Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — это заболевание, характеризующееся персистирующей гипогликемией, обусловленной повышенной секрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы. ВГИ является наиболее частой причиной гипогликемии у детей младшего возраста, частота возникновения заболевания в популяции составляет 1:30 000—1:50 000 живых новорожденных, а в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков — 1:2500 [1, 2].

Основными клиническими проявлениями гипогликемии у детей первых месяцев жизни являются слабость, потеря сознания и судороги. Учитывая высокую вероятность развития осложнений при хронической гипогликемии (отставание в психомоторном развитии, эпилепсия, слепота), пациенты с ВГИ нуждаются в своевременной диагностике и незамедлительном лечении.

Наиболее частой причиной развития ВГИ являются патогенные мутации в генах, кодирующих АТФ-зависимые калиевые каналы (ABCC8, KCNJ11) [3]. Нарушение функционирования АТФ-зависимых K⁺-каналов приводит к деполяризации мембраны, повышенному поступлению кальция в клетки и соответственно гиперсекреции инсулина. Также к развитию ВГИ могут привести мутации в генах GCK, GLUD1, HADH, HNF4a, INSR, UCP2. Выделяют диффузную и фокальную гистологические формы ВГИ, которые детерминируются генетическими нарушениями. Так, диффузная форма, при которой чрезмерная продукция инсулина происходит во всех β-клетках, наиболее часто возникает при наличии гомозиготных мутаций или компаундных гетерозиготных мутаций в генах ABCC8, KCNJ11. У большинства пациентов с диффузной формой ВГИ отмечается положительная динамика на фоне медикаментозной терапии, однако в случае отсутствия эффекта требуется выполнение субтотальной панкреатэктомии (резекция 95—98% ткани поджелудочной железы) [4].

Фокальная форма ВГИ возникает спорадически и обусловлена наличием патологической мутации на отцовской аллели в генах ABCC8 или KCNJ11 в сочетании со специфической потерей материнской аллели в регионе импринтинга 11р15.15 [5]. У пациентов с фокальной формой ВГИ гиперсекреция инсулина наблюдается в ограниченном участке аденоматоза. У 96,2% пациентов с фокальной формой ВГИ отмечается фармакорезистентное течение заболевания [6]. Оптимальным вариантом лечения у данной категории пациентов является резекция патологического фокуса с сохранением оставшейся интактной ткани поджелудочной железы [7].

Учитывая различия в хирургической тактике, высокий риск развития сахарного диабета вследствие субтотальной панкреатэктомии [8] и возможность полного выздоровления пациентов с фокальной формой ВГИ после резекции патологического очага аденоматоза, чрезвычайно важной является предоперационная дифференциальная диагностика морфологической формы ВГИ.

Морфологическую форму при фармакорезистентном течении заболевания не представляется возможным установить, основываясь лишь на данных клинико-лабораторной картины. Предположить наличие той или иной формы ВГИ можно по результатам молекулярно-генетического исследования. Такие методы исследования, как УЗИ, МРТ, КТ и ПЭТ с [18F]-фтордезоксиглюкозой, не дают возможности визуализировать фокус аденоматоза. Ранее для дифференциальной диагностики применялись кальций-стимулированный тест и чрескожно-чреспеченочный забор крови из ветвей воротной вены, однако высокая инвазивность и малая точность данных методов привели к поискам других способов диагностики гистологической формы ВГИ [9].

В настоящее время наиболее точным методом дифференциальной диагностики диффузной и фокальной форм ВГИ является проведение ПЭТ с [18F]-фторДОФА (чувствительность 89%, специфичность 98%) [10]. Диагностическая эффективность данного метода основана на высокой аккумуляции [18F]-фторДОФА β-клетками, характеризующимися гиперпродукцией инсулина. В ходе проведения ПЭТ с [18F]-фторДОФА визуально оценивают равномерность накопления радиофармпрепарата (РФП) в ткани поджелудочной железы и проводят расчет панкреатического индекса (ПИ), на основе значения которого предполагается диффузная или фокальная формы ВГИ у обследуемого пациента [11, 12]. Согласно международным рекомендациям [13], по результатам ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА диффузная форма ВГИ констатируется при ПИ менее 1,30, фокальная — при ПИ более 1,50.

Стандарты обследования и описание группы пациентов

В ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» 17 пациентам (11 женского пола и 6 мужского пола) с ВГИ проведена ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА. У всех пациентов диагноз ВГИ был установлен в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» на основании персистирующей гипокетотической гипогликемии с первых дней жизни без снижения уровня инсулина. Также в стационаре было проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций, ответственных за развитие заболевания. Несмотря на проводимую инсулиностатическую терапию (диазоксид, соматостатин, глюкагон), у всех обследованных сохранялись частые эпизоды гипогликемии, что позволило констатировать фармакорезистентную форму ВГИ.

