Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа аутосомно-рецессивных заболеваний, причиной которых является дефект ферментов или транспортных белков, необходимых для синтеза кортизола в коре надпочечников. Впервые гиперплазия надпочечников в ассоциации с адреногенитальным синдромом была описана в 1865 г. неаполитанским анатомом L. DeCrecchio [1]. За прошедшие полтора века многое сделано для оптимизации диагностики и лечения данного заболевания — выделение надпочечниковых стероидов в 1930 г. [2, 3], использование кортизона в лечении ВДКН в 1950 г. [4, 5], определение роли цитохрома Р450 в 21-гидроксилировании в 1965 г. [6], открытие большинства генов, кодирующих ферменты стероидогенеза в надпочечниках, в 1980 г. [7], использование тандемной масс-спектрометрии для исследования стероидного спектра и т.п. Однако несмотря на накопленный опыт ведения больных с ВДКН, лучшее понимание молекулярно-генетической основы и патогенеза заболевания, раннюю диагностику, адекватную и регулярную заместительную терапию, снижение фертильности женщин с адреногенитальным синдромом до сих пор считается актуальной проблемой [8—15]. Считается, что данное осложнение во многом обусловлено сниженной продукцией эстрогенов у пациенток, что проявляется уже в период полового созревания и приводит к задержке полового созревания по изосексуальному типу, половому инфантилизму, нарушениям менструальной функции, неудовлетворительным результатам интроитопластики.

Наиболее часто встречающимся вариантом ВДКН является недостаточность фермента 21-гидроксилазы, которая составляет 90—95% всех случаев и в классическом варианте встречается в разных популяциях с частотой приблизительно 1:10 000—1:18 000 новорожденных [16—19]. Причиной заболевания являются мутации в гене CYP-21, кодирующем цитохром P450C-21. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к снижению синтеза глюкокортикоидов и (часто) минералокортикоидов, что в свою очередь по механизму обратной связи обусловливает увеличение секреции кортиколиберина (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ), к гиперплазии надпочечников, а также к увеличению продукции надпочечниковых андрогенов [16—20]. Функционирование коры надпочечников начинается приблизительно на 7-й неделе гестации [21]. Таким образом, избыточная секреция надпочечниковых андрогенов происходит в период половой дифференцировки (9—15-я неделя эмбрионального развития), что у плодов с кариотипом 46ХХ приводит к вирилизации наружных гениталий. Внутренние половые органы девочек (матка, фаллопиевы трубы, яичники и проксимальная часть влагалища) развиваются правильно. Степень маскулинизации при рождении может варьировать от слегка гипертрофированного клитора до полностью мужского строения гениталий (по шкале Прадера 2—5) [22].

Тяжесть заболевания определяется уровнем остаточной активности 21-гидроксилазы; соответственно, выделяют три формы данного заболевания: сольтеряющую, вирильную и неклассическую формы. У нелеченых девочек с классическими формами адреногенитального синдрома, развивается преждевременное половое развитие по гетеросексуальному типу (увеличение в размерах и напряжение клитора, ускорение темпов роста, быстрое прогрессирование костного возраста, преждевременное адренархе), результатами которого являются низкий конечный рост, гирсутизм, социальная дезадаптация и бесплодие. Хотя в литературе [23—26] есть описания спонтанных беременностей и родов у женщин с этим заболеванием, не получавших лечения, считается, что подавление надпочечниковых андрогенов является основным способом повышения фертильности пациенток с ВДКН. Задачами современного лечения ВДКН являются адекватное замещение глюкокортикоидной и при необходимости минералокортикоидной недостаточности, а также подавление избыточной секреции АКТГ с целью нормализовать уровень циркулирующих в крови надпочечниковых андрогенов и их предшественников. Подавление секреции надпочечниковых андрогенов является намного более сложной задачей, чем предотвращение сольтеряющих кризов. При лечении глюкокортикоидными препаратами синдром Кушинга и гиперандрогения могут развиваться одновременно [16—20], влияя на фертильность пациенток.

