В настоящее время эндометриоз является распространенным гинекологическим заболеванием, связанным с бесплодием и, возможно, неблагоприятными исходами беременности [1]. Эндометриоз является хроническим прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием, поражающим 12—60% женщин репродуктивного возраста, которое характеризуется эктопическим разрастанием эндометрия. Эндометриоз является одной из самых распространенных причин болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и приводит к бесплодию. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3—4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется от 10 до 50% [2, 3].

До настоящего времени вопросы эффективного лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ) остаются спорными [2]. Однако большинство клиницистов едины в одном: хирургическое лечение повышает частоту наступления беременности [3]. Ранее многими исследованиями [4, 5] было показано, что медикаментозное лечение при эндометриозе не улучшает фертильность. В настоящее время существует мнение, что даже при малых формах эндометриоза (I/II) в связи с риском оперативного лечения должно предлагаться экстракорпоральное оплодотворение [6, 7]. Следует отметить, что в последние годы сформировалось представление о том, что медикаментозное лечение эндометриоза может быть достойной альтернативой хирургического лечения или дополнять его [8]. Первым этапом лечения должно являться хирургическое удаление очагов эндометриоза [3]. В лечении бесплодия при эндометриозе большинство практикующих врачей отдают предпочтение комбинированной терапии: первым этапом является лапароскопия с целью хирургического удаления очагов эндометриоза, вторым этапом — гормональная терапия, направленная на подавление овариальной и менструальной функций [9]. Хирургический и медикаментозные методы лечения не должны противопоставляться. Преимущества и недостатки каждого метода должны быть тщательно взвешены до начала лечения с учетом индивидуальных особенностей случая. Это позволит свести до минимума отрицательные результаты и, напротив, максимально достичь положительных. До сих пор остается дискуссионным вопрос о критериях выбора самого эффективного препарата для применения в комбинированном лечении генитального эндометриоза, который был бы в то же время наиболее безопасным в каждом индивидуальном случае [10].

В настоящее время на основании многоцентрового открытого рандомизированного исследования [11] с проведением лапароскопии second-look применение диеногеста в дозе 2 мг 1 раз в день рекомендуется в качестве первого выбора препарата в терапии эндометриоза.

Большое количество исследований показало эффективность диеногеста для лечения эндометриоз-ассоциированной боли [12—16]. K. Sugimoto и соавт. [17] доказали эффективность и безопасность длительного (более 53 нед) применения препарата у больных с эндометриозом.

Опыт применения диеногеста 2 мг в сравнении с лейпрорелином 3,75 мг в комплексном лечении болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, в течение 12 мес наблюдения показал сходную эффективность в лечении болевого синдрома и лучшую переносимость диеногеста [18].

В проспективном когортном рандомизированном исследовании Y. Takaesu и соавт. [19] показано, что послеоперационное назначение гозерелина и диеногеста не имеет существенных различий в частоте рецидива заболевания, однако побочные эффекты наблюдались существенно чаще у пациенток, получавших гозерелин. В то же время сравнительные исследования эффективности и безопасности применения гестагенов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) у инфертильных пациенток в комбинированном лечении НГЭ до настоящего времени не проводились.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности и комплаентности комбинированного лечения бесплодия у женщин с НГЭ с применением гестагена (диеногеста) и аГнРГ.

Дизайн исследования: проспективное открытое рандомизированное. Исследование утверждено решением этического комитета ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России. Исследование не имеет конфликта интересов и проведено без финансовой поддержки фармацевтических компаний.

В исследование включены 62 пациентки с гистологически подтвержденным НГЭ и бесплодием. Критерии включения в исследование: бесплодие, гистологически подтвержденный НГЭ, желание пациентки участвовать в исследовании и соблюдать протокол лечения.

Критерии исключения из исследования: возраст моложе 18 и старше 45 лет, мужской фактор бесплодия, хроническая ановуляция, непроходимость маточных труб, тяжелые экстрагенитальные заболевания. Рандомизация проводилась методом «конвертов».