Возраст детей на момент проведения ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА колебался от 2 мес до 2 лет 9 мес (медиана 3,45 мес). Все пациенты находились на стационарном наблюдении до и после проведения исследования. Согласно международным рекомендациям [13], за 48—72 ч до проведения ПЭТ с [18F]-фторДОФА у всех пациентов была прекращена медикаментозная терапия инсулиностатическими препаратами. Нормальные показатели гликемии поддерживались внутривенной инфузией раствора глюкозы с контролем гликемии каждые 20 мин. Учитывая необходимость общей анестезии, у пациентов был выдержан голодный промежуток 5—6 ч для введения радиофармпрепарата (РФП) установливали периферический внутривенный катетер. Для общей анестезии использовался препарат Пропофол. Доза препарата рассчитывалась в зависимости от массы тела пациента. В ходе выполнения ПЭТ пациенты лежали на спине и были иммобилизованы. Исследование проводилось на совмещенной системе ПЭТ/КТ Discovery 710 («General Electric»). Препарат [18F]-фторДОФА синтезирован в отделении производства радиофармацевтических лекарственных препаратов в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Инъекцию [18F]-фторДОФА выполняли внутривенно струйно из расчета 4 МБк на 1 кг массы тела пациента. КТ выполняли в низкодозовом режиме (40 мА, 80 кВ) для коррекции поглощения фотонной энергии. Сбор данных ПЭТ осуществляли в статическом режиме: 10-минутные сканы регистрировались также через 10, 30, 40, 50 и 60 мин после инъекции. После окончания исследования дети направлялись в терапевтическое отделение для динамического наблюдения.

Оценку ПЭТ-изображений осуществляли в трех плоскостях: аксиальной, фронтальной и сагиттальной, а также в режиме 3D-реконструкции. При наличии фокуса гиперфиксации [18F]-фторДОФА в поджелудочной железе рассчитывали панкреатический индекс на 10-минутном скане, выполненном на 50—60-й минуте от момента введения РФП: отношение максимального значения стандартизованного показателя накопления РФП (SUV_max) в фокусе гиперфиксации [18F]-фторДОФА к следующему меньшему по значению SUV_max в условно интактной паренхиме поджелудочной железы. При равномерном распределении РФП в паренхиме поджелудочной железы SUV_max оценивали в головке, теле и хвосте органа. По результатам ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА заключение о морфологической форме ВГИ формировалось на основании визуальных данных и показателя ПИ.

После хирургического вмешательства у 16 детей было выполнено морфологическое исследование ткани поджелудочной железы. У 1 пациента с предполагаемой диффузной формой ВГИ хирургическое лечение и морфологическое исследование не проводились ввиду относительно стабильных показателей гликемии на фоне применения аналога соматостатина длительного действия и частого кормления.

По данным молекулярно-генетического анализа, у 7 детей предполагалась диффузная форма ВГИ: у этой группы пациентов обнаружены гомозиготные, компаундные гетерозиготные, а также доминантные мутации в генах ABCC8, KCNJ11, HNF4α (табл. 1).

По результатам проведения ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА у 7 из 17 пациентов выявлена диффузная форма ВГИ, у оставшихся 10 — фокальная форма заболевания. Физиологическое накопление РФП наблюдалось в поджелудочной железе, печени, желчном пузыре, почках и мочевыводящих путях. В ходе исследования у всех детей отмечалось повышенное накопление РФП в области головки поджелудочной железы, что расценивалось как вариант нормы, учитывая различия в плотности β-клеток в различных отделах органа.

У 10 пациентов с фокальной формой заболевания медиана ПИ на 50—60-й минуте исследования составила 1,64 (1,14—3,51), также визуально было зафиксировано значительное повышение локального накопления РФП на изображениях ПЭТ (рис. 1, а).

У 7 пациентов с диффузной формой ВГИ медиана ПИ на 50—60-й минуте ПЭТ с [18F]-фторДОФА составила 1,15 (1,02—1,42) (см. рис. 1, б). Помимо поджелудочной железы, патологических очагов накопления РФП у обследованных пациентов обнаружено не было.

Вопрос о дифференциальной диагностике морфологической формы ВГИ особенно остро стоит у пациентов с фармакорезистентным течением заболевания. Первым этапом в определении формы ВГИ является молекулярно-генетическое исследование в силу его информативности и минимального риска для здоровья пациента. Хотя у наших пациентов предполагаемая на основании молекулярно-генетического исследования форма ВГИ полностью совпала с окончательным гистологическим заключением, данный метод может давать ошибочные результаты. Так, например, у пациента 12 патологическая гетерозиготная мутация на отцовской аллели была обнаружена только после повторного молекулярно-генетического исследования (см. таблицу). Более того, по данным зарубежной литературы [14—16], генетические мутации не обнаруживаются у 21% пациентов с фармакорезистентным течением заболевания, а у 26—31% пациентов с гетерозиготными мутациями на отцовской аллели отмечается диффузный захват [18F]-фторДОФА при ПЭТ.

