Несмотря на успехи современной медицины в области эндокринологической гинекологии, нарушение менструального цикла (НМЦ) остается сложной социальной проблемой [1]. Причины НМЦ в репродуктивном периоде в подавляющем большинстве случаев функциональные. Однако в ходе обязательного обследования должны быть исключены органические факторы заболевания [2, 3].

Нарушение менструального цикла — это не просто нерегулярные менструации: это либо хроническая ановуляция, либо нарушения продолжительности лютеиновой фазы цикла. Так, при недостаточности последней возникают невынашивание беременности или бесплодие. Например, ранее недиагностированную и нелеченную олигоменорею выявляют у 21% женщин с самопроизвольным патологическим прерыванием беременности, а в общей популяции — только у 9% [4]. При хронической ановуляции клиницисты сталкиваются с проблемой гиперплазии эндометрия и аномальных маточных кровотечений, при аменорее на фоне длительного дефицита эстрогенов — с системными изменениями, в особенности со снижением минеральной плотности костей и сердечно-сосудистыми заболеваниями [5]. Следовательно, в качестве параметров нормального менструального цикла выступают не только его продолжительность 24—38 дней, но и наличие овуляции и полноценная лютеиновая фаза [6]. При этом продолжительность цикла зависит от длительности фолликулярной фазы, тогда как длительность нормальной лютеиновой фазы постоянна и составляет 14 дней (это обусловливает терапевтическое применение гестагенов в циклическом режиме) [1, 2].

Физиологической нормой считается нерегулярный менструальный цикл в течение первых нескольких лет (от 2 до 7 лет) после начала менструальной функции, что связано с созреванием и становлением функции репродуктивной системы, а также в период менопаузального перехода, который начинается с периодических нарушений цикла [7]. Однако, несмотря на физиологичность данных проявлений у подростков и женщин в позднем репродуктивном периоде, не принимать во внимание нарушение менструального цикла у таких пациенток недопустимо, так как причина данных нарушений может оказаться органической [8]. Сами по себе функциональные возрастные нарушения менструального цикла в первые годы после начала первой менструации (например, олигоменорея) не требуют специальной терапии, но некоторым девушкам необходимо симптоматическое лечение при болезненных и/или обильных менструациях, либо коррекция длительности цикла для предотвращения тревожного ожидания непредсказуемых менструаций. Физиологичные нарушения менструального цикла в позднем репродуктивном и переходном периоде, наоборот, корригировать нужно в обязательном порядке для профилактики аномальных маточных кровотечений и гиперпластических процессов в эндометрии [3, 5, 9].

К самостоятельным отдельным заболеваниям относят центральные нарушения менструального цикла (гипоталамическая олигоменорея, недостаточность лютеиновой фазы или аменорея). Гипоталамические нарушения менструального цикла — это и симптом, и диагноз. Примечательно, что в таких случаях нет снижения выработки гонадотропин-рилизинг-гормона, а есть изменения его пульсативной (циклической) активности, что и определяет клинические проявления (от недостаточности лютеиновой фазы до аменореи) [1, 2, 10].

Центральные нарушения менструального цикла могут иметь достаточно очевидные причины (чаще всего это недавно перенесенный значительный стресс или дефицит массы тела), но очень часто никаких причин не удается найти, и тогда говорят об истинной гипоталамической (центральной) аменорее [11—13]. Центральная аменорея остается нерешенной проблемой в эндокринной гинекологии именно потому, что для нее характерны абсолютно нормальные гормональные показатели (это нормогонадотропная нормоэстрогенная аменорея) [5]. Часто центральные нарушения менструального цикла продолжаются достаточно длительное время, и пациентка выздоравливает также внезапно, как и заболевает [7].

Проведение многочисленных исследований, посвященных применению препаратов экзогенного прогестерона при нарушениях менструального цикла, обусловило успешное внедрение данных препаратов в практику. Невозможно переоценить и роль микронизированного прогестерона в лечении таких патологических состояний [1, 5, 14]. Препарат Утрожестан («Besins Healthcare», Бельгия) имеет зарегистрированный способ перорального применения по показанию «нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции» в дозе 200—400 мг/сут, принимаемых в течение 10 дней (обычно с 17-го по 26-й день цикла) [14]. Данное наблюдательное исследование проведено для получения дополнительных данных об эффективности и безопасности терапии нарушения менструального цикла в условиях рутинной клинической практики.

