Миома матки — наиболее распространенная доброкачественная опухоль у женщин репродуктивного возраста. Она встречается в любом возрасте, но чаще в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах. У 3,3—7,8% молодых женщин до 30 лет также диагностируют миомы матки.

Развитие лейомиомы связано со сложными гетерогенными гормональными, генетическими и эпигенетическими аномалиями, нарушениями функций факторов роста и стволовых клеток [6]. В 50—60% случаев миома матки является кариотипически нормальной, однако часто встречаются генетические аберрации, которые могут привести к развитию миомы матки. Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования.

Одними из генов-кандидатов формирования миомы матки являются гены, кодирующие рецепторы стероидных гормонов, оказывающие влияние на процессы пролиферации. Вместе с тем локальный синтез эстрогенов в миоматозном узле может поддерживать его рост независимо от яичниковых гормонов, т. е. обеспечивать своего рода автономность миоматозного узла [2]. В ряде работ [9] показана связь гена эстрогенового рецептора альфа (ESRα) с риском возникновения миомы матки и аденомиоза.

Группой врачей (В.А. Хорольский, И.М. Ордиянц, В.В. Карданова, Я.О. Стыкин) был проведен комплекс лабораторных и инструментальных исследований, который включал: ультразвуковое исследование органов малого таза, аспирационную биопсию эндометрия, гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и слизистой матки с последующим гистологическим исследованием полученного соскоба (по показаниям), генотипирование 6 молекулярно-генетических маркеров (полиморфизмов –351 A/G и –397 Т/С гена ESRα, полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли α, рецептора фактора некроза опухоли 1-го и 2-го типов и лимфотоксина α).

В результате проведенной работы обнаружено, что гомозиготные генотипы GG (–351 A/G), CC (–397 T/C) эстрогенового рецептора α и GG (+36 A/G) рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа, а также гетерозиготные генотипы GA (+250 A/G) лимфотоксина α, GA (–308 G/A) фактора некроза опухоли α, AG (+36 A/G) рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа часто встречаются у женщин с миомой матки, имеющих сопутствующие гинекологические заболевания (рис. 1). Вместе с тем вышеперечисленные генотипы отсутствовали при наиболее часто встречаемых у женщин с миомой матки экстрагенитальных заболеваниях, но без миомы матки, что позволяет считать их факторами риска развития именно миомы. Генотипы AA и AG (–351 A/G), TT и СТ (–397 Т/С) эстрогенового рецептора α, GG (–308 G/A) фактора некроза опухоли α, AA (+250 A/G) лимфотоксина α и 2/2 (–322 VNTR) рецептора фактора некроза опухоли 2-го типа встречались у пациенток с экстрагенитальными заболеваниями в сочетании с миомой, что позволяет исключить их как факторы риска развития миомы матки. Данное исследование позволяет сделать вывод о том, что пациентки с генотипами GG, GA, AA полиморфизма +36 A/G рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа и GG полиморфизма +250 G/A лимфотоксина α являются группой риска по развитию миомы матки [5].

Исследователи из сибирского отделения РАМН установили, что определенный вклад в развитие миомы матки, как и любого другого заболевания мультифакториальной природы, могут вносить техногенные факторы, чувствительность к которым определяется наследственностью. В этом отношении наибольший интерес представляют гены ферментов метаболизма ксенобиотиков. Известно, что функционально неполноценные аллели генов, кодирующих ферменты второй фазы детоксикации ксенобиотиков, играют важную роль в патогенезе эндометриоза, рака яичников, внутриэпителиальной неоплазии и лейомиомы [1]. Исследователи определили роль полиморфизма Ile105Val и Ala114Val гена GSTP1 и делеционного полиморфизма в генах GSTT1 и GSTM1 в развитии миомы матки у женщин [3].

