Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом, и эффективность диеногеста

Эндометриоз, который в настоящее время традиционно дефинируется как хроническое, эстрогензависимое, воспалительное и гиперпролиферативное заболевание, характеризующееся развитием за пределами полости матки ткани, идентичной эутопическому эндометрию, остается одной из наиболее актуальных и до конца не решенных проблем репродуктивной медицины [1, 2]. Данное заболевание затрагивает каждую 10-ю женщину репродуктивного возраста, или более 190 млн женщин по всему миру, однако и эти показатели к настоящему времени являются заниженными [3, 4]. Исходя из неустанно растущей актуальности данной нозологии и как это принято в отношении особо актуальных заболеваний, имеющих характер мировой пандемии, март 2024 г. во всем мире был объявлен месяцем информирования об эндометриозе, причем тотального информирования не только пациенток, но и клиницистов. Основным принципом эффективного патогенетически обоснованного лечения эндометриоза является не только коррекция симптомов заболевания, но и предотвращение его долгосрочных рисков и рецидивов.

Известно, что к основным клиническим проявлениям эндометриоза относятся хроническая тазовая боль (ХТБ) и бесплодие полиморфного и мультифакторного характера [5]. При этом эндометриоз представляет собой ведущую причину как бесплодия, так и ХТБ. В рамках нозологической структуры каждого из этих синдромов эндометриоз верифицируется как минимум у 70% пациенток с ХТБ и у 50% — с бесплодием [6, 7]. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие является глобальной проблемой, причем не только в медицинском плане, но и в социально-демографическом. Доказано, что частота наступления клинической беременности у пациенток с верифицированным эндометриозом ниже, чем даже у женщин с бесплодием неясного генеза [8]. При этом вероятность спонтанного зачатия у пациенток данной когорты не превышает 10% [7]. Вместе с тем свою актуальность сохраняет «проблема внутри проблемы» — эндометриоз-ассоциированные неудачи имплантации и репродуктивные потери у пациенток изучаемой когорты. Повторные (рецидивирующие) неудачи имплантации — это неспособность достичь клинической беременности после проведения не менее трех попыток переноса эмбрионов в ходе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Данное нарушение встречается у каждой 10-й женщины, вступающей в протоколы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), при этом именно эндометриоз по-прежнему лидирует среди причин имплантационной несостоятельности эндометрия [9, 10].

Доказано, что эндометриоз за счет реализации целого комплекса патологических альтераций в эутопическом эндометрии значительно снижает шансы на успешное зачатие и наступление клинической беременности у абсолютного большинства пациенток [11]. В программах ВРТ эндометриоз снижает вероятность живорождения в целом (ОШ=0,93), повышает вероятность спонтанного выкидыша (ОШ=1,2) и внематочной беременности практически в 2 раза (ОШ=1,9) [12].

Вместе с тем в 2024 г. M. Ebrahimpoor и соавт. провели исследование с включением 1382 пациенток с верифицированным бесплодием — участниц программ ВРТ. Контрольную группу составили женщины с трубным фактором или бесплодием неясного генеза. Доказано, что эндометриоз ассоциирован со снижением количества и качества полученных ооцитов (7,73±5,52 и 11,53±7,46 соответственно), ооцитов в метафазе мейоза II (6,27±4,72 и 9,37±6,62 соответственно) и общего количества эмбрионов (3,95±3,52 и 6,13±5,02 соответственно), а также частоты наступления биохимической и клинической беременности (p=0,001 и p=0,028 соответственно) [13].

Таким образом, даже использование технологий ВРТ (к которым необходимо приступить по обоснованным показаниям при эндометриоз-ассоциированном бесплодии, согласно международным рекомендациям ESHRE 2022) совершенно не гарантирует наступление и, не менее важно, вынашивание беременности и достижение живорождения. В связи с этим необходимо осветить основные патогенетические механизмы реализации инфертильности и неудач имплантации на фоне эндометриоза и возможные пути их преодоления.

Доказано, что патогенетический каскад эндометриоза представлен классической тетрадой — локальным воспалением, гиперпролиферацией, локальным гормональным дисбалансом и активным неоангиогенезом на фоне дисрегуляции апоптоза [14]. Однако патогенез эндометриоз-ассоциированных неудач имплантации все же имеет ряд различий. Следует отметить, что негативное влияние эндометриоза на фертильность реализуется разнонаправленно и затрагивает как сам ооцит (его качество), так и эутопический эндометрий (аспекты его восприимчивости). В связи с этим ниже представлены основные особенности патогенеза эндометриоз-ассоциированных репродуктивных неудач.

