1 до 4 раз в сутки.

Проводили физикальное обследование пациентов, а также биохимические и гормональные анализы крови. Все пациенты с гипопитуитаризмом получали адекватную заместительную терапию. Пациенты/родители в течение 3 сут регистрировали количество выделенной мочи, время и дозу принимаемого минирина. Затем пероральный минирин заменяли на сублингвальный препарат (из расчета 100 мкг перорального 60 мкг сублингвального). В течение 1 нед пациенты также регистрировали в дневнике количество выделенной мочи, время приема и количество принимаемого сублингвального минирина, после чего пациенты/родители опрашивались о предпочтительности двух форм минирина.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 8.0; для сравнения показателей использовались средние значения и стандартные отклонения (SD). Сравнения в группах проводили с помощью непараметрического теста Kruskal—Wallis, различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для выявления факторов, влияющих на предпочтение формы препарата (возраст, пол пациента, диагноз, разовая и суточная доза минирина, кратность приема препарата), проводили многофакторный регрессионный анализ.

Эффективность подъязычной формы минирина не отличалась от пероральной: диурез при приеме пероральной формы составлял 1,5±0,4 л/сут, а на фоне приема подъязычной — 1,7±0,5 л/сут (p>0,05). Побочных эффектов применения подъязычной формы не отмечено. В целом 41 (80%) пациент отметил основное преимущество новой формы — ее более быстрое действие; 38 больным понравилось также отсутствие необходимости запивать таблетку водой и регулировать прием минирина в зависимости от приема пищи. Характеристика пациентов, предпочитающих разные формы препарата, представлена в таблице.

После окончания исследования 30 (59%) пациентов предпочли минирин для сублингвального приема, и только 21 (41%) — минирин для перорального приема.

У 8 из 30 пациентов для адекватной компенсации НД требовалась меньшая доза сублингвального минирина, чем перорального.

Среди основных причин предпочтения пероральной формы у 21 пациента были названы:

а) необходимость увеличения дозы препарата (15 больных);

б) трудность деления таблетки при разовой дозе препарата <1 таблетки (8 больных);

в) плохой вкус препарата (3 больных).

Результаты многофакторного регрессионного анализа показали, что предпочтение сублингвальной или пероральной формы значимо коррелировало с разовой дозой принимаемого препарата (r=0,38, p<0,05) и не коррелировало с возрастом больных, полом, длительностью НД, диагнозом, а также частотой приема препарата. В группе больных, выбравших пероральный минирин, разовая доза в среднем составляла 0,5 таблетки (от ¹/₄ до 1 таблетки), а в группе выбравших сублингвальный минирин — 0,9 таблетки (от ¹/₄ до 2 таблеток) (см. таблицу). Среди больных, выбравших пероральный минирин, разовая доза менее 1 таблетки была у 15 (71%) из 21 больного, а среди выбравших сублингвальный минирин — у 11 (37%) из 30. Среди 15 пациентов, указавших причиной предпочтения перорального минирина необходимость увеличения дозы, у 14 разовая доза была менее 1 таблетки.

Хотя десмопрессин применяется в клинической практике более 30 лет, в литературе очень мало данных о применении этого препарата в нейрохирургической практике и у детей. В отличие от большинства медикаментов доза десмопрессина при центральном НД зависит не от возраста или массы тела больного, а от степени дефицита АДГ, и подбирается индивидуально [12].

У больных, перенесших черепно-мозговую травму или операцию по удалению опухоли, НД развивается, как правило, остро (при удалении опухоли — уже во время операции); потребность в десмопрессине может значительно колебаться в первые несколько суток. На 2—7-е сутки после операции (травмы) возможно развитие гипонатриемического (гипоосмолярного) синдрома [6]. В большинстве случаев гипонатриемия обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ (НС с АДГ). В норме при повышении осмолярности плазмы секреция АДГ стимулируется через осморецепторы, расположенные в переднем гипоталамусе; а при снижении объема циркулирующей крови или АД — через барорецепторы, расположенные в области каротидного синуса, дуги аорты, предсердия и венозной системы легких. Когда осмолярность падает ниже генетически детерминированного осмотического порога, уровень АДГ в крови снижается, что приводит к увеличению экскреции свободной воды почками. Сохранение секреции АДГ, несмотря на снижение осмолярности крови, приводит к задержке жидкости и гипонатриемии. Данное состояние может быть спровоцировано неадекватными объемами инфузионной терапии, а также передозировкой десмопрессина.

