Актуальность негормональной терапии симптомов климактерического синдрома (КС) не вызывает сомнений в связи с увеличением средней продолжительности жизни женщин, ростом интереса к проблемам здоровья, качества жизни пациенток старшей возрастной группы. Климактерический период — переход от репродуктивной фазы жизни к старости [16]. Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является климактерический синдром — симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетососудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в том числе сердечно-сосудистых и обменно-метаболических [2]. Самым частым симптомом КС являются приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов [6, 8, 14], у 50—85% женщин и сохраняющиеся от 3 мес до 15 лет и более [13]. До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизуальных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга, в том числе в гиппокампе, ответственном за механизмы памяти [7]. В связи с этим кратковременные, но частые эпизоды ишемии могут внести свой вклад в развитие дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга за счет снижения числа нейронов и синапсов, что особенно следует учитывать у женщин с неблагоприятной наследственностью: риском сосудистой деменции, болезни Альцгеймера [5]. Кроме того, полагают, что приливы могут являться индикаторами латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний [12].

КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии ( ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. В связи с этим все большее значение приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относятся прежде всего фитопрепараты. По данным P. Albertazzi и соавт. [3], частота применения фитопрепаратов в США и Англии составляет 60—80%. При КС часто применяются растительные препараты, относящиеся к группе фито­эстрогенов.

Фитоэстрогены — растительные вещества, которые можно разделить на три основные категории: изофлавоны, лигнаны и куместаны. Фитоэстрогены встречаются во многих растениях (бобовые, соя, красный клевер) [1, 9, 10]. Соя является основным пищевым источником изофлавонов, но она содержит меньше эстрогеноподобных субстанций по сравнению с красным клевером. Среди населения Азии заболеваемость раком молочной железы, эндометрия и предстательной железы, также как и частота сердечно-сосудистых заболеваний, ниже по сравнению с этими показателями в странах Запада [11, 15]. Полагают, что это связано с употреблением в пищу большого количества растительного белка, который является неотъемлемой частью национального пищевого рациона. Возможно изофлавоны, помимо эстрогенной активности, обладают иными свойствами, активно изучаемыми в настоящее время.

Изофлавон экстракта красного клевера обладает слабой эстрогенной активностью, функционально близок к 17β-эстрадиолу, что позволяет ему связываться с эстрогенными рецепторами, но в 100—1000 раз слабее. Подобные свойства фито­эстрогенов предполагают иную степень их воздействия на органы-мишени, чем эстрогены. Экстракт красного клевера содержит четыре вида изофлавона: биоканин А, формононетин, генистеин и дейдзеин. Эффективность всех четырех субстанций выше в отношении рецепторов эстрогена-β в сравнении с рецепторами эстрогена-α. Это может лежать в основе тканеспецифичности экстрактов красного клевера [4]. Несмотря на актуальность терапии фитоэстрогенами, на сегодняшний день отмечается дефицит крупномасштабных исследований по оценке их эффективности и безопасности с учетом продолжительного приема. В связи с этим в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Мин­здравсоцразвития России проведено рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование, цель которого — оценка эффективности и безопасности длительного приема препарата на основе экстракта красного клевера в сравнении с плацебо для лечения КС.

В исследование были включены 70 женщин (средний возраст 51,3±5,8 года) в пери- и ранней постменопаузе (длительность менопаузы 3,02±1,4 го­да) с симптомами КС средней степени тяжести. После получения письменной и устной информации о цели, возможных рисках, преимуществе и длительности терапии, а также об альтернативных методах лечения женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациентки были разделены методом случайной выборки на две группы:

1-ю группа — 35 женщин с КС средней степени тяжести, получающие экстракт красного клевера (феминал) в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес;

2-я группа — 35 женщин с КС средней степени тяжести, получающие плацебо в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес.

Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток — оценка симптомов КС, определение гормонального, биохимического и липидного профиля, ультразвуковое исследование (УЗИ) малого таза, пайпель-биопсия эндометрия, маммография, определение уровня в плазме и моче основных нейротрансмиттеров — проводилось при визитах: нулевом (за 2 нед до начала исследования), первом (начало исследования), втором (через 3 мес от начала исследования), третьем (через 6 мес после начала исследования), четвертом (через 12 мес после начала исследования).

