Пролактин (ПРЛ) — это полипептидный гормон, впервые выявленный в лактотрофных клетках, и ранее считалось, что основной его функцией является регуляция секреторной деятельности молочных желез в послеродовом периоде [1]. Однако позже установлено, что ПРЛ оказывает плейотропное действие, влияя на большинство обменных процессов в организме, осморегуляцию, а также на иммунную систему [2]. Рецепторы к ПРЛ обнаружены в молочной железе, сердце, легких, вилочкой железе, селезенке, поджелудочной железе, яичниках, коже и в некоторых отделах центральной нервной системы [3]. Известен также экстрагипофизарный синтез ПРЛ в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке и Т-лимфоцитах.
К веществам, снижающим выработку ПРЛ, следует отнести гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), гастрин, соматостатин, ацетилхолин, лей-энкефалин, кальцитонин, гонадотропин-связывающий белок (ГСБ). Однако основным ингибирующим фактором является дофамин. Установлено, что секреция ПРЛ ингибируется тоническим поступлением дофамина из гипоталамуса [4].Дофамин оказывает ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. В 1979 г. с появлением возможности генного клонирования выявлены 5 подтипов дофаминовых рецепторов (D1, D2, D3, D4, D5) [5], которые объединены в 2 подсемейства — D1-подобные и D2-подобные рецепторы, оказывающие различный эффект на аденилатциклазу. Так, стимуляция D1 дофаминового рецептора способствует увеличению активности аденилатциклазы, а стимуляция D2 дофаминового рецептора приводит к снижению ее активности и обусловливает торможение синтеза ПРЛ. Позднее идентифицировано 2 подтипа гена, кодирующего D2 дофаминовый рецептор ( и ), различающиеся по степени блокирования аденилатциклазы и соответственно по степени блокирования синтеза ПРЛ. Это дает возможность объяснить гетерогенность ответных реакций при лечении агонистами дофамина [6].
Установлено, что ПРЛ выполняет более 80 различных биологических действий в организме — больше, чем все гипофизарные гормоны в совокупности. Рассмотрим основные аспекты многообразного влияния данного гормона:
ПРЛ синтезируется в циркадном режиме лактотрофами аденогипофиза, располагающимися в его заднелатеральной области, и оказывает прямое влияние на яичники, снижая чувствительность рецепторов к фолликулостимулирующему гормону (ФЛГ) и лютеинизирующему гормону (ЛГ) в гонадах. Блокада рецепторов к ЛГ в яичниках приводит к нарушению положительной обратной связи гонадотропинов на секрецию эстрогенов. Косвенный эффект опосредуется снижением синтеза гонадотропин-рилизинг-гормона, а точнее его импульсной секреции, что приводит к снижению продукции ФСГ и ЛГ и нарушению процесса овуляции [7].
Одним из основных свойств ПРЛ является влияние на развитие молочных желез — маммогенез. В период беременности совместно с другими гормонами он стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы. В послеродовом периоде ПРЛ стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока и других компонентов. ПРЛ, наряду с гонадотропными гормонами, синхронизирует созревание фолликула и овуляцию, а также оказывает лютеотропное действие, поддерживая существование желтого тела и образование в нем прогестерона, возможно, за счет обеспечения достаточного пула эфиров холестерина и предупреждения индукции ферментов, которые участвуют в катаболизме холестерина.
Известно участие ПРЛ в регуляции активности ферментов и транспортных факторов в жировой ткани, в модулировании строения и массы тела, а повышение уровня ПРЛ ассоциировано с набором массы тела и развитием ожирения [8, 9].
Продемонстрировано, что повышенный уровень ПРЛ может быть ассоциирован с увеличением риска рака яичников, особенно у женщин с избыточной массой тела и ожирением [10], кроме того, гиперпролактинемия (ГПРЛ) может быть фактором риска развития рака молочной железы [11].
Существуют также данные о влиянии ПРЛ на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальной модели на свиньях показано, что ПРЛ оказывает сосудосуживающее действие [12]. В ряде исследований наблюдался высокий уровень ПРЛ в сыворотке крови у беременных, у которых впоследствии развились артериальная гипертензия и преэклампсия. В одной из работ отмечено, что экскреция ПРЛ с мочой значительно повышена при развитии преэклампсии, поэтому авторы исследования рассматривают ПРЛ как возможный биомаркер развития данного осложнения течения беременности [13]. Уровень ПРЛ в крови повышен у пациенток с артериальной гипертензией, а также установлено его влияние на параметры жесткости стенки артериальных сосудов [14].