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения препарата микронизированного прогестерона для нормализации менструального цикла и длительность сохранения эффекта данного метода лечения.

В многоцентровое проспективное неинтервенционное несравнительное исследование были включены 776 женщин в возрасте 18—40 лет с нерегулярным менструальным циклом (продолжительностью менее 24 или более 38 дней) в течение не менее, чем 3 месяцев до включения в исследование.

Всем пациенткам был назначен микронизированный прогестерон (лекарственный препарат Утрожестан) перорально 200—400 мг в сутки в течение 10 дней, с 17-го по 26-й день менструального цикла. Расчет объема выборки проводился по формуле сравнения двух частот (M. Bland, 2000) с учетом необходимой мощности исследования 80% (бета-ошибка 20%) и допустимой альфа-ошибки 5% [15].

Лечение и наблюдение за пациентками велось в 76 исследовательских центрах России (лечебных учреждениях, обеспечивающих медицинскую помощь женщинам с функциональными нарушениями менструального цикла).

При проведении исследования соблюдались следующие критерии включения и исключения пациенток.

Критерии включения в исследование:

— женщины в возрасте 18—40 лет;

— наличие подписанного информированного согласия пациентки на участие в исследовании;

— нерегулярный менструальный цикл продолжительностью менее 24 или более 38 дней по крайней мере на протяжении 3 мес до включения в исследование;

— решение врача о назначении микронизированного прогестерона (лекарственного препарата Утрожестан) перорально 200—400 мг/сут в течение 10 дней с 17-го по 26-й день менструального цикла принято до включения пациентки в исследование и независимо от него.

Критерии невключения в исследование:

— повышенная чувствительность к микронизированному прогестерону или компонентам препарата Утрожестан;

— противопоказания к приему препарата, перечисленные в утвержденной инструкции по медицинскому применению препарата;

— беременность или период лактации;

— выход из исследования ранее включенных в него пациенток по какой-либо причине;

— применение оральных контрацептивов.

Исследование состояло из 2 этапов и 4 визитов пациенток. Общая продолжительность лечения для каждой пациентки составила до 3 менструальных циклов (этап лечения), далее пациентки наблюдались в течение 3—6 менструальных циклов (этап наблюдения). Визит 1 (скрининг, включение в исследование) проводился при обращении пациентки к врачу в связи с нерегулярным менструальным циклом. При соблюдении критериев включения/исключения пациентку включали в исследование, ей назначали описанное выше лечение. Визит 2 проводился после 3 циклов терапии микронизированным прогестероном (если продолжительность лечения составила 3 менструальных цикла) или в конце лечения (если продолжительность лечения составила менее 3 менструальных циклов). Если у пациентки происходила нормализация менструального цикла, то она переходила в фазу последующего наблюдения. Визит 3 проводился через 3 мес. Если у пациентки сохранялся нормальный менструальный цикл, то она продолжала находиться в фазе наблюдения. Визит 4 проводился через 6 мес. Визиты 2—4 проводились на 6—7-й день менструального цикла (допускалось отклонение ±7 дней от даты визита). Учитывали, что регулярный менструальный цикл определяется продолжительностью 24—38 дней.

В ходе исследования регистрировали демографические и антропометрические данные, жалобы, медицинский и акушерско-гинекологический анамнез. Пациентки вели дневники для получения информации о характере менструального цикла в динамике. Производили оценку интенсивности болезненности менструаций при помощи 11-балльной шкалы Лайкерта, оценку общей удовлетворенности и клинического состояния пациенток по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression), а также оценку психоэмоционального статуса в динамике при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии Зигмонда—Снейта (HADS). Фиксировали нежелательные явления, возникающие в течение всего периода лечения и наблюдения. Все выполняемые медицинские процедуры в рамках проведения исследования являлись рутинными, используемыми в повседневной клинической практике, что определило неинтервенционный (наблюдательный) характер исследования.