В большинстве случаев для воссоздания правильной структуры наружных половых органов и обеспечения возможности половой жизни пациенткам с ВДКН, помимо консервативной терапии, показано хирургическое лечение (феминизирующая пластика), которое осуществляется в один или несколько этапов в зависимости от степени вирилизации гениталий. Адекватная хирургическая коррекция наружных гениталий у девочек с ВДКН тесно сопряжена с компенсацией заболевания и в особенности с достаточной эстрогенизацией тканей перед оперативным лечением, что достаточно трудно достижимо в период полового созревания.

В литературе [27—29] имеются разные данные о сроках начала пубертата и возрасте менархе у девочек с ВДКН. У многих пациенток с классическими вариантами 21-гидроксилазной недостаточности, получавших адекватную заместительную терапию с раннего детства, возраст начала полового созревания не отличается от популяционного и одинаков у девочек с сольтеряющей и вирильной формами заболевания. L. Trinh и соавт. [29] показали, что возраст начала пубертата у девочек с ВДКН соответствует 9,3±1,7 года, средний возраст менархе также соответствует популяционным показателям (12,7±1,8 года). Такие же данные получены I. Manoli и соавт. [30]: возраст начала пубертата у девочек с сольтеряющим вариантом заболевания 9,9±0,7 года, менархе — 12,5±1,5 года. Однако имеются данные как о более раннем начале пубертата, так и отсроченном пубертате у пациенток с ВДКН, что часто является следствием неудовлетворительной компенсации заболевания. Ускоренное половое созревание встречается у девочек с поздним началом терапии при значительном опережении костного возраста. Наоборот, задержка полового развития у декомпенсированных пациенток с ВДКН может быть связана с тем, что избыток надпочечниковых андрогенов, ароматизированных в эстрогены, тормозит секрецию гонадотропинов [31]. При сравнении двух групп пациенток с ВДКН (компенсированных и декомпенсированных в период полового созревания) у последних отмечался более поздний возраст менархе (13 и 16 лет соответственно) [32]. У пациенток с неудовлетворительной компенсацией заболевания подавление ЛГ и ФСГ надпочечниковыми андрогенами приводит к супрессии гонадной активности и, следовательно, к низкой продукции эстрогенов яичниками, что в свою очередь обусловливает задержку развития женских половых признаков (отсутствие увеличения молочных желез, матки, первичная аменорея). В недавнем исследовании [33] было проанализировано течение пубертата у 13 девочек с ВДКН, лечение которых было начато позже 8 лет. Только у 6 из них отмечалось слабое развитие грудных желез с возраста 11—16 лет и только у 2 имелись спонтанные менструалоподобные реакции в возрасте 11—17 лет. Тем не менее более поздний возраст менархе возможен и у пациенток с хорошей компенсацией. Вероятно, это объясняется внутриутробной гиперандрогенией. В экспериментах на животных было показано, что у особей женского пола избыток андрогенов на ранних сроках гестации приводит к задержке менархе, а при гиперандрогении на более поздних сроках гестации отмечается нормальный возраст менархе [34].

Гипоэстрогенемия в период пубертата проявляется уменьшением размеров матки [35, 36]. Недостаточное развитие матки может способствовать низкой фертильности у женщин с ВДКН [12, 13], а также объяснять высокую распространенность у них выкидышей и преждевременных родов. Интересно, что размеры матки у женщин с этим заболеванием остаются меньше популяционной нормы даже после нормально протекавшей беременности и родов [35]. Причиной таких изменений может быть дисбаланс андрогенов и эстрогенов в период полового созревания. Однако даже у пациенток с удовлетворительной компенсацией отмечаются аналогичные результаты. По данным T. Johannsen и соавт. [35], корреляция между размерами матки и уровнем андрогенов отсутствует. Предполагают, что избыточная продукция андрогенов корой надпочечников уже в пренатальном периоде может оказывать влияние на дальнейшее развитие матки. В настоящий момент в литературе нет данных о механизме влияния внутриутробной гиперандрогении на состояние эстрогенчувствительных тканей.