В исследование включали пациенток в пери- и ранней постменопаузе в возрасте от 45 до 60 лет с симптомами КС средней степени тяжести, подписавших информированное согласие, с отсутствием самостоятельной менструации в течение не менее 1 года, наличием противопоказаний к классической ГТ либо при отказе женщины от ГТ.

Критерии исключения из исследования:

— наличие эстрогензависимых опухолей на период включения;

— прием препаратов заместительной гормонотерапии менее 3 мес до включения в исследование;

— наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарного комплекса тяжелой степени;

— наличие заболеваний центральной нервной системы, психических заболеваний, ограничивающих комплаентность приема препаратов;

— непереносимость препарата;

— патология щитовидной железы.

Оценка тяжести симптомов КС проводилась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), рассчитанного на основе балльной оценки симптомов КС (табл. 1).

Биопсию эндометрия выполняли по стандартной методике путем вакуум-аспирации с помощью кюретки Pipelle при визите 1 и в конце исследования (визит 4). Толщину эндометрия оценивали с помощью УЗИ при визитах 1, 2, 4. Толщина эндометрия более 5 мм на фоне лечения рассматривалась как неблагоприятный эффект препарата. Измерение роста, массы тела проводили при визитах 1—4. Всем пациенткам выполняли маммографию с изучением плотности молочной железы до включения в исследование (если подобное исследование проводили в течение 12 мес до включения в работу, его не повторяли) и через 12 мес после терапии исследуемым препаратом. Все маммограммы были оценены централизованно и ретроспективно с целью выявления любых изменений по сравнению с исходными данными. Плотность молочных желез оценивали в соответствии с классификацией J. Wolfe (1976):

N1 — нормальная ткань, преимущественно жировая;

P1 — протоки (видны как линейные или узловые участки высокой плотности) до 25% объема железы;

P2 — протоки более 25% объема;

DY — очень плотная паренхима, указывающая на возможную гиперплазию соединительной ткани, затруднена дифференцировка между протоками и жировой тканью.

Во время визитов 1, 2, 4 брали пробы крови для исследования уровня эстрадиола (E2), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ) хемилюминесцентным методом. Уровень общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, коэффициент атерогенности (КА) оценивали при визитах 1 и 4 с помощью спектрофотометрического метода. Исследование уровня креатинина, общего белка, глюкозы, общего билирубина, прямого билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы, аспартат-(АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ) проводили при визитах 1 и 4 с помощью спектрофотометрического метода. Уровень основных нейротрансмиттеров в плазме и моче (серотонин, норадреналин, дофамин) оценивали с помощью метода жидкостной хроматографии при визитах 1, 2 и 4 на базе лаборатории Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Выявлено уменьшение частоты и выраженности всех симптомов КС у пациенток, принимавших экстракт красного клевера (феминал) в дозе 40 мг в сутки в сравнении с плацебо (табл. 2).

К 12-му месяцу лечения эффективность при приеме экстракта красного клевера, по данным ММИ, возвращалась к первоначальным значениям у 76% пациенток, у 24% — эффективность сохранялась в течение 1 года. Полученные данные свидетельствуют о том, что максимальный эффект экстракта красного клевера продолжается в течение 6 мес и сохраняется до 12 мес — только у 24% больных.

При сравнении ММИ в двух группах обнаружена статистически значимая разница через 3 мес терапии (табл. 3).

В большей степени препарат влиял на нейровегетативные симптомы, проявления которых в процессе 6-месячной терапии значимо уменьшились по сравнению с плацебо.

Максимально эффективность экстракта красного клевера проявилась при купировании головной боли, сердцебиений, сонливости, сухости кожи, нарушения сна (число симптомов значимо снизилось по сравнению с плацебо). Положительный эффект также был достигнут и в отношении «классических» эстрогендефицитных проявлений — приливов и потливости. Значительное уменьшение проявления данных симптомов наблюдалось к 6-му месяцу от начала приема препарата. В меньшей степени он влиял на повышенную утомляемость, снижение памяти и либидо, которые традиционно относят к андрогензависимым расстройствам. Практически не менялась степень выраженности метаболических симптомов.

При изучении гормонального профиля крови не выявлено значимых изменений уровня основных гонадотропинов на фоне приема экстракта красного клевера в сравнении с плацебо.

Также не изменялся уровень Е2 в основной группе. Однако в группе плацебо было выявлено значимое его снижение, что свидетельствует о прогрессировании возрастных изменений (табл. 4).

При сравнении динамики уровня Е2 в двух группах достоверно значимых изменений не отмечено.

Изменение уровня серотонина в основной группе, на наш взгляд, имеет большое значение и является патогенетической основой эффективности терапии симптомов КС экстрактом красного клевера. Выявлено повышение уровня серотонина в первые 3 мес приема экстракта красного клевера, что объясняет его эффективность. Однако к 12-му месяцу терапии отмечалась тенденция к его снижению, коррелирующая с уменьшением эффективности лечения у 76% больных (табл. 5).

При сравнении уровня серотонина в двух группах выявлена значимая разница между группами через 3 мес терапии (см. табл. 5).

Аналогичным образом меняются показатели серотонина в моче. Изменений уровня серотонина в моче на фоне приема плацебо не выявлено (табл. 6).

При сравнении уровня серотонина в моче в двух группах выявлена значимая разница между группами через 3 мес терапии (см. табл. 6).

Содержание норадреналина в плазме и моче у пациенток основной группы и группы плацебо значимо не изменялось.

Положительную динамику продемонстрировал уровень дофамина в крови и моче в основной группе, что коррелирует с эффективностью терапии в течение 3 и 12 мес. В группе плацебо подобных изменений не обнаружено (табл. 7).

При сравнении динамики уровня дофамина в крови в двух группах достоверных различий не получено. Динамика уровня дофамина в моче в двух группах значимо различалась через 3 мес терапии (см. табл. 7).

Учитывая данные литературы, особый интерес представляет изучение влияния экстракта красного клевера на соотношение липидов. При изучении динамики уровня холестерина, ЛПВП, ЛПНП значимых изменений не выявлено. Однако на фоне терапии экстрактом красного клевера к 12-му месяцу терапии значимо снизился уровень триглицеридов (до лечения 1,32±0,5, через 12 мес — 1,02±0,22; p=0,03; n=29), что совпадает с данными ряда исследований. Мы расценивали это как дополнительный положительный эффект при лечении КС экстрактом красного клевера.

При анализе биохимических маркеров установлено, что показатели прямого билирубина, мочевины, креатинина, АСТ, ГГТ не превышали средних референсных значений, несмотря на их увеличение (табл. 8).

Уровень общего белка, глюкозы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, АЛТ крови у пациенток, принимавших препарат, не менялся на протяжении всего времени наблюдения.

Анализ данных УЗИ в течение 1 года приема экстракта красного клевера показал значимое снижение М-эхо через 12 мес лечения, в то время как на фоне приема плацебо значимого изменения толщины эндометрия не выявлено (табл. 9).

Согласно данным патоморфологического исследования, отрицательного влияния приема активного препарата на эндометрий выявлено не было (до лечения: стадия пролиферации — 72%, атрофия эндометрия — 28%; через 12 мес терапии: стадия пролиферации — 39%, атрофия эндометрия — 61%).

Всем больным проводилось маммографическое исследование с определением плотности молочной железы по J. Wolfe (1976). В результате наблюдения в течение 1 года маммографическая плотность у пациенток основной группы в большинстве случаев не изменялась либо отмечалось ее снижение, что совпадает с данными современной литературы (табл. 10).

Таким образом, использование препарата на основе экстракта красного клевера для лечения КС средней степени тяжести является эффективным. Максимальная эффективность отмечается к 3-му месяцу приема препарата и сохраняется до 6 мес терапии у 76% больных (р<0,01). Однако в большинстве случаев (76%) эффективность лечения снижается через 12 мес приема экстракта красного клевера, что требует увеличения дозы препарата или его замены.

Результаты исследования позволяют заключить, что терапия экстрактом красного клевера является безопасной в отношении влияния на состояние молочной железы и эндометрия и не требует добавления гестагенов.

На фоне терапии экстрактом красного клевера получены дополнительные положительные изменения липидного спектра крови в сочетании с отсутствием гепатотоксичности, что расширяет терапевтическую нишу лекарственного вещества.

Полученные данные позволяют предположить возможный патогенетический механизм действия экстракта красного клевера, реализующийся через центральные серотонинергические и дофаминергические пути с отсутствием воздействия на уровень гонадотропинов и с незначительной эстрогенной активностью. По нашему мнению, фитоэстрогены занимают собственную нишу в терапии симптомов КС и не являются конкурентами препаратов гормональной терапии.