Первичной конечной точкой (на основании которой оценивалась эффективность проводимой терапии) являлась частота нормализации менструального цикла (продолжительностью 24—38 дней). Безопасность оценивали на основании результатов анализа всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании.

Статистический анализ данных выполняли с использованием программ IBM SPSS 23 и MS Excel 2016. Демографические данные, данные исходного состояния рассчитывали в виде частот или процентного отношения, или при помощи среднего значения (стандартного отклонения), медианы (межквартильного размаха), минимума и максимума, в зависимости от типа переменной. Для проверки гипотезы об исходной однородности групп исследования проведено тестирование нулевых гипотез при помощи t-критерия Стьюдента (для количественных показателей между независимыми выборками с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна—Уитни (для ординальных показателей или для интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ² (для качественных признаков). Если предпосылки применения критерия χ² отсутствовали, применяли точный двусторонний критерий Фишера. Для оценки эффективности использован статистический метод сравнительного исследования дихотомической переменной (успех/неудача). Статистическое сравнение «до — после» терапии проводили с помощью методов непараметрического теста знаковых рангов Уилкоксона.

Для сравнительного анализа данных о НЯ подвергнуты анализу следующие параметры: количество, выраженность и длительность НЯ/СНЯ на фоне применения препарата в группах исследования (на основании случаев НЯ, зафиксированных в формах отчета о НЯ в индивидуальных регистрационных картах). Для сравнения частоты возникновения НЯ в группах исследования применяли критерий χ², для сравнения степени выраженности (а также возможной причинно-следственной связи между препаратом и НЯ) применяли критерий Манна—Уитни.

Диагностика нарушения менструального цикла не представляет трудности и основывается на жалобах пациентки (продолжительность менее 24 или боле 38 дней). При этом основные задачи клинического обследования — оценка соматического здоровья и акушерско-гинекологического статуса. Без клинического обследования невозможна правильная оценка факторов риска развития патологии и осложнений. При клиническом обследовании пациенток использовали данные общего и специального анамнеза, проводили общее соматическое и специальное акушерско-гинекологическое обследование.

Статистический анализ полученных данных проводили в популяции пациенток, соответствующих критериям включения, получивших хотя бы одну дозу препарата исследования и выполнивших как минимум один визит после визита 1. Замещение отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных, не предусмотрено. Выявление сомнительных данных и данных, не подлежащих анализу, проводили в ходе анализа на наличие выбросов путем рассмотрения боксплотов. Общее число пациенток в исследуемой популяции составило 776 человек.

Демографические и антропометрические показатели пациенток (в виде средних значений и доверительного интервала): возраст 29,7±0,2 (95% ДИ 29,0—30,1) года, масса тела 65,0±0,4 (95% ДИ 64,2—65,9) кг, рост 166,3±0,2 (95% ДИ 165,9—166,7) см, индекс массы тела 23,5±0,1 (95% ДИ 23,2—23,8) кг/м².

Данные акушерско-гинекологического анамнеза, характеристика менструального цикла до начала исследования, а также информация о сопутствующих заболеваниях пациенток представлены в табл. 1.

Основным критерием эффективности проводимой терапии являлась нормализация менструального цикла (продолжительностью 24—38 дней), что достигалось в 98,3% (746 из 759 доступных для анализа) случаев после проведенного лечения. Достигнутый результат сохранялся на уровне 95% (689 из 725 доступных для анализа) случаев через 3 мес и 97,9% (657 из 671 доступных для анализа) случаев через 6 мес наблюдения после окончания лечения (рис. 1).

Оценивали также изменение продолжительности менструального цикла и продолжительности менструации в динамике с момента начала лечения до окончания периода наблюдения (табл. 2).

Объем менструальной кровопотери пациенток в каждый день менструального кровотечения оценивали по количеству используемых прокладок (рис. 2).

Изменение интенсивности болезненности менструаций в динамике проводили с помощью 11-балльной шкалы Лайкера. Оценку проводили ежедневно в 1—6-й дни менструации (рис. 3).