Кроме того, ПРЛ синтезируется лимфоцитами и другими клетками иммунной системы, действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. Влияние ПРЛ на иммунную систему зависит от его концентрации: физиологические значения способствуют активации Т- и В- лимфоцитов, значительно усиливают экспрессию рецепторов к интерлейкину ИЛ-2, влияют на повышение продукции гамма-интерферона, однако высокие уровни ПРЛ могут приводить к изменению иммунного ответа, в том числе при аутоиммунных процессах [15]. ПРЛ также участвует в процессе осморегуляции, увеличивая абсорбцию воды и различных ионов во всех отделах кишечника.
Однако при всей широте спектра биологического действия ПРЛ основная его функция у женщин — регуляция репродуктивной системы. Повышенный уровень ПРЛ, как правило, и в первую очередь, приводит к нарушениям половой и репродуктивной функций [8]. Известно, что ГПРЛ отмечается в 25—30% случаев у одного или обоих партнеров при бесплодии в паре.
ГПРЛ — стойкое повышенное содержание ПРЛ в сыворотке крови. Сочетание ГПРЛ с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции называется синдромом ГПРЛ. Синдром ГПРЛ может быть как проявлением самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях [8]. Известно, что патологический синдром ГПРЛ развивается в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы.
Учитывая этиопатогенез заболевания, следует различать органическую ГПРЛ и функциональную ГПРЛ [16]. Развитие органической ГПРЛ наиболее часто связывают с опухолями гипофиза, которые синтезируют только ПРЛ или ассоциированы с синтезом и других тропных гормонов, например, соматотропина, приводящие, в том числе, к развитию акромегалии. Реже смешанные аденомы могут синтезировать тиреотропный и адренокортикотропный гормоны. Другими важными органическими причинами возникновения ГПРЛ являются повреждение дофаминергических нейронов гипоталамуса, а также наличие аденомы гипофиза, вызывающей сдавление ножки гипофиза [17]. Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез.
Функциональная ГПРЛ ассоциирована с такими заболеваниями как синдром поликистозных яичников, первичный гипотиреоз, адренокортикальная недостаточность, а также может наблюдаться при циррозе печени и почечной недостаточности. Легкий стресс, такой как забор крови из вены, также может приводить к кратковременному повышению уровня ПРЛ в крови. Известно, что эстрогены оказывают стимулирующее действие на выработку ПРЛ, а дофамин, как уже отмечалось, является наиболее важным ингибитором синтеза ПРЛ.
Следует отметить, что ряд факторов, среди которых, в первую очередь, следует отметить прием лекарственных препаратов, может способствовать снижению выработки гипоталамусом дофамина, нарушать транспорт или взаимодействие его с рецепторами на лактотрофах гипофиза, что, в свою очередь, приведет к ГПРЛ. Среди лекарственных препаратов необходимо выделить прием нейролептиков, антидепрессантов, антиконвульсантов, гипотензивных средств, антигистаминных препаратов, комбинированных оральных контрацептивов, а также противорвотных средств [1,18].
Наиболее важные клинические проявления связаны с влиянием ГПРЛ на функцию половых желез. Часто встречаются нарушения менструального цикла по типу олиго- и аменореи, а также ановуляция (в связи с нарушением импульсной секреции ЛГ и ФСГ), галакторея (из-за лактотропного действия ПРЛ) и бесплодие. Известно, что женщины с ГПРЛ чаще страдают предменструальным синдромом, диспареунией, гирсутизмом, а также склонностью к тревоге и депрессии. Потеря минеральной плотности костной ткани, а также прогрессивное развитие атеросклероза может быть следствием гипогонадизма. В то же время у пациенток с ГПРЛ наблюдается изменение соотношения мышечной и жировой ткани с увеличением последней [19].
При наличии аденом гипофиза больших размеров возможно сдавление окружающих тканей, что может приводить к развитию гипопитуитаризма и появлению соответствующих симптомов. Неврологические симптомы, как правило, включают головную боль, вызванную повышением внутричерепного давления, зрительные нарушения, варьирующие от скотом до битемпоральной гемианопсии [3, 19].
Наличие краниофарингиом может способствовать развитию вторичной ГПРЛ вследствие сдавления опухолью ножки гипофиза, что приводит к нарушению транспорта дофамина из гипоталамуса к передней доле гипофиза.
Диагностика ГПРЛ включает в себя несколько этапов. сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики и подтверждение ПРЛ лабораторными методами, сопоставление полученных данных с клинической картиной и дальнейшую дифференциальную диагностику для определения генеза ГПРЛ, а также выявление сопутствующих эндокринно-обменных нарушений, что позволяет определить методы и схемы терапии.