Удовлетворительная компенсация заболевания необходима для нормального течения пубертата и повышения фертильности пациенток с адреногенитальным синдромом. Клинический опыт показывает, что в период полового созревания часто труднее добиться адекватной компенсации гиперандрогении, несмотря на оптимальную и регулярную заместительную терапию [37]. Изменения в эндокринной системе в период полового созревания могут влиять на фармакокинетику гидрокортизона, который используется в качестве заместительной терапии. В недавних работах отмечены значительное увеличение клиренса кортизола в период полового созревания и более короткий период полувыведения свободного кортизола у пубертатных девочек по сравнению с мальчиками, что ведет к декомпенсации заболевания. Возникающий гипокортизолизм объясняется снижением активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-ГСД1) в ответ на возрастание концентраций гормона роста и его посредника — инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [38—42]. Печеночный фермент 11β-ГСД1 катализирует превращение кортизона в кортизол, и снижение его активности приводит к снижению уровня гидрокортизона. Помимо влияния на активность 11β-ГСД1, гормон роста и ИФР-1 способствуют ускорению клиренса кортизола за счет увеличения его экскреции почками [38]. Кроме того, возрастание концентраций гормона роста и ИФР-1 в период полового созревания [43, 44] приводит к инсулинорезистентности и гиперинсулинизму [45], что еще больше усугубляет гиперандрогению за счет яичниковой фракции [46—48].

Таким образом, у большинства девочек, даже при использовании супрафизиологических доз глюкокортикоидных препаратов, адекватного контроля гиперандрогении в период полового созревания добиться чрезвычайно сложно.

Помимо задержки полового созревания и полового инфантилизма, гипоэстрогенемия может сказываться на результатах хирургического лечения вирилизированных наружных гениталий, в частности, интроитопластики.

Феминизирующая пластика помогает решить несколько задач: самоидентификацию девочки в женском поле, возможность социализации ребенка во избежание тяжелых психических травм, возможность реализации менструальной функции и возможность ведения половой жизни.

Реконструктивное хирургическое лечение выполняется в раннем детском возрасте (1—2 года) и заключается в резекции клитора с сохранением нервно-сосудистого пучка, головки и препуциальной кожи, а также в рассечении урогенитального синуса. Вопрос о сроках выполнения вагинопластики до сих пор остается спорным. Проведение одноэтапной реконструкции входа во влагалище в сочетании с клиторопластикой в раннем возрасте дает хорошие результаты при небольшой степени вирилизации (I—III по шкале Прадера), что связано с «низким» расположением влагалища (которое соединяется с урогенитальным синусом дистально по отношению к внешнему уретральному сфинктеру). Одноэтапные операции при выраженной вирилизации (IV—V по Прадеру: влагалище соединяется с урогенитальным синусом проксимальнее наружного сфинктера) [49, 50] в большом проценте случаев приводят к развитию вагинального стеноза, требующего бужирования или повторных хирургических вмешательств (по разным данным [51—53], 50—80% случаев). В настоящее время ряд хирургов [54—57] считают целесообразным проведение интроитопластики у девочек с высокой степенью вирилизации в период пубертата через 1—2 года после менархе. Основным аргументом является повышение секреции эстрогенов в это время, что приводит к эстрогенизации ткани промежности и повышению ее эластичности.

У ряда пациенток результаты интроитопластики достаточно хороши, но диаметр влагалища остается слишком узким для возможности полового акта. В основном это обусловлено высокой частотой рубцевания постоперационной поверхности, что приводит к вагинальному стенозу. Частота этого осложнения высока и, по данным разных авторов [35, 51, 58], колеблется в пределах 36—100%. Увеличение частоты вагинального стеноза отмечается у пациенток, у которых вагинопластика была выполнена в раннем возрасте. По данным M. Bailez и соавт. [52], повторные реконструктивные операции и многократные бужирования в таких случаях необходимы в 78,5% случаев. Из 44 девочек-подростков с ВДКН (средний возраст 15 лет) у 98% потребовались дополнительные процедуры по реконструкции влагалища перед началом использования тампонов и ведения половой жизни [57]. У 10 девушек использовались дилятаторы, остальным 33 пациенткам были проведены повторные хирургические вмешательства. Из них у 31% девочек — две и более вагинопластики.