Психологический стресс (тревога, депрессия) женщины является доказанным неблагоприятным фактором, одновременно риском и последствием нарушений менструального цикла. Для оценки уровней тревоги и депрессии пациенток в динамике проводимой терапии использовали психологический опросник — госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) Зигмонда—Снейта. Измерение уровня тревоги и депрессии проводили во время визитов на 6—7-й день менструального цикла. В динамике наблюдения за пациентками не выявлено статистически значимого изменения этих показателей (показатели тревоги и депрессии пациенток оставались на субклиническом уровне) (p>0,05). Хорошо известно, что исследуемый препарат Утрожестан оказывает анксиолитическое действие за счет α-метаболитов микронизированного прогестерона. Поскольку препарат принимался пациентками только с 17 по 26-й день менструального цикла (т.е. во 2-ю фазу менструального цикла), показатели тревоги и депрессии оставались на субклиническом уровне во время 1-й фазы цикла (а именно в 6—7-й день цикла, когда проводилось измерение). Следовательно, при нарушении менструального цикла необходим комплексный подход к лечению, включая консультацию психолога и, вероятно, проведение лечения для купирования психологического стресса непрерывно в течение всего менструального цикла.

Для получения данных о тяжести состояния пациентки в динамике проводимой терапии применяли опросник — шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression), который заполнял врач-исследователь во время последнего визита. Общее улучшение состояния пациенток оценивали в следующем порядке: очень сильно улучшилось — 32,3% (217 из 671 доступных для анализа), сильно улучшилось — 48,4% (323 из 671), минимально улучшилось — 12,4% (83 из 671), без изменений — 3,3% (22 из 671). Таким образом, проводимая терапия характеризовалась высоким профилем эффективности.

За время проведения настоящего наблюдательного исследования НЯ зарегистрированы у 54 (6,96%) пациенток. Проведенный анализ выявленных НЯ показал благоприятный профиль безопасности проводимого лечения (качество и количество выявленных НЯ сопоставимы с имеющимися данными, описанными в инструкции по медицинскому применению препарата Утрожестан).

Настоящее многоцентровое исследование позволило получить важные данные о нарушениях менструального цикла в большой популяции женщин. На основании представленных данных наблюдательного исследования подтвержден хороший профиль эффективности и безопасности проведенной терапии нарушения менструального цикла (продолжительностью менее 24 или более 38 дней) препаратом микронизированного прогестерона в соответствии с локально одобренной инструкцией по медицинскому применению препарата Утрожестан, перорально 200—400 мг/сут в течение 10 дней с 17 по 26-й день менструального цикла.

Финансирование. Статья подготовлена при поддержке компании ООО «Безен Хелскеа РУС» («Basins Healthcare RUS» LLC).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Манухин И.Б. — д.м.н., проф., заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова; https://orcid.org/0000-0003-3646-7537; e-mail: katemanu@mail.ru

Юрасова Е.А. — e-mail: webmaster@mail.fesmu.ru

Кулешов В.М. — e-mail: rector@ngmu.ru

Ткаченко Л.В. — д.м.н., проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета; e-mail: post@volgmed.ru

Синчихин С.П. — e-mail: agma@astranet.ru

Пашов А.И. — e-mail: post@kantiana.ru

Герасимов А.М. — e-mail: adm@isma.ivanovo.ru

Карахалис Л.Ю. — e-mail: corpus@ksma.ru

Аксененко В.А. — e-mail: postmaster@stgmu.ru

Крамарский В.А. — e-mail: rektorat@ismu.baikal.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Манухин И.Б., Юрасова Е.А., Кулешов В.М., Ткаченко Л.В., Синчихин С.П., Пашов А.И., Герасимов А.М., Карахалис Л.Ю., Аксененко В.А., Крамарский В.А. Применение микронизированного прогестерона для нормализации менструального цикла в рутинной клинической практике: результаты Российского многоцентрового наблюдательного исследования. Проблемы репродукции. 2019;25(5):60-68. https://doi.org/10.17116/repro20192505160

Автор, ответственный за переписку: Манухин И.Б. —
e-mail: katemanu@mail.ru