При сравнении частоты встречаемости генотипов полиморфизма Ala114Val гена GSTP1 у женщин с диагнозом «миома матки» и у здоровых пациенток контрольной группы достоверных различий между выборками выявлено не было (р>0,05). Однако частота дикого генотипа Ala114Ala в контрольной группе была несколько выше, чем в группе женщин с миомой матки (71,43 и 63,16% соответственно). Мутантный генотип Val114Val был обнаружен у 3 пациенток с миомой матки и отсутствовал у женщин контрольной группы. Гетерозиготные генотипы встречались примерно с одинаковой частотой в обеих группах: 31,58 и 28,57% соответственно. При исследовании полиморфизма Ile105Val гена GSTP1 получены следующие данные: у женщин с миомой матки наблюдалась тенденция увеличения частоты мутантного аллеля Val105 по сравнению с контрольной группой (38,6 и 21,43% соответственно). Тогда как у здоровых женщин выявлено чаще носительство благоприятного аллеля Ile105 (78,57 и 61,4% соответственно). Здоровые женщины имели гомозиготный генотип Ile105Ile в 60,71% случаев, что практически в 2 раза больше, чем в группе больных миомой матки — 35,09%. Гомозиготный мутантный генотип Val105Val более чем в 3 раза чаще обнаруживался у женщин, больных миомой (12,28%), по сравнению с контрольной группой (3,57%). Пациентки с миомой матки являются носителями гетерозиготного генотипа Ile105Val (52,63%) в 1,5 раза чаще, чем здоровые женщины (35,71%). Следовательно, шансы развития миомы матки у пациенток с наличием генотипов Val105Val и Ile105Val по гену GSTP1 в 2,86 раза выше, чем у женщин с генотипом Ile105 Ile по этому гену.

Для гена GSTP1 описано 4 аллельных варианта: А — Ile105/Ala114, B — Val105/Ala114, C — Val105/Val114 и D — Ile105/Val114. Аллель *А считается благоприятным. Мутантные аллели *В, *С и *D кодируют функционально менее активные формы фермента (активность снижена в 3—4 раза). Показано, что доля функционального аллеля *А в контрольной группе (здоровые женщины) значительно превышает таковую в группе женщин с миомой матки (75,00 и 59,65% соответственно). Отечественные и зарубежные авторы указывают на редкую встречаемость аллеля GSTP1 *D. В наших исследованиях в группах обследованных женщин частота аллеля GSTP1 *D составила 3,53%. Данный ген был обнаружен у 2 (3,51%) женщин с миомой матки и у 1 (3,57%) женщины из группы контроля. Аллель *С встречается примерно с одинаковой частотой в обеих группах (14,91 и 12,50% соответственно). Следовательно, для пациенток с миомой матки более характерно носительство аллеля *В, у которых он встречается в 2,2 раза чаще, чем у здоровых женщин (23,68 и 10,71%).

По распределению «нулевых» генотипов внутри исследуемых групп были получены следующие данные: доля делетированных аллелей гена GSTM1 была незначительно ниже в группе женщин с миомой матки (42,55%), чем в контрольной (46,15%), а доля «нулевых» аллелей гена GSTT1 в группе женщин с миомой матки была в 1,8 раза ниже, чем в контрольной (19,15 и 34,62% соответственно). Полученное различие не имеет статистически достоверную значимость (p>0,05). При рассмотрении сочетания аллелей генов GSTT1 и GSTM1 доля неделетированных аллелей обоих генов у пациенток с миомой матки была несколько выше (42,55%), чем у здоровых женщин (30,77%). Тогда как частота «нулевых» аллелей оказалась выше в группе контроля (11,54%) по сравнению с 1-й группой (4,26%), но приведенные различия не имеют статистически достоверной значимости.

Ряд исследователей проводили анализ мутации MED12 (посредник полимеразы II в транскрипции РНК) с целью выявления частоты встречаемости и ее роли в генезе лейомиомы. Для анализа мутации исследованы образцы двух серий. Изучены 164 лейомиомы матки от 28 пациенток, перенесших гистерэктомию (13 последовательных и 15 невыбранных пациенток). Скрининг мутаций MED12 выполнялся методом прямого секвенирования и с помощью коллекции клинических данных. Мутации MED12 обнаружены в 73 (83,0%) из 88 и 65 (85,5%) из 76 лейомиом из последовательных и невыбранных серий пациенток соответственно. При этом опухоли меньших размеров и большее число опухолей коррелируют с положительным статусом мутации MED12.