Одной из причин вагинального стеноза является снижение эстрогенизации тканей гениталий. Эстрогены влияют на заживление раневой поверхности, потенцируют эпителизацию (стимулируют моторику кератиноцитов, усиливают ангиогенез, стимулируют вазодилатацию), предотвращают избыточное образование коллагеновой ткани [59—62]. Поэтому большинство авторов связывают неудовлетворительные результаты интроитопластики с декомпенсацией заболевания в период пре- и пубертата. Однако, по данным T. Johannsen и соавт. [35], исследовавших долгосрочные последствия хирургического лечения наружных гениталий у женщин с ВДКН, корреляция между уровнем андрогенов и результатами вагинопластики отсутствует. Авторы объясняют это тем, что изучаемые параметры больше зависят от уровня андрогенов в пренатальном или раннем постнатальном периодах, а также от длительности периода компенсации заболевания. До конца не ясно, является ли сниженная эстрогенизация тканей промежности у пациенток с адреногенитальным синдромом (АГС) следствием только неудовлетворительной компенсации заболевания или действия избыточной продукции надпочечниковых андрогенов в пренатальном периоде, возможно, затрагивающей рецепторные механизмы.

У женщин с ВДКН отмечается сниженная фертильность [8—15]. Среди множества факторов, отрицательно влияющих на репродуктивную функцию пациенток с АГС (хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, нарушение менструальной функции и имплантации вследствие повышенного уровня прогестерона, психологические аспекты [63]), особое место занимают последствия гипоэстрогенизма (задержка полового созревания, малые размеры матки, осложнения после проведения хирургической коррекции наружных половых органов). Как уже отмечалось, недоразвитие матки приводит к увеличению частоты невынашивания беременности и преждевременных родов. По данным ряда авторов [11], у женщин с ВДКН отмечается снижение частоты родов, при этом частота наступления беременностей схожа с аналогичным показателем в общей популяции. Прогноз фертильности и рождаемости особенно низкий у пациенток с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности [9]. Частота живорожденных при наличии сольтеряющей формы у матери составляет 0—10% в отличие от 33—50% при вирильной форме [12]. Около 10% беременностей заканчиваются самопроизвольным абортом и 10% — медицинским [10]. По другим данным [64], частота прерывания беременности у пациенток с ВДКН составляет 6%.

У большого числа женщин с ВДКН снижена сексуальная функция, что наиболее часто отмечается у пациенток с высокой степенью вирилизации наружных гениталий [13]. Причинами сниженной сексуальной активности являются нарушения чувствительности и сужение интроитуса после генитопластики. По данным одного из исследований [13], 81% женщин с ВДКН отмечали боли во время полового акта; 50% из них имели различной степени выраженности стеноз интроитуса. После феминизирующей пластики у женщин отмечается снижение как клитеральной, так и вагинальной чувствительности [65].

Принято считать, что основной причиной снижения фертильности при АГС является недостаточный контроль гиперандрогении [66], и при адекватной и регулярной заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами этот показатель значительно повышается [67], даже в случаях поздно начатого лечения [68]. По данным G. Conway и соавт. [15], из 106 женщин с компенсированной ВДКН, только 23 пытались забеременеть; у 21 пациентки отмечены 34 (91,3%) беременности; это незначительно отличается от соответствующего показателя у здоровых женщин (95%). Тем не менее общий коэффициент фертильности был значительно ниже, чем в общей популяции (0,25 против 1,8).

Оценка состояния репродуктивной системы у женщин с ВДКН до сих пор остается актуальной, несмотря на оптимизацию диагностики и медикаментозного контроля заболевания. Критическим периодом является половое созревание, поэтому регулярное наблюдение и коррекция заместительной терапии в это время особенно важны. Компенсация заболевания в период пубертата является основным, хотя, возможно, не единственным фактором, влияющим на уровень фертильности пациенток с ВДКН. Остается неясным, является ли снижение эстрогенизации тканей у пациенток с ВДКН результатом только плохой компенсации или обусловлено также действием андрогенов в пренатальный период.