В 1-ю группу вошли 42 пациентки, которым после хирургического лечения назначали аГнРГ бусерелин 3,75 мг или диферелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней — 3 мес внутримышечно. Во 2-ю группу вошли 20 женщин, которым назначали гестаген (диеногест) в дозе 2 мг в сутки в течение 6 мес.

Средний возраст пациенток составил в 1-й группе 31,1±4,5 года, во 2-й группе — 32,3±4,9 года (р=0,97). Средняя продолжительность бесплодия в 1-й группе составила 3,2±2,8 года, во 2-й группе — 3,2±1,9 года (р=0,29). Согласно пересмотренной классификации Американского общества фертильности (R-AFS), в 1-й группе I степень распространенности заболевания отмечена у 19 (45,2%) пациенток, II степень — у 3 (7,1%), III степень — у 13 (30,9%) и IV степень — у 7 (16,7%), во 2-й группе — соответственно — у 13 (65%), у 1 (5%), у 5 (25%) и у 1 (5%) пациентки (χ²=1,86; р=0,82). В обеих группах все пациентки предъявляли специфические для НГЭ жалобы.

В 1-й группе жалобы на наличие бесплодия отмечены у 42 пациенток, абдоминального болевого синдрома — у 23 (54,7%), диспареунии — у 14 (33,3%), дисменореи — у 14 (33,3%), во 2-й группе — соответственно у 20 (100%), 7 (35%), 7 (35%) и 6 (30%).

Обследование пациенток включало: общеклиническое исследование, специальное гинекологическое обследование, ультрасонографию органов малого таза аппаратом Aloka SSD 3500 (Япония), лапароскопию и гистероскопию с помощью эндоскопической техники фирмы «KARL STORZ» (Германия). Всем пациенткам перед включением в исследование проведены лапароскопия, коагуляция и иссечение очагов эндометриоза с гистологическим подтверждением диагноза. Оценка первичного исхода (частота наступления беременности) проведена через год после оперативного лечения в обеих группах. Вторичные исходы (частота болевого синдрома, диспареунии, дисменореи, а также побочных эффектов лечения) оценивались ежемесячно в течение 6 мес после оперативного лечения.

Оценка степени тяжести болевого синдрома проводилась согласно визуальной аналоговой шкале боли (E. Huskisson, 1974), оценка степени выраженности побочных эффектов — согласно числовой ранговой шкалы, состоящей из последовательного ряда чисел от 0 до 10. Пациентам предлагалось оценить свои ощущения цифрами от 0 (нет ощущений) до 10 (максимально возможные ощущения). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica v.6.0 с использованием t-теста Стьюдента для групп, представленных параметрическими величинами; оценки корреляционной зависимости для непараметрических, ранговых величин по методу Спирмана (R).

Установлено, что первичный исход лечения — частота наступления беременности — в обеих группах статистически значимо не различалась (р=0,92). В 1-й группе беременность наступила у 13 (30,9%) женщин, в том числе у 1 (2,3%) — в результате ЭКО. Во 2-й группе наступление беременности зарегистрировано у 6 (30%) женщин, у 2 (5%) — в результате ЭКО. Однако следует отметить высокую частоту неразвивающейся беременности в 1-й группе — у 5 (11,9%) пациенток, во 2-й группе — у 1 (5%).

Частота первичных и вторичных исходов лечения представлена в табл. 1.

Оценка вторичных исходов проводилась через 6 мес после лечения.

Только 2 пациентки в обеих группах отмечали незначительные (2—4 балла) периодические боли внизу живота. При этом все пациентки отмечали существенное снижение интенсивности абдоминального болевого синдрома (до лечения 7—9 баллов). Жалоб на диспареунию и дисменорею через 6 мес лечения аГнРГ и диеногестом пациентки не предъявляли.