Генетические нарушения. Согласно результатам недавнего исследования D. Qin и соавт. (2025) с использованием технологий машинного обучения, направленного на изучение экспрессии и диагностической значимости 1264 генов, выявлены 2 основных локуса, изменение экспрессии которых ассоциировано с развитием повторных неудач имплантации на фоне эндометриоза. Аномальная экспрессия гена PGBD5 способствует активации локального стероидогенеза (в частности, эстрогенов), тем самым повышая активность и пролиферативный потенциал гетеротопий. При этом нарушение экспрессии гена PDIA4 приводит к активации сигнальных путей избыточной клеточной пролиферации и сплайсинга РНК. Исследователи отметили, что данные гены являются перспективой будущей ранней неинвазивной диагностики эндометриоза и позволят в дальнейшем расширить терапевтические возможности преодоления данной проблемы [15].

Нарушение микробиома эндометрия. В исследования Y. Ono и соавт. (2024) были включены 43 женщины с повторными неудачами имплантации (1-я группа — с неудачами имплантации и эндометриозом, 2-я группа — с неудачами имплантации, без эндометриоза). У пациенток с эндометриозом отмечена более высокая колонизация эндометрия общим количеством условно-патогенных бактерий и был выше показатель микробного разнообразия Шеннона (p=0,026). Выявлено также более высокое содержание видов Dialister (p=0,036) и Streptococcus (p=0,017) [16]. Таким образом, следует подчеркнуть, что нарушение микробиома эндометрия служит триггером для реализации прогрессирующего аномального воспаления в эутопическом эндометрии, что также опосредованно может снижать его рецептивность.

Влияние на состояние ооцитов. По-прежнему не вызывает сомнения факт негативного влияния эндометриоза на качество ооцитов. Эндометриоидные гетеротопии, активно продуцируя провоспалительные цитокины, создают аномальную воспалительную перитонеальную среду, нарушающую гомеостаз ооцитов.

В настоящее время доказано, что эндометриоз:

— обусловливает гиперпродукцию активных форм кислорода (АФК) за счет аномального пролиферативного потенциала клеток. Избыточная и неконтролируемая патологическая пролиферация эндометриальных клеток «опережает» утилизацию АФК, в результате чего происходят их активное накопление и создание локальной пагубной для ооцитов провоспалительной среды. Гиперпродукция АФК связана с нарушением микросреды маточных труб, негативно влияет на растущие фолликулы, а также на качество ооцитов и эмбрионов за счет нарушения процессов клеточного гомеостаза [17];

— вызывает повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и рекрутинг T-хелперов и регуляторных T-клеток, вкупе формирующих аномальную провоспалительную перитонеальную среду [18];

— нарушает образование веретена деления и ремоделирования внеклеточного матрикса, что также индуцировано аномальной провоспалительной средой [19].

Нарушение рецептивности эндометрия. Доказано, что у пациенток с эндометриозом и бесплодием происходит ряд патологических изменений, ведущих к снижению рецептивности эндометрия и нарушению его децидуализации:

— повышение экспрессии ароматазы P-450 в эутопическом эндометрии, которое приводит к развитию прогестеронорезистентности, нарушению экспрессии факторов адгезии и инвазии бластоцисты (в частности, ανβ3-интегрина);

— снижение экспрессии лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) и экспрессии гена HOXA10, регулирующих процесс имплантации бластоцисты;

— активация сигнального пути STAT3, стимулирующего экспрессию Bcl6 — фактора, который способствует развитию прогестеронорезистентности и поддерживает провоспалительный фон эутопического эндометрия с реализацией типичных патогенетических паттернов — гиперпролиферации, снижения апоптоза и усиленного неоангиогенеза [20].

Таким образом, эндометриоз реализует разнонаправленные патогенетические сценарии, способные провоцировать реализацию имплантационных неудач (табл. 1). При этом следует отметить, что все эти изменения возникают поэтапно, т.е. через ряд сигнальных молекул и биологически активных факторов, изменяющих среду вокруг эндометриоидных гетеротопий. И в связи с этим нивелирование основных патогенетических причин позволит предотвратить развитие эндометриоз-ассоциированного бесплодия и имплантационных неудач в дальнейшем.

Таблица 1. Патогенез эндометриоз-ассоциированных неудач имплантации

Современные требования к медикаментозной терапии для лечения симптомов эндометриоза подразумевают, прежде всего, патогенетическую обоснованность, поскольку эндометриоз является хроническим, гормонозависимым и воспалительным заболеванием. Согласно действующим отечественным и международным рекомендациям, в основе фармакологического менеджмента эндометриоза находятся 3 группы препаратов (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для симптоматической терапии тазовой боли и дисменореи): гестагены, комбинированные оральные контрацептивы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона [21, 22].