Для установления диагноза ГПРЛ, согласно зарубежным рекомендациям, достаточно провести одно измерение уровня ПРЛ в сыворотке крови в любое время суток при условии, что проба получена у пациентки, не испытывающей чрезмерный стресс во время выполнения венопункции. Не рекомендуется проводить определение уровня ПРЛ в динамике для диагностики ГПРЛ (1А) [1]. Большинство российских экспертов придерживается мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа (2С) [20].
Целесообразно соблюдение ряда правил для подготовки к исследованию уровня ПРЛ в крови.
Необходимо исключить беременность, желательно выполнять исследование в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (2—5-й день менструального цикла), так как во второй фазе цикла наблюдается увеличение уровня ПРЛ совместно с ростом ЛГ. Известно, что максимальный уровень ПРЛ в крови у здоровых женщин регистрируется во время сна, минимальный с 10 до 14 часов дня. Необходимо исключить стрессовые ситуации, прием белковой пищи, физические нагрузки, не пальпировать молочные железы, не посещать гинеколога и маммолога накануне исследования, нельзя допускать травмирования молочной железы, за 1 день до исследования следует исключить сексуальные контакты и тепловые воздействия (сауна), за 1 час — курение. Забор крови рекомендуется проводить натощак.
При подозрении на наличие фармакологической ГПРЛ следует отменить препарат на 72 часа, если есть такая возможность без риска для здоровья пациентки, и повторно определить уровень ПРЛ (3С).
Базальный уровень ПРЛ в крови у взрослых женщин составляет 12 нг/мл (240 мЕд/л) [20].Верхний уровень у мужчин и у женщин в норме находится (в зависимости от лаборатории) в диапазоне 20—27нг/мл (400—540 мЕд/л) [20].
Следует также помнить об органической причине ГПРЛ — опухоли гипофиза (пролактиноме). В зависимости от размера опухоли различают микропролактиному (опухоль диаметром менее 10 мм) и макропролактиному (опухоль диаметром более 10 мм).
Уровень ПРЛ выше 10000 мЕд/л (500 мг/л) является диагностическим маркером макропролактиномы [1, 20]. Как правило, пролактинсекретирующие микроаденомы ассоциированы с уровнем ПРЛ более 5000 мЕд/л (250 мг/л). Учитывая возможные вариации уровня ПРЛ в крови, делать вывод о размере опухоли по степени его повышения сложно. Известно, что такие препараты как рисперидон и метоклопрамид могут вызывать увеличение уровня ПРЛ выше 5000 мЕд/л у пациенток без признаков аденомы. При этом даже минимальное повышение уровня ПРЛ может соответствовать наличию пролактиномы.
В крови ПРЛ может находиться в нескольких изоформах: в виде мономера («малый» ПРЛ), «большого» ПРЛ и «гигантского» ПРЛ. «Большой» и «гигантский» ПРЛ обладают более низким аффинитетом к рецепторам и более низкой биологической активностью, чем «малый» ПРЛ. У пациенток с бессимптомной ГПРЛ необходимо оценивать уровень макропролактина (2B). При макропролактинемии в крови преобладают не мономерные фракции ПРЛ (23,5 кДа), а димерные и полимерные фракции и комплексы, в которых ПРЛ связан с иммуноглобулинами класса G [1, 21].
У пациенток с клиническими проявления ГПРЛ, но нормальным уровнем ПРЛ в крови необходимо исключить «Hook»-эффект. Это артефакт в методике определения уровня ПРЛ и некоторых других пептидных гормонов, когда определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях. Рекомендуется последовательное разведение образцов сыворотки для исключения ложноотрицательного результата (1А) [1,20].
После выявления ГПРЛ необходимо проведение дообследования с целью проведения дифференциальной диагностики и исключения вторичных причин ГПРЛ. Диагностика должна включать тщательный целенаправленный сбор анамнеза, инструментальное исследование различных органов и систем, участвующих в процессе регуляции и секреции ПРЛ. К ним относятся исследование щитовидной железы, почек, печени, исключение синдрома поликистозных яичников, приема ряда лекарственных препаратов и наличия беременности (1 А) [1,2,20].
Несомненно, наиболее информативным методом диагностики опухолей гипоталамо-гипофизарной области является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (1А) [1, 20]. При наличии макропролактиномы требуется консультация офтальмолога с целью исследования глазного дна и полей зрения (периметрии).