Значительно реже гипонатриемия развивается на фоне сохраняющейся полиурии, данное состояние большинство исследователей связывают с развитием центрального синдрома солевого истощения (CSW, cerebral salt wasting syndrome) вследствие гиперсекреции натрийуретического пептида. В таких случаях у больных развивается дегидратация, вызванная потерей электролитов и воды.

Независимо от этиологии гипонатриемия способствует нарастанию отека мозга, и в отсутствие адекватной терапии может привести к тяжелому неврологическому дефициту и смерти [13].

Как правило, через 7—14 дней после хирургического вмешательства течение НД стабилизируется, и больного можно переводить на постоянный прием фиксированных доз десмопрессина. В первые недели после травмы/операции у больного ежедневно фиксируют количество выпитой и выделенной жидкости и 1—3 раза в сутки определяют уровень электролитов в сыворотке [7]. Десмопрессин назначается только при появлении у больного полиурии; поэтому очень важно, чтобы препарат действовал достаточно быстро, и его прием не зависел от приема пищи. С особенной осторожностью следует проводить заместительную терапию в первые 10 дней после травмы/операции в связи с риском развития гипоосмолярного состояния.

Пребывание больного в наркозном сне, снижение уровня сознания, тошнота и рвота затрудняют введение обычной пероральной формы минирина. Таблетки, как правило, нужно запивать водой, что не всегда возможно у этих пациентов. У детей вообще прием таблеток затруднен и часто вызывает негативные эмоции [14]. В таких случаях возможно проводить терапию интраназальными формами десмопрессина, но их применение значительно затруднено у больных после трансназального удаления опухоли. Кроме того, применение интраназальных форм десмопрессина у детей связано с повышенным риском развития гипонатриемии [15], что, вероятно, связано с трудностью дозирования препарата. В связи с этим применение сублингвальной формы минирина открывает новые возможности в терапии центрального НД.

Показано, что биодоступность сублингвального минирина на 60% выше, чем перорального, что позволяет проводить терапию меньшими дозами [16]. Поэтому при переводе пациента с пероральной на сублингвальную форму 60 мкг сублингвальной соответствуют 100 мкг пероральной.

Новая сублингвальная форма минирина быстро растворяется во рту пациента, не требует запивания водой и поэтому может применяться у любой категории больных, в том числе и у пациентов со сниженным уровнем сознания (например, находящихся в отделениях интенсивной терапии). Все вышеперечисленные свойства сублингвальной формы обеспечивают ее значительные преимущества при недавно развившемся НД.

Проведенное исследование показало, что сублингвальную форму предпочитает большинство больных с длительно существующим НД, для компенсации которого назначается постоянная терапия в режиме фиксированных доз препарата. Быстрота действия и отсутствие необходимости запивать таблетку водой обусловили предпочтение данной формы большинством пациентов. Исключение составили больные, исходно принимавшие низкую разовую дозу перорального минирина — ¹/₄ — ¹/₂ таблетки. В этих случаях технические сложности деления таблетки на 2—4 части (в отсутствие разделительных рисок на таблетке) обусловили предпочтение пероральной формы. Возможно также, что в ¹/₄ — ¹/₂ таблетки сублингвального минирина содержится меньшее количество действующего вещества, чем ¹/₄ — ¹/₂ таблетки обычного препарата. Поэтому части больных, принимавшим минирин в разовой дозе менее 1 таблетки, потребовалось увеличение дозы препарата. Однако стартовая разовая доза сублингвального минирина 60 мкг является приемлемой как у детей, так и у взрослых, и не вызывает передозировки, в частности гипонатриемии [11].

Таким образом, применение сублингвальной формы минирина в нейрохирургической практике является предпочтительным по сравнению с назальной и обычной пероральной формами, так как сублингвальная форма сочетает преимущества двух последних форм, не обладая их недостатками. Лечение эффективно и не сопряжено с побочными эффектами. Начальная доза минирина для сублингвального применения составляет в большинстве случаев 1 таблетку (60 мкг) (у маленьких детей можно начинать терапию с 30 мкг — ¹/₂ таблетки). Кратность приема составляет 1—3 раза в сутки, разовая доза колеблется от 30 до 240 мкг и подбирается индивидуально.