Несмотря на то что агонисты гонадолиберина являются патогенетически обоснованными средствами терапии эндометриоза, их нельзя рутинно использовать в долгосрочной перспективе из-за риска развития выраженной гипоэстрогении и снижения минеральной плотности костной ткани, а также необходимости назначения так называемой терапии прикрытия (add-back терапии) после 6 мес применения [21, 23]. В арсенале клинициста имеется еще одна группа препаратов, обладающая наиболее сбалансированным соотношением эффективности и безопасности, специально предназначенная для медикаментозного лечения эндометриоза и профилактики ассоциированных с ним неудач имплантации. Безусловно, речь идет о гестагенах, а точнее о диеногесте (например, препарат Зафрилла 2 мг), который обеспечивает ряд патогенетически обоснованных эндометриоз-селективных эффектов, включая антипролиферативный, противовоспалительный, антиангиогенный и проапоптотический [24]. Однако следует отметить, что если в «классической» медикаментозной терапии эндометриоза диеногест в терапевтической дозе 2 мг проявил себя как высокоэффективное средство в купировании эндометриоз-ассоциированной тазовой боли и предотвращении рецидивов заболевания, то вопрос его использования с целью профилактики имплантационных неудач у пациенток остается наиболее интересным и перспективным.

Так, в ходе исследования 1043 протоколов ВРТ у пациенток с повторными неудачами имплантации установлено, что раннее начало медикаментозного лечения эндометриоза, направленное на преодоление прогестеронорезистентности и повышение имплантационной состоятельности эндометрия, способствовало увеличению частоты имплантации (64,4% по сравнению с 46,24% в группе без лечения). Кроме того, отмечено увеличение общего количества эмбрионов (90,3 и 85,2% соответственно), в том числе эмбрионов высокого качества (76,5 и 64,47% соответственно). Авторы отметили, что пациенткам без медикаментозного лечения эндометриоза в среднем требуется на 5—9 мес больше для того, чтобы родить 1 живого ребенка [25].

Вместе с тем следует отметить, что действующий протокол ESHRE по лечению эндометриоза (2022) содержит рекомендации об отсутствии необходимости супрессивной гормональной терапии с целью повышения фертильности [22]. Однако ничего не сказано о необходимых мерах у пациенток с повторными неудачами имплантации на фоне эндометриоз-ассоциированного бесплодия, кроме гистероскопии и биопсии эндометрия. Особый научный и клинический интерес представляют исследования биоптатов эндометрия иммуногистохимическим методом в период «окна имплантации» с целью оценки маркеров локального стероидогенеза и имплантационной несостоятельности эндометрия. И в связи с этим с целью нивелирования признаков резистентности к прогестерону и имплантационной несостоятельности эндометрия, а также повышения шансов наступления клинической беременности и живорождения может быть рекомендован курс предтрансферной гормономодулирующей терапии диеногестом (например, препарат Зафрилла 2 мг) не менее 3—6 мес. Основанием к назначению служит патогенетическая направленность данного вида лечения эндометриоза и ассоциированных с ним осложнений. В настоящее время в мировой научной литературе представлены результаты ряда клинических исследований, демонстрирующих позитивное влияние использования диеногеста 2 мг на предотвращение эндометриоз-ассоциированных неудач имплантации (табл. 2).

Таблица 2. Результаты международных исследований, доказывающие эффективность использования диеногеста 2 мг в профилактике эндометриоз-ассоциированных неудач имплантации

Эндометриоз и ассоциированные с ним неудачи имплантации остаются чрезвычайно актуальной проблемой репродуктивной медицины. В настоящее время, согласно результатам многочисленных исследований, расширены представления о механизмах, нарушающих процессы адекватной имплантации эмбриона при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом. Все имеющиеся данные свидетельствует о том, что именно эндометриоз является весомой причиной имплантационных неудач за счет своего мультифакторного влияния «от ооцита до эндометрия». Назначение патогенетически обоснованной терапии эндометриоза и ассоциированных с ним неудач имплантации с использованием гестагенов, например, диеногеста (препарат Зафрилла 2 мг), не только позволяет повысить шансы на наступление клинической беременности и живорождения, но и эффективно купирует алгологические симптомы эндометриоза и снижает риск рецидивирующего течения заболевания, существенно повышая качество жизни женщин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.