Терапия ГПРЛ зависит от клинической симптоматики, а также от репродуктивных планов пациентки и включает нормализацию уровня ПРЛ и регуляцию менструального цикла, устранение галактореи, восстановление фертильности, достижение регресса или стабилизацию роста опухоли.
Основные причины возникновения ГПРЛ — физиологические, фармакологические и патологические.
Для правильного лечения ГПРЛ, в первую очередь, необходимо дифференцировать патологическую форму от физиологического повышения уровня ПРЛ. К физиологическим причинам повышения уровня ПРЛ относятся: сон (независимо от времени суток), прием пищи, богатой белками, физическая нагрузка, гипогликемия, стресс (в том числе медицинские манипуляции), половой акт (у женщин), поздняя фолликулярная и лютеиновая фазы менструального цикла, беременность (повышает уровень ПРЛ в 7—10 раз), первые 3—4 недели после родов, неонатальный период (2—3 недели после рождения), а также акт сосания и раздражение соска молочной железы.
Лечение пациенток с функциональной ГПРЛ следует начинать с исключения соответствующей причины. Например, тактика может заключаться в приостановке медикаментозного лечения в течение 3 дней или замене лекарственного средства с последующим повторным определением уровня ПРЛ в сыворотке крови (2В). Однако при невозможности отмены препарата или несовпадении времени возникновения ГПРЛ с началом медикаментозного лечения рекомендуется проведение МРТ головного мозга для исключения опухолевой этиологии заболевания (1А) [1, 22].
При бессимптомной лекарственно индуцированной ГПРЛ медикаментозная терапия не показана, рекомендуется динамическое наблюдение (2В). Пациентам с симптоматической ГПРЛ, а также с наличием микро- и макропролактиномы требуется назначение терапии с целью предотвращения роста опухоли и предупреждения последствий [20]. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина.
В настоящее время известны три поколения агонистов дофамина. В результате совершенствования препаратов возросли их селективность, удобство применения и значительно улучшилась переносимость. Лекарственные препараты, которые следует применять для лечения различных форм ГПРЛ, должны быть указаны в клинических рекомендациях Минздрава России и иметь доказательную базу. Различные гомеопатические препараты, препараты растительного происхождения и экспериментальные методы лечения на этапах разработки не должны применяться, так как ни один из них не получил одобрения, не подтвердил свою эффективность и безопасность при лечении пациенток с ГПРЛ [23].
Основным методом выбора для лечения пролактином и симптоматической ГПРЛ является назначение агонистов дофамина (1А), позволяющих нормализовать уровень ПРЛ и восстановить функцию гонад, снижающих риск развития заболеваний молочных желез и метаболических нарушений, а также приводящих в большом проценте случаев к значительному уменьшению размера опухоли гипофиза [1, 20, 24]. К первому поколению агонистов дофамина относится бромокриптин, назначают препарат по 1,25—7,5 мг/сут, обычно в 2—3 приема. Хинаголид является представителем второго поколения агонистов дофамина, имеет ежедневный режим приема. И наконец, третье поколение — каберголин, прием которого возможен 1—2 раза в неделю по 0,5 мг (начальная доза). Известно, что каберголин обладает наилучшим фармакологическим профилем с длительным периодом полувыведения, в то же время препарат имеет меньше побочных эффектов ввиду селективного взаимодействия с дофаминовыми рецепторами D2. Каберголин оказывает более длительное влияние (до 28 дней) по сравнению с другими агонистами дофамина.
Существуют также рекомендации, имеющие дискуссионный характер. В них отмечено, что у пациенток с микропролактиномами и бессимптомным течением заболевания терапию можно не назначать ввиду низкого риска роста опухоли (3С). Такой подход актуален для пациенток пременопаузального возраста при условии сохранения менструального цикла и полном отсутствии или I степени галактореи, а также у женщин в пери-и постменопаузе, когда повышенный уровень ПРЛ не способствует развитию гипогонадизма [1, 20, 25].
При нормализации уровня ПРЛ рекомендуется постепенное снижение дозы агонистов дофамина до минимально эффективной, при этом в ряде случае лечение может быть прекращено, но не ранее, чем через 2 года после непрерывной терапии, при уменьшении или отсутствии опухоли по данным МРТ головного мозга (2В) [1, 20].