Частота мутаций MED12 в исследованных сериях лейомиом матки была выше, чем в предыдущих работах. Это согласуется с концепцией, что позитивная мутация MED12 встречается в опухолях, имеющих тенденцию быть меньшего размера, чем отрицательная мутация MED12. Эти результаты свидетельствуют о центральной роли мутаций MED12 в патогенезе лейомиомы матки [11].

Интерес представляют недавние исследования микроРНК в миоматозной ткани. МикроРНК отвечают за стабильность экспрессии генов и представляют собой семейство малых некодирующих белков РНК. МикроРНК комплементарно связывается с 3-концом гена-мишени и регулирует его транскрипцию, а также дальнейшую трансляцию продукта. У человека идентифицировано более 1500 микроРНК. При этом более 1/3 генов человека содержит участки связывания для микроРНК. Хотя биологическое значение для большинства микроРНК остается неизвестным, последние исследования доказывают их участие в регуляции клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки [7]. В целом можно сказать, что при миоме наблюдается аберрантная экспрессия микроРНК.

Q. Pan проанализировал в ткани миомы матки уровень 27 микроРНК, о которых известно, что они задействованы в регуляции клеточного цикла, дифференцировке, подвижности клеток, апоптозе и обмене компонентов внеклеточного матрикса. Четыре из этих микроРНК предположительно регулируют экспрессию генов рецепторов эстрадиола и прогестерона. Надо сразу отметить, что присвоение отдельной микроРНК определенной узкой функции невозможно, так как одна микроРНК потенциально может регулировать экспрессию сотни генов и наоборот — каждый ген может служить потенциальной мишенью для нескольких разных микроРНК. Одна из микроРНК, экспрессия которой изменяется при опухолевой трансформации миометрия, MiR-21, контролирует экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β 2-го типа (ключевого профибротического цитокина, который вызывает гипертрофию клеток, нарушает обмен компонентов межклеточного матрикса и влияет на ангиогенез). Наиболее интересно взаимодействие экспрессии микроРНК и рецепторов половых стероидов. Половые стероиды регулируют экспрессию микроРНК, так как последняя зависит от фазы менструального цикла. Эстрадиол и медроксипрогестерона ацетат (МПА) по-разному регулируют экспрессию микроРНК в разных типах клеток. В частности, эстрадиол ингибирует, а МПА стимулирует экспрессию MiR-21 и MiR-26a в гистологически неизмененной ткани миометрия и ткани лейомиомы матки соответственно. Таким образом, выявленная аберрантная экспрессия микроРНК может приводить к репрограммированию экспрессии специфических генов и трансформации миофибробластных клеток в лейомиоме [7].

Роль микроРНК была рассмотрена также в работе «Механизм и функции эпигенетики в развитии лейомиомы матки» [6]. Ученые из США попытались доказать, что метилирование ДНК, модификация гистонов и микроРНК, как механизмы эпигенетической регуляции, вовлечены в сложный процесс аберрантной экспрессии генов, приводящий к трансформации клеток и способствующий развитию многих заболеваний, в том числе и миомы матки.

Они исследовали нерегулируемые микроРНК, в том числе let-7, MiR-21, mir-23b, mir-29b и mir-197. Например, let-7, экспрессия которого активируется при миоме, нацелен на группу белков А2 (HMGA2) с высокой подвижностью, которые вовлечены в патогенез мезенхимальных опухолей, таких как лейомиома, липома и гамартома. Кроме того, подмножества микроРНК сильно связаны с расовой принадлежностью и размерами опухоли в организме человека. В дополнение к сведениям о HMGA2 Фицджеральд и соавт. [15] сообщили, что увеличение уровня mir-21 уменьшает экспрессию запрограммированной клеточной гибели (PDCD-4). Во многих злокачественных опухолях уровень PDCD-4 снижен и он выступает в качестве супрессора опухолевого роста. При этом он практически отсутствует в нормальном миометрии, и, наоборот, избыточная экспрессия белков PDCD-4 наблюдается в лейомиоме. Снижение уровня микроРНК-21 увеличивает экспрессию PDCD-4 в лейомиоме и миометральных клетках, что указывает на регуляцию экспрессии PDCD-4 микроРНК-21.