Частота побочных эффектов на фоне лечения аГнРГ и диеногестом представлена в табл. 2.

Побочные эффекты аГнРГ зарегистрированы у 38 (90,5%) пациенток 1-й группы: у 27 (64,3%) — потливость, у 34 (81%) — приливы, у 16 (38,0%) — сердцебиение, у 18 (42,8%) — изменения настроения, у (61,9%) — снижение либидо. Только 4 пациентки из этой группы не предъявляли никаких жалоб в процессе лечения.

Во 2-й группе жалобы наблюдались у 3 (15%) женщин: 1 пациентка предъявляла жалобы на приливы и раздражительность и 2 женщины — на ухудшение настроения. Все побочные эффекты в 1-й группе регистрировались значительно чаще, чем во 2-й (p<0,001).

Стремительное нарастание побочных эффектов наблюдалось ко 2-му месяцу медикаментозного лечения аГнРГ (см. рисунок).

Наибольшая выраженность ощущения сердцебиения и ухудшения настроения (раздражительность, плаксивость, депрессия) наблюдалась через 2 мес терапии. Через 3 мес терапии интенсивность данных симптомов уменьшалась. Жалобы на приливы, повышенное потоотделение, снижение либидо прогрессивно нарастали к 3-му месяцу лечения, достигая максимального значения в среднем 9,6±2,4, 8,4±1,8 и 8,6±1,6 балла соответственно. 47% женщин через 3 мес лечения аГнРГ оценили жалобы максимальной оценкой — 10 баллов. Жалобы на приливы, потливость сохранялись у ряда пациенток в течение 3—4 мес после прекращения лечения, на снижение либидо — до года после прекращения лечения.

Результаты проведенного исследования показали, что первичный исход комбинированного лечения НГЭ у инфертильных женщин с применением хирургического метода лечения (иссечения и коагуляции очагов эндометриоза) и медикаментозной терапии (аГнРГ или диеногеста) — наступление беременности — через год имел место у 1/3 пациенток в обеих группах. При этом частота неразвивающейся беременности у пациенток, получавших аГнРГ, была в 2 раза выше, чем у пациенток, получавших после оперативного лечения диеногест, что, возможно, обусловлено гипоплазией эндометрия на фоне выраженной гипоэстрогении, обусловленной аГнРГ.

Частота вторичных исходов (эффективность лечения непосредственно НГЭ: абдоминального болевого синдрома, диспареунии, дисменореи) значимо снижалась в обеих группах. Сходные результаты были представлены ранее другими авторами [17, 18].

Отмечены высокая частота (90,5%) и выраженность побочных реакций на фоне аГнРГ, что значительно нарушало качество жизни у этих пациенток. При применении диеногеста только у 15% женщин наблюдались побочные эффекты, которые значимо не влияли на качество жизни и не требовали назначения терапии. В исследовании М.И. Ярмолинской [20] показана также невысокая частота побочных эффектов при применении диеногеста у пациенток с эндометриозом: наиболее часто регистрировались изменения настроения — у 9,1%, мастодиния — у 5,1%, аcne vulgaris — у 4%.

Таким образом, комбинированное лечение бесплодия у пациенток с эндометриозом с применением хирургического метода (коагуляции и иссечения очагов эндометриоза) с последующим назначением аГнРГ или диеногеста является эффективным у 1/3 пациенток и не имеет различий в зависимости от варианта медикаментозной терапии. Однако пациентки, получившие аГнРГ, в 2 раза чаще имели неразвивающуюся беременность. Эффективность обоих подходов в отношении симптомов эндометриоза (межменструальные боли, дисменорея, диспареуния) была высокая в обеих группах, однако частота и тяжесть побочных эффектов были более значимы у пациенток, получивших аГнРГ. Таким образом, для инфертильных пациенток, страдающих эндометриозом, более безопасным подходом является применение комбинированного метода лечения с использованием 2 мг диеногеста.

Конфликт интересов отсутствует.