Однако в 10—20% случаев у пациенток с макропролактиномами агонисты дофамина не оказывают должного лечебного эффекта [26]. Женщинам при наличии пролактином, рефрактерных к терапии агонистами дофамина, рекомендовано увеличение дозы данных препаратов до максимально переносимой (1 А). В случае непереносимости бромокриптина рекомендуется его замена на каберголин или другой агонист дофамина (1А) [1, 20]. При этом пациенткам, получающим высокие начальные дозы агонистов дофамина (более 2 мг/нед) или стандартные дозы более 5 лет, целесообразно выполнение эхокардиографии для исключения или выявления изменений клапанного аппарата сердца (3 В). Трансфеноидальная резекция пролактиномы остается основным вариантом лечения у пациенток, резистентных к длительному медикаментозному лечению (2В) [1]. При невозможности оперативного вмешательства прибегают к лучевой терапии.
У 52% женщин с ГПРЛ развиваются гиперпластические процессы молочных желез. На фоне приема агонистов дофамина наблюдалось замедление образования кист и уменьшение дисплазии ткани молочных желез [27]. Пациенткам репродуктивного возраста при повышении уровня ПРЛ и наличии клинической симптоматики крайне важно своевременно рекомендовать назначение агонистов дофамина.
Наличие галактореи на фоне нормального уровня ПРЛ в крови может служить маркером недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, а иногда и бесплодия в связи с нарушением ритма секреции ПРЛ. Применение агонистов дофамина у данной категории пациенток возможно до устранения клинической симптоматики.
Если на фоне терапии агонистами дофамина у женщин с пролактиномами наступила беременность, согласно международным и российским рекомендациям, необходимо прекратить терапию (1А). Однако у женщин с макропролактиномами, у которых беременность наступила на фоне медикаментозной терапии, целесообразно продолжить применение агонистов дофамина, особенно если опухоль прилегает к хиазме или кавренозным синусам (3С) [20].
Следует отметить, что рост микропролактиномы при беременности маловероятен (наблюдается в 1,6—4,7% случаев). Существуют следующие рекомендации по тактике ведения беременных с микропролактиномами: проведение офтальмологического осмотра с периметрией 1 раз в триместр, при клинических проявлениях роста опухоли — срочное выполнение МРТ головного мозга (без контраста), при необходимости возобновление лечения агонистами дофамина [1].
Известно, что рост макропролактином при беременности наблюдается гораздо чаще — в 27,9—46% случаев. В связи с этим разработана тактика ведения пациенток с макропролактиномами при беременности: осмотр офтальмолога 1 раз в месяц, возможно продолжение терапии агонистами дофамина в течение всей беременности, при появлении неврологической симптоматики — МРТ (без контраста), возможно хирургическое лечение во II триместре беременности [1].
В настоящее время накоплено большое количество исследований, подтверждающих безопасность применения агонистов дофамина на этапе прегравидарной подготовки и в ранние сроки беременности. Наиболее изученным препаратом является бромокриптин. При анализе более 6000 случаев не отмечено увеличения частоты врожденных аномалий развития плода и патологического прерывания беременности. Во многих работах подтверждена безопасность каберголина. На сегодняшний день известны исходы родов более чем у 600 пациенток, получавших каберголин во время беременности. Частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития плода сопоставима с показателями в популяции [28]. Максимальный период наблюдения за детьми составил 16 лет. Не выявлено повышенного риска отставания в развитии и неврологических нарушений у детей, что может свидетельствовать о безопасности применения каберголина в долгосрочной перспективе [29, 30]. Беременность, индуцированная каберголином, не является показанием к ее прерыванию. Установлено, что каберголин не увеличивает риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов, не оказывает негативного влияния на здоровье матери и ребенка.
Таким образом, при всех формах гиперпролактинемии приоритетным методом лечения является медикаментозный (фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов). Каберголин (агонист дофамина третьего поколения), обладающий наиболее благоприятным фармакологическим профилем, рассматривается в настоящее время как препарат выбора. Отсутствует достаточная доказательная база эффективности применения растительных препаратов при лечении гиперпролактинемии. Основными задачами при лечении гиперпролактинемии являются нормализация уровня пролактина, а также, в зависимости от репродуктивных планов и клинических проявлений, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, устранение галактореи. При наличии у пациентки пролактин-секретирующей аденомы гипофиза терапия направлена на достижение регресса или стабилизацию роста опухоли. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина. Учитывая плейотропные эффекты пролактина, медикаментозная терапия гиперпролактинемии может быть перспективным направлением в регуляции жирового обмена, предотвращении развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, молочных желез, в нормализации аутоиммунных процессов. Отсутствие абортивного и тератогенного эффектов агонистов дофамина делает возможным их применение на этапе прегравидарной подготовки и, по показаниям, при беременности.