Недавно Чжуан и соавт. [14] сообщили, что микроРНК-200C регулирует экспрессию интерлейкина-8 путем прямого таргетирования IKBKB (ингибитор легкой каппа-полипептидной цепи гена усилителя в В-клетках, β-киназа) и изменения функции NF-кВ (универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла).

Роль mir-29b в формировании лейомиомы установлена Цян и соавт. [16]. Согласно их исследованиям, в ксенотрансплантатах миомы матки mir-29b ингибирует накопление внеклеточного матрикса (ЕСМ). Кроме того, он подавляет экспрессию 17β-эстрадиола и прогестерона и активирует мРНК для нескольких коллагенов в ксенотрансплантатах лейомиомы матки. Это исследование показывает, что чрезмерная продукция ECM в лейомиоме матки регулируется с помощью стероидных гормонов подавлением mir-29b [6].

Полногеномный анализ метилирования (модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома) [18] показывает, что подмножество рецепторов эстрогенов (ER) проявляет аномальный ответ на уровень гиперметилирования (плотное метилирование, сопровождающееся образованием компактной структуры хроматина в этом участке и подавлением транскрипции соответствующего гена), что обратно коррелирует с экспрессией их РНК. Несколько опухолевых супрессорных генов, в том числе Kruppel-подобный фактор 11 (KLF11), удаленный в легких и раке пищевода 1 (DLEC1), кератин 19 (KRT19) и протеинкиназа 1 (DAPK1), также проявляют более высокий уровень гиперметилирования в миоме по сравнению с прилежащей нормальной тканью миометрия. Важная роль активного деметилирования ДНК (превращение 5-метилцитозина (5-MC) в 5-гидроксиметилцитозин (5-HMC) окислением 5-MC, влияющее на активность отдельных генов и воздействующее на структуру хроматина) [18] была недавно идентифицирована в отношении TET protein 1 (TET1) и TET protein 3 (TET3), опосредованная повышенным уровнем 5-гидроксиметилцитозина (5-hmC) в лейомиоме. Кроме того, гистоны (класс ядерных белков, участвующих в упаковке нитей ДНК в ядре и в эпигенетической регуляции таких ядерных процессов, как транскрипция, репликация и репарация) метилтрансферазы и дезацетилазы, согласно этому же исследованию, вовлечены в патогенез лейомиомы [6] (рис. 2).

Группой ученых из Тайваня был проведен систематический обзор, согласно которому VEGF является мощным проангиогенным фактором и фактором роста сосудистых эндотелиальных клеток. Развитие лейомиомы связано с воздействием половых стероидных гормонов яичников и с высоким уровнем сосудистого снабжения. Эти наблюдения позволяют предположить, что VEGF и другие проангиогенные факторы могут быть вовлечены в процесс развития лейомиомы.

Уровень VEGF-гена является важным фактором, определяющим уровень VEGF в плазме крови. Экспрессия гена VEGF модулируется различными эффекторами, в том числе цитокинами, липополисахаридами, гормонами и гипоксией. Увеличение экспрессии VEGF в результате неуместного vegf-индуцированного ангиогенеза связано с опухолевым ростом и метастазированием, а также развитием ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии и других аутоиммунных заболеваний. Идентификация соответствующих генов имеет важное значение для генной диагностики и генной терапии наследственных заболеваний. Биаллельная экспрессия гена может привести к гиперэкспрессии ростовых факторов и к увеличению митогенной активности. Регуляция человеческого гена VEGF, который находится в хромосоме 6p12—21, является чрезвычайно сложной. Ее нарушение способствует росту опухолей путем активации ангиогенеза в этой опухоли.

