Наиболее частой причиной нарушения половой дифференцировки является синдром Шерешевского—Тернера (СШТ). Этот синдром характеризуется полным или частичным отсутствием Х хромосомы при женском фенотипе. Распространенность этого заболевания составляет 1 случай на 2000—2500 новорожденных девочек.

Существует мнение, что полное отсутствие 2-й хромосомы в 23-й паре (кариотип 45,Х) приводит к остановке в развитии беременности. Это означает, что все дети, родившиеся с СШТ, являются в той или иной степени мозаиками [1]. При изучении кариотипа преимплантационных эмбрионов и эмбрионов беременностей, остановившихся в развитии в I триместре, кариотип 45,Х встречается с частотой от 1 до 1,5%, и 99% таких беременностей останавливаются в развитии.

Возможна пренатальная диагностика СШТ. Существует метод исследования внеклеточной циркулирующей в крови беременной женщины ДНК (NIPT, non-invasive prenatal testing, НПТ, неинвазивное пренатальное тестирование). Однако прогностическое значение этого теста остается низким, не более 26%. Это связано с присутствием в крови и материнской, и плацентарной ДНК, а также большим числом случаев мозаицизма и существованием механизма потери с возрастом одной из Х хромосом [2]. Обычно пренатальная диагностика основывается на обнаружении эдемы плода при ультразвуковом исследовании, аномальных уровней хорионического гонадотропина человека, неконъюгированного эстриола и альфа-фетопротеина при скрининге материнской сыворотки (тройной скрининг) или на основании результатов кариотипирования плода, выполненного с учетом возраста матери. При пренатальной диагностике плода с кариотипом 45,Х он обычно подтверждается при родах. Для сравнения, примерно 90% плодов, у которых случайно во время скрининга установлен мозаицизм 45,X/46,XX или 45,X/46,XY, будут иметь при рождении нормальный фенотип, женский или мужской. Ребенок, у которого 45,X/46,XX или 45,X/46,XY мозаицизм установлен после рождения, из-за фенотипических признаков, наводящих на мысль о СШТ, имеет прогноз, аналогичный прогнозу для детей с 45,X [3]. Примерно у 20—30% девочек с СШТ диагноз после рождения устанавливают в связи с отеками верхних и нижних конечностей и шеи, что является остаточным эффектом кистозных гигром . СШТ следует заподозрить у любой новорожденной девочки с отеками, с гипоплазией левых отделов сердца или с коарктацией аорты, так как частота этой патологии увеличена среди детей с СШТ. Примерно у 30% девочек с этим синдромом диагноз устанавливается в детском возрасте в ходе выяснения причин низкорослости. СШТ является наиболее распространенной причиной невысокого роста у девушек, за исключением семейной низкорослости и конституциональной задержки роста. Диагноз следует исключить у любой девочки-подростка невысокого роста с первичной или вторичной аменореей. В представлены наиболее частые варианты кариотипа у пациенток с СШТ. Классические признаки СШТ представлены в . При наличии в кариотипе хромосомы Y необходимо принимать решение об удалении гонад из-за высокой вероятности развития гонадобластомы [4].

Следует отметить, что варианты кариотипа сильно влияют на фенотип женщин с этим синдромом. Так, согласно результатам проведенных исследований, у пациенток с кариотипом 45,Х средний рост составляет 147 см, при этом у 61% выявлена патология сердечно-сосудистой системы, у 46% — аномалии почек, у 36% — эдема и только у 10% девочек отмечено начало первой менструации. В то же время у пациенток с мозаицизмом 45,Х/46ХХ средний рост составил 150 см, патология сердечно-сосудистой системы выявлена у 40%, аномалии почек — у 39%, эдема — у 15%, начало первой менструации наблюдалось у 40% девочек. Кроме того, при СШТ, обусловленном делециями длинного или короткого плеча Х хромосомы, рост пациенток составляет уже 153—163 см, патология сердечно-сосудистой системы у этих пациенток не наблюдалась, патология почек обнаружена у 22%, эдема — у 17%, а начало первой менструации отмечено у 71—86% пациенток [3]. От генетического варианта СШТ зависит также возраст, при котором установлен диагноз. При кариотипе 45,Х в 56% случаев диагноз установлен в возрасте до 11 месяцев, тогда как заболевание в этом возрасте выявлено только у 22% у пациенток с другими вариантами кариотипа [5]. До 20% пациенток с СШТ имеют спонтанный менструальный цикл, однако у большинства пациенток уже через несколько лет развивается преждевременное истощение яичников [6].

Гормонозаместительная терапия у пациенток с СШТ, принимающих гормон роста по поводу низкорослости, должна начинаться в 12 лет, у пациенток, не принимавших этот гормон, — в 14 лет. Стартовые дозы обычно составляют 0,3 мг конъюгированного эстрогена или 2—5 мкг этинилэстрадиола или 0,1—0,25 мг эстрадиола валерата. Через полгода необходимо оценить развитие молочных желез и при необходимости увеличить дозу эстрогенов. После года монотерапии эстрогенами с постепенно увеличивающимися дозами можно переходить на комбинацию эстрогенов с гестагенами, что вызывает начало менструаций. К 15—17 годам обычно назначается гормонозаместительная терапия с применением лекарственных препаратов в дозах для взрослых, также можно применять циклические низкодозные комбинированные пероральные контрацептивы. Данная терапия может быть применена пожизненно или до наступления естественной менопаузы [3].

Спонтанная беременность у пациенток с СШТ встречаются редко и часто ассоциирована с самопроизвольными патологическими прерываниями беременности, мертворождениями и врожденными дефектами развития плода [7]. Только 50% женщин с СШТ живут половой жизнью, и, согласно данным Национального института здоровья США, только 12% таких женщин воспитывают детей. У 9% женщин дети усыновлены, 1,4% родили ребенка в результате самостоятельной беременности, 0,4% — в результате процедуры экстракорпорального оплодотворения с собственными ооцитами и 1,4% — в результате использования донорских ооцитов [8].

Часто у женщин с СШТ выявляется патология сердечно-сосудистой системы, которая включает в себя коарктацию аорты, удлинение дуги аорты, расширение аорты, двустворчатый клапан аорты. Такая патология служит причиной смерти и меньшей, чем в популяции, средней продолжительности жизни женщин с СШТ, а также может быть причиной осложнений беременности и материнской смертности [9]. Американское общество репродуктивной медицины (АОРМ) предложило следующий порядок обследования сердечно-сосудистой системы у пациенток с СШТ. Консультация кардиолога и скрининг, