В настоящее время сахарный диабет 1 типа (СД1) рассматривают как классическую аутоиммунную болезнь, нередко ассоциирующуюся с другими аутоиммунными заболеваниями [7, 10]. Доказательством аутоиммунной природы является наличие у больных СД1 аутоантител к широкому спектру мембранных и цитоплазматических компонентов β-клеток, включая инсулин, проинсулин и глутаматдекарбоксилазу, а также к лимфоцитам, клеткам гипофиза, надпочечников, щитовидной железе, к тканям яичника еще задолго до клинической манифестации поражения этих органов [11, 14].

Однако циркулирующие аутоантитела практически не участвуют в разрушении клеток-мишеней и могут существовать в кровяном русле годами, прежде чем разовьется какое-либо аутоиммунное заболевание [10]. У больных СД1 наиболее изучены цитоплазматические аутоантитела к островковой ткани β-клеток поджелудочной железы — ICA (islet cell antibodies), но до сих пор остается неясным: почему эти аутоантитела не у всех пациентов являются предшественниками болезни [15, 16]. В целом ICA является значимым маркером аутоиммунного процесса, направленного на островковые клетки, и повышение их титра тесно ассоциируется с прогрессией диабета [7, 9].

Аутоантитела к инсулину (IAA) имеют в общей популяции низкую прогностическую ценность [13]. Остается неясным, почему IAA чаще определяются у детей, чем у подростков и взрослых в дебюте СД1 до начала инсулинотерапии [1, 4].

Сообщения, посвященные определению аутоантител к ткани яичников у девушек и женщин, больных СД1, достаточно редко встречаются в научной литературе [3, 8, 9, 12]. Хотя именно у женщин репродуктивного возраста с СД1 гораздо чаще наблюдается развитие аутоиммунной патологии, а титр аутоантител к органам и тканям прогрессивно возрастает параллельно с длительностью заболевания [2, 8]. В то же время существуют работы, опровергающие роль аутоантител к ткани яичников, надпочечников и щитовидной железы как возможных маркеров, участвующих в патогенезе повреждения репродуктивной системы [11]. Подтверждением этого является исследование значительного числа больных с синдромом преждевременного истощения яичников, не имевших как скрытых проявлений, так и клинической манифестации какого-либо аутоиммунного заболевания.

Иными словами, возможно, что к развитию нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе у пациенток с СД может приводить аутоагрессия в отношении самих половых желез, гипофиза, щитовидной железы, но данный механизм не является единственным.

Цель нашего исследования — изучить состояние репродуктивной системы у девочек и девушек, больных СД1, и выявить причины нарушений менструального цикла в данной группе больных.

Обследованы 120 девочек и девушек в возрасте до 18 лет, средний возраст 12,2±5,6 года, страдающих СД1, с длительностью заболевания от 2 мес до 17 лет (в среднем 7,5±4,8 года). Диагностику и верификацию типа СД, а также оценку степени тяжести заболевания осуществляли в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (Доклад исследовательской группы ВОЗ по сахарному диабету, 1995, M. Harris, R. Eastman, C. Cowie et al., 1997), рекомендациями Американской диабетологической ассоциации (K. Alberti, P. Zimmet, 1998). У всех пациенток определяли гликемический профиль, вычисляли среднесуточную гликемию, учитывали суточную глюкозурию. Компенсированным углеводный обмен считали при среднесуточной гликемии <8,0 ммоль/л, субкомпенсированным — при среднесуточной гликемии ≥8,0 ммоль/л, но <13,0 ммоль/л, декомпенсированным — при среднесуточной гликемии ≥13,0 ммоль/л.

Гинекологическое обследование включало: анализ анамнестических данных, осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза с цветовым допплеровским контрастированием в динамике менструального цикла, тесты функциональной диагностики.

У пациенток с нарушениями менструального цикла на 5—7-й день менструального цикла определяли концентрацию ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, ДГЭА-сульфата, ТТГ, 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).

У 30 девушек в возрасте до 18 лет, больных СД1, отобранных методом случайной выборки, определяли в сыворотке крови содержание антиовариальных антител методом непрямого твердофазного ИФА (набор DRG ELISA фирмы «DRG International»). Исследования проводили в лаборатории Института иммунологии.

Контрольную группу составили практически здоровые девушки (n=10) в возрасте до 18 лет (средний возраст 14,2±1,6 года), которым проводилось определение содержания антиовариальных антител в сыворотке крови.

Для статистической обработки материала использовали методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (р); если имело место так называемое неправильное распределение, то использовали t-критерий для относительных величин, а также критерий χ². Различия считали достоверными при p<0,05, χ²>3,84.

По степени тяжести заболевания больные были разделены на три группы: с легкой степенью тяжести (1-я группа, n=2), средней (2-я группа, n=68) и тяжелой (3-я группа, n=50).

В 1-й группе преобладали девушки с длительностью заболевания до 1 года, во 2-й — преимущественно с длительностью заболевания от 5 до 15 лет, в 3-й — с длительностью заболевания от 15 лет и более.

У 11 (9,16%) девочек и девушек СД1 был выявлен впервые.

Все обследуемые больные находились на инсулинотерапии. Преимущественное число больных применяли инсулины короткого и длинного действия в дозе от 30 до 50 ЕД в сутки, в том числе 31 больная применяла дозу до 30 ЕД, 75 — от 30 до 50 ЕД, 14 — более 50 ЕД.

Высокие дозы инсулинов применяли девочки и девушки с тяжелой формой СД1, с длительностью заболевания более 15 лет, с дебютом СД до 5 лет.

Болезни щитовидной железы являлись наиболее часто встречающейся сопутствующей эндокринной патологией: аутоиммунный тиреоидит был выявлен у 34 (32,64%), диффузный токсический зоб — у 18 (16,21%) пациенток.

У 100 (83,33%) пациенток были обнаружены гинекологические заболевания.

Среди сопутствующей или имеющейся в анамнезе гинекологической патологии превалировали: кандидозный вульвовагинит — у 58 (48,33%), бактериальный вагиноз — у 36 (30%), эктопия шейки матки — у 38 (31,66%), хронический сальпингоофорит — у 26 (21,66%), аномальные маточные кровотечения пубертатного периода — у 9 (7,5%).

По мере увеличения длительности СД1, ухудшения течения заболевания, повышения доз использованного инсулина возрастала частота нарушений менструального цикла в анамнезе или на момент обследования (см. рисунок).

Среди 111 девушек с СД1 менструальный цикл был регулярным у 57 (51,35%), причем у 40 (70,17%) девушек — овуляторный, а у 17 (29,82%) — ановуляторный. У 54 (48,64%) девушек отмечены те или иные отклонения в ритме или характере менструаций (аменорея, олигоменорея, гиперполименорея, нерегулярные менструации). Частыми нарушениями менструального цикла были олигоменорея — у 33 (29,72%) девушек и гиперполименорея — у 29 (26,12%).

У 7 (12,96%) больных ановуляция привела к развитию железисто-кистозной гиперплазии эндометрия. Альгодисменорея отмечена у 47 (42,34%) больных.

При оценке влияния времени дебюта и степени тяжести СД1 на характер нарушений менструального цикла выявлено, что наиболее часто различные нарушения менструального цикла встречались в группах женщин с манифестацией основного заболевания в возрасте от 0 до 10 и от 11 до 15 лет, с длительностью СД от 11 до 15 лет и от 16 лет. Однократные эпизоды вторичной аменореи встречались у девушек с дебютом СД1 в возрасте от 0 до 15 лет; с длительностью основного заболевания от 16 лет.

Регулярный менструальный цикл чаще всего имели девушки с длительностью основного заболевания менее 5 лет, дебют основного заболевания у которых пришелся на возраст 15 лет и старше, причем у 70% из них менструальный цикл носил овуляторный характер.

У 30% пациенток гиперполименорея в дальнейшем трансформировалась в гипоменструальный синдром, что отражало переход гиполютеинизма в ановуляцию.

При анализе показателей компенсации углеводного обмена у больных с СД1 не обнаружено значительной разницы в уровне среднесуточной гликемии у девушек как с регулярным менструальным циклом (8,6±1,4 ммоль/л), так и с какими-либо нарушениями менструального цикла (8,8±1,6 ммоль/л; р<0,05).

Гиперпролактинемия наблюдалась у 2 (3,7%) девушек, соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 при высоком содержании ЛГ на 5—7-й день цикла — у 1,85%.

Взаимосвязь между возникновением СД1 и нарушением менструального цикла отмечали 28 (35,89%) девушек. 33 девушки не в состоянии были провести данное наблюдение, так как у них СД наступил до начала менструации. 14 из 28 девушек считают, что после возникновения СД1 менструации стали нерегулярными: 13 (46,42%) пациенток отмечали увеличение длительности менструации на 2—3 дня и количества теряемой крови. У 11 (39,28%) девушек интервал между менструациями стал короче.

У 13 (46,42%) больных отмечалось ухудшение компенсации углеводного обмена и была необходимость изменения дозы препаратов инсулина во время менструаций: у 10 (35,71%) уровень глюкозы в сыворотке крови повышался на 6—8 ммоль/л и составлял в среднем 12,4±1,6 ммоль/л; у 3 (10,71%) пациенток уровень глюкозы снижался на 5—8 ммоль/л, составляя в среднем 3,8±1,2 ммоль/л. У 3 (10,71%) девушек начало менструации систематически сопровождалось развитием кетоацидоза и даже кетоацидотической комой, у одной из них, несмотря на проводимое лечение и коррекцию режима инсулинотерапии в стационаре, в течение 6 мес кетоацидотические комы различной глубины сопровождали первый день каждой менструации.

Изменение менструального цикла на фоне приема препаратов человеческого инсулина было отмечено 2 (2,56%) девушками.

При определении аутоантител к ткани яичника ни у 30 девушек с СД1, ни у здоровых девушек контрольной группы (n=10) не обнаружено повышения титра антител выше допустимой нормы (норма от 0 до 10 Е/мл).

В то же время имелась сильная положительная корреляция между концентрацией антител и степенью тяжести СД1.

У девушек контрольной группы содержание антиовариальных антител составляло 0,1—3,2 Е/мл (средний показатель 2,2±1,8 Е/мл), при СД1 среднетяжелого течения — 0,3—4,9 Е/мл (2,8±1,2 Е/мл), при сахарном диабете тяжелого течения — 6,9—9,7 Е/мл (8,4±1,4 Е/мл). Имеются также недостоверные различия показателей у девушек с СД1 с дисфункцией яичников (недостаточность лютеиновой фазы; ановуляция — 4,8 Е/мл) и с регулярным менструальным циклом — 4,02 Е/мл.

У 21 (70%) девушки со средней степенью тяжести СД1 уровень антител к ткани яичника колебался от 0,3 до 4,9 Е/мл (2,8±1,2 Е/мл). Антител к инсулину и β-клеткам поджелудочной железы не обнаружено ни у одной девушки в данной группе больных, титр антител к тиреоглобулину колебался от 3 до 15 МЕ/мл (среднее значение 8,2±4,4 МЕ/мл) при норме от 0 до 100 МЕ/мл, уровень титра антител к тиреопероксидазе — от 0 до 10 МЕ/мл (среднее значение 5,6±2,2 МЕ/мл) при норме от 0 до 30 МЕ/мл. Среди девушек данной группы у 11 (52,38%) менструальный цикл был регулярным, овуляторным, с концентрацией половых гормонов на 5—7-й день менструального цикла соответствующей норме. Десять (47,61%) девушек, больных СД1, имели нерегулярный менструальный цикл: у 1 (10%) — ановуляторный, у 9 (90%) — недостаточность лютеиновой фазы цикла.

У 9 (30%) девушек с тяжелым течением СД1 уровень антител к ткани яичника колебался от 6,9 до 9,7 Е/мл (средний показатель 8,4±1,4 Е/мл). Антитела к β-клеткам поджелудочной железы не обнаружены ни у одной девушки в данной группе больных. Антитела к инсулину выявлены у 2 девушек с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет. Титр антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе также не был повышен, но по сравнению с пациентками со средней степенью тяжести СД1 показатели были более высокими: 78±12,4 и 14,8±10,6 МЕ/мл соответственно.

При оценке менструального цикла девушек с тяжелым течением СД1 у 6 (66,66%) установлен нерегулярный менструальный цикл: у 3 (50%) — ановуляторный, у 3 (50%) — недостаточность лютеиновой фазы цикла, у 3 (33,33%) — регулярный, овуляторный.

В контрольной группе здоровых девушек (n=10) уровень антител к ткани яичника колебался от 0,1 до 3,2 Е/мл (средний показатель 2,2±1,8 Е/мл), менструальный цикл был регулярным и овуляторным, отсутствовала патология щитовидной железы и не было выявлено изменений гормонального статуса.

Большая частота нарушений функции яичников и патологии менструального цикла у девушек, страдающих СД1, ожидаема, поскольку при этом заболевании могут иметь место несколько механизмов нарушения репродуктивной регуляции. Мы склонны согласиться с теми авторами [1, 5, 6, 9], которые рассматривают генез патологии менструального цикла в этой группе девушек с позиций нарушения метаболического контроля, дефицита или избыточной массы тела. Значение такого механизма подтверждает, на наш взгляд, возрастание частоты нарушений менструального цикла по мере увеличения длительности основного заболевания, а также достоверно более высокая частота расстройств менструального цикла у девушек с более тяжелыми формами СД1. В то же время нельзя не отметить, что в настоящей работе при анализе соотношения степени компенсации СД1 и частоты нарушений менструального цикла зависимость не была обнаружена. А это означает, что рассматриваемый механизм не является единственным и доминирующим.

Несомненно, вклад в формирование патологии репродуктивной системы могут вносить сопутствующие СД1 заболевания щитовидной железы [5, 6]. Также обращает внимание зависимость частоты нарушений в системе репродуктивной регуляции от дозы препаратов инсулина. Очевидно, высокие дозы экзогенного инсулина приводят к стимуляции андрогеногенеза в теке и строме яичников с развитием функциональной овариальной гиперандрогении, нарушением фолликулогенеза, овуляции и функции желтого тела.

Особого внимания заслуживает иммунопатологический аспект формирования дисфункции яичников. Общеизвестно, что эндокринопатии аутоиммунного генеза часто имеют полигландулярный характер. В литературе [8, 11, 13] последних лет есть данные, указывающие на достаточно высокую частоту выявления антител к яичниковой ткани в группе больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом первого и второго типов. Также известно, что идентификация антител к тканям яичников может намного опережать клиническую манифестацию заболевания [14, 16].

На первый взгляд кажется, что в настоящей работе подтверждения аутоагрессии в отношении гонад и наличия у пациенток аутоиммунного оофорита получено не было, поскольку во всех наблюдениях концентрация антиовариальных антител была в пределах нормы и ни у одной пациентки не сформировалось гипергонадотропное состояние. В то же время при анализе данных обращает на себя внимание то обстоятельство, что концентрация антител к ткани яичников достоверно выше у пациенток с тяжелым течением сахарного диабета (при тяжелом сахарном диабете частота дисфункции яичников наибольшая) по сравнению с пациентками с сахарным диабетом среднетяжелого течения и лицами контрольной группой. Также имеется увеличение концентрации антиовариальных антител у пациенток с сахарным диабетом и нарушениями менструального цикла по сравнению с пациентами без нарушений репродуктивной регуляции. Эти данные могут свидетельствовать о том, что аутоиммунная агрессия и аутоиммунный оофорит вносят определенный вклад в формирование нарушений функции гонад и развитие нормогонадотропного гипогонадизма при СД1. Можно предположить, что повреждение овариальной ткани у обследованных нами больных имело место в самом начале заболевания сахарным диабетом.

Данные литературы по этому вопросу противоречивы. Так, некоторые исследователи [1, 2, 4, 10] утверждают, что патогенетическая роль антител к яичниковым антигенам сомнительна и является скорее следствием заболевания, чем его причиной, другие отмечают выраженную корреляцию между выявлением антител к ткани яичников и частотой нарушений менструального цикла. Впрочем, считается доказанным, что особенностью аутоиммунного поражения яичников, как и других эндокринных желез, является то, что клинические проявления заболевания могут быть отсрочены на неопределенное время от начала возникновения аутоиммунной агрессии [3, 6, 7, 12]. Косвенным подтверждением этого положения являются резкие отличия в оценке частоты аутоагрессии против эндокринных желез у детей и взрослых.

Конфликт интересов отсутствует.