По недавно опубликованным сообщениям, 5-UTR-460 полиморфизм гена VEGF может вносить вклад в патогенез лейомиомы [8]. Также было обнаружено, что VEGF Т гомозигота и Т аллель ассоциируются с более высокой восприимчивостью к развитию лейомиомы. Эти выводы доказывают молекулярную корреляционную зависимость между VEGF и ростом лейомиомы матки. Однако фактическая роль полиморфизмов генов VEGF в развитии лейомиомы требует дальнейшего исследования [8].

Интересно исследование риска возникновения миомы матки в зависимости от расовой принадлежности. Этот факт напрямую указывает на генетическую природу заболевания. В данной области заслуживает внимания работа группы ученых K. Zhang, H. Wiener, B. Aissani. В своем исследовании генетических вариантов развития миомы матки они показали, что афроамериканки имеют в 2—3 раза более высокий риск развития данного заболевания по сравнению с европеоидным населением страны. Для исследования генетического вклада в наблюдаемое различие между афроамериканским и европейским населением авторы провели сканирование 525 афроамериканских женщин (участницы исследования миомы матки в национальном институте NIEHS- NIEHS-UFS). В изучаемых моделях без стратификации они обнаружили несколько геномных областей, показывающих существенные и заслуживающие внимания признаки ассоциации, с хромосомной группой 2q32.2 на rs256552 исследование показывало высокую оценку [Z=7.86, по Бонферрони скорректированное p-значение = 5.5 · 10 (–12)], согласующуюся с наводящими на размышления доказательствами, зарегистрированными для этой геномной области в Black Women’s Health Study [11].

Высказано предположение, что развитие лейомиомы матки оказывает влияние на иммунную систему при хронических воспалительных состояниях и что более низкий уровень регулирования Т-клеток (Treg клеток) может играть центральную роль в патогенезе лейомиомы матки. Поскольку было высказано предположение, что W620 вариант белка рецептора тирозинфосфатазы типа 22 (PTPN22) уменьшает количество Трег клеток, F. Gloria-Bottini и соавт. [12] исследовали возможную связь между полиморфизмом PTPN22 и развитием лейомиомы матки.

Они обследовали 203 итальянок, госпитализированных с симптоматическими лейомиомами, требующими хирургического вмешательства. В контрольную группу входили 355 здоровых женщин сопоставимого возраста без клинических признаков лейомиомы.

Исследуя все образцы, авторы обнаружили пограничную связь между PTPN22 и лейомиомой: генотип *С/*T (гетерозигота по данному гену) чаще встречался в выборках, чем в контроле. Эта связь была отмечена только у молодых женщин, причем диаметр опухоли был значительно больше у женщин с генотипом *С/*Т, чем у пациенток с генотипом *С/*С (гомозигота по данному гену). Также генотип *С/*T показывает более высокую склонность к интрамуральной локализации, но никакой связи с возрастом при этой ассоциации не наблюдалось.

Данное исследование доказывает не только положительное влияние генотипа *С/*T на предрасположенность к развитию лейомиомы матки у молодых женщин, но и тот факт, что этот генотип способствует интенсивному росту опухоли [12].

Kui Zhang и соавт. в 2013 г. провели исследование случай—контроль для проверки гипотезы о том, что TАTС (rs71682890) и CAA (rs34917480) вставки/удаления полиморфизма RTN4 3’-UTR (рецептор к ретикулону-4 в матке) связаны с восприимчивостью к миоме матки. В исследовании участвовали 286 женщин в пременопаузе с миомой матки и 450 женщин в постменопаузе, не имеющих в анамнезе лейомиомы. Полиморфизмы rs71682890 и rs34917480 были генотипированы при помощи метода полимеразной цепной реакции электрофорезом в полиакриламидном геле (ПЦР — PAGE). Статистически значимой связи не наблюдалось между полиморфизмом TАTС вставкой/делецией и риском развития миомы. Однако повышенный риск возникновения миоматозного узла был определен в значительной степени в связи со вставкой или делецией полиморфизма CAA рецессивной и кодоминантной моделей. Данное исследование доказало, что полиморфизм CAA RTN4 3’-UTR (но не полиморфизм TАTС) может быть вовлечен в патогенез миомы матки [17].