Более точно определить морфологическую форму ВГИ и получить визуальные данные помогает ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА. Основным расчетным параметром при таком исследовании является ПИ; при его значении менее 1,3 наиболее вероятна диффузная форма ВГИ, при значении более 1,5 — фокальная форма. В нашем исследовании диффузная форма ВГИ была заподозрена у пациента с ПИ, превышающим 1,30. У данного ребенка было зафиксировано повышение захвата РФП в области головки поджелудочной железы (пациент 3, ПИ 1,42), что может быть связано с повышенным физиологическим захватом [18F]-фторДОФА в данной области. На диффузную форму заболевания указывало также отсутствие патологических мутаций в генах, кодирующих АТФ-зависимые К⁺-каналы.

При проведении ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА фокальная форма ВГИ была установлена не только у пациентов с ПИ, превышающим 1,50 на 50—60-й минуте исследования, но и у пациентов с ПИ, равными 1,15 (пациент 6), 1,14 (пациент 7) и 1,40 (пациент 12). Такое решение было продиктовано усиленным накоплением РФП в определенных участках поджелудочных желез пациентов (оценивалось визуально) и наличием мутаций в генах ABCC8 и KCNJ11 с отцовской стороны соответственно. Мы полагаем, что заниженный показатель ПИ связан с повышенным поглощением РФП головкой поджелудочной железы; отношение SUV_max в патологическом фокусе к SUV_max в области головки давало меньшее значение. В приведенных примерах отношение SUV_max в патологическом фокусе и в области хвоста поджелудочной железы (ПИ) превысило 1,50. Более того, при расчете ПИ у пациентов 6 и 7 на 10-й минуте исследования данный показатель составлял 1,60 и 1,83 соответственно, что связано с меньшим SUV в области головки поджелудочной железы в указанный отрезок времени. Результаты ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА были подтверждены гистологическим исследованием операционного материала. Полученные результаты указывают на необходимость комплексного использования как визуальных, так и расчетных данных ПЭТ с [18F]-фторДОФА, совместно с результатами молекулярно-генетического исследования.

Данные ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА позволили заранее определить объем хирургического вмешательства у пациентов с фармакорезистентным течением ВГИ и выявить локализацию участка аденоматоза в поджелудочной железе при фокальной форме заболевания. По результатам ряда исследований, ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА признаны достаточно точным и эффективным методом в дифференциальной диагностике гистологических форм ВГИ [10, 17—19]. Мы предлагаем проводить ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА следующим категориям пациентов с ВГИ: пациентам с фармакорезистентным течением ВГИ и предполагаемой фокальной формой ВГИ (унаследованная от отца или de novo гетерозиготная мутация в гене KCNJ11 или ABCC8); пациентам с фармакорезистентным течением ВГИ без выявленных патологических мутаций в генах, характерных для ВГИ; пациентам с фармакорезистентным течением заболевания и наличием компаундных гетерозиготных мутаций в генах KCNJ11 или ABCC8, а также в случае персистенции гиперинсулинемических гипогликемий у детей с ВГИ после частичной резекции поджелудочной железы или субтотальной панкреатэктомии.

Пациентам с фармакорезистентными формами ВГИ необходимо проведение своевременной дифференциальной диагностики морфологической формы заболевания, что в дальнейшем позволяет определить тактику и объем хирургического вмешательства. Для решения поставленной задачи ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА является достаточно чувствительным и специфичным методом. При анализе результатов ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА следует ориентироваться как на визуальные, так и на расчетные параметры. Разработка единого протокола проведения ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА у пациентов с ВГИ повысит точность данного метода исследования.

Источник финансирования. Молекулярно-генетическое исследование и ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА были проведены при содействии Фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Этическая экспертиза. Проведение ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА в качестве метода предоперационной дифференциальной диагностики морфологической формы ВГИ одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (протокол № 18 от 11.10.17). Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию медицинских данных в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Губаева Диляра Наилевна [Diliara N. Gubaeva, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova str., Moscow, 117036 Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3922-2869; eLibrary SPIN: 3431-3323; e-mail: e-mail: gubaevadn@gmail.com

Меликян Мария Арменаковна, к.м.н. [Maria A. Melikyan, MD, PhD, leading research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1491-2460; eLibrary SPIN: 4184-4383; e-mail: melikian.maria@gmail.com

Рыжкова Дарья Викторовна, д.м.н., профессор [Daria V. Ryzhkova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7086-9153; eLibrary SPIN: 7567-6920; e-mail: d_ryjkova@mail.ru

Митрофанова Любовь Борисовна, д.м.н. [Lubov B. Mitrofanova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0735-7822; eLibrary SPIN: 9552-8248; e-mail: lubamitr@yandex.ru

Никитина Ирина Леоровна, д.м.н., профессор [Irina L. Nikitina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4013-0785; eLibrary SPIN: 7707-4939; e-mail: nikitina0901@gmail.com