Подводя итоги, можно выделить ряд генетических механизмов развития лейомиомы матки, изученных учеными различных исследовательских групп по всему миру.

Исследование полиморфизмов гена эстрогенового рецептора, полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли α, рецептора фактора некроза опухоли 1-го и 2-го типов и лимфотоксина α позволило выявить, что пациентки с генотипами GG, GA, AA полиморфизма +36 A/G рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа и GG полиморфизма +250 G/A лимфотоксина α являются группой риска по развитию миомы матки.

Шансы развития миомы матки у пациенток с наличием генотипов Val105Val и Ile105Val по гену фермента метаболизма ксенобиотиков (GSTP1) в 2,86 раза выше, чем у женщин с генотипом Ile105 Ile по этому же гену. Для пациенток же с миомой матки более характерно носительство аллеля Val105/Ala114, у которых он встречается в 2,2 раза чаще, чем у здоровых женщин (23,68 и 10,71% соответственно). При рассмотрении сочетания аллелей генов GSTT1 и GSTM1 доля неделетированных аллелей обоих генов у пациенток с миомой матки была несколько выше (42,55%), чем у здоровых женщин (30,77%).

Анализ мутации MED12 выявил, что большее число опухолей коррелирует с положительным статусом мутации MED12. Эти результаты свидетельствуют о центральной роли мутаций MED12 в патогенезе лейомиомы матки.

Значительна роль микроРНК в развитии миомы матки. Таким образом, выявленная аберрантная экспрессия микроРНК может приводить к репрограммированию экспрессии специфических генов и трансформации миофибробластных клеток в лейомиоме: mir-21 контролирует экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β 2-го типа, способствуя опухолевой трансформации миометрия; mir-29b ингибирует накопление внеклеточного матрикса (ЕСМ), кроме того, он подавляет экспрессию 17β-эстрадиола и прогестерона и активирует мРНК для нескольких коллагенов в ксенотрансплантатах лейомиомы матки.

Процессы гиперметилирования ДНК способствуют подавлению транскрипции некоторых опухолевых супрессорных генов, стимулируя развитие миомы матки, также в лейомиоме было обнаружено деметилирование ДНК в отношении TET protein 1 (TET1) и TET protein 3 (TET3). Кроме того, гистоны метилтрансферазы и дезацетилазы, согласно этому же исследованию, вовлечены в патогенез лейомиомы.

Группой ученых из Тайваня был проведен систематический обзор, доказывающий молекулярную корреляционную зависимость между полиморфизмом генов VEGF и ростом лейомиомы матки.

При изучении генетических вариантов развития миомы матки исследователи из США доказали, что афроамериканки имеют в 2—3 раза более высокий риск развития лейомиомы матки по сравнению с европеоидным населением страны. Обнаружено несколько геномных областей, показывающих существенные и заслуживающие внимания признаки ассоциации с хромосомной группой 2q32.2 на rs256552.

При исследовании связи между миомой матки и белком рецептора тирозинфосфатазы типа 22 (PTPN22) обнаружено не только положительное влияние генотипа *С/*T на предрасположенность к развитию лейомиомы матки у молодых женщин, но и тот факт, что данный генотип способствует интенсивному росту опухоли.

Изучение полиморфизма RTN4 3’-UTR показало, что полиморфизм CAA RTN4 3’-UTR (но не полиморфизм TАTС) может быть вовлечен в патогенез миомы матки.

Дальнейшие исследования в этом направлении будут способствовать более глубокому пониманию роста и рецидивирования миомы матки у молодых пациенток, обнаружению полезных маркеров для раннего выявления заболевания, своевременному проведению лечебно-профилактических мероприятий, что, несомненно, окажет позитивное влияние на сохранение и укрепление репродуктивного здоровья женского населения.

Конфликт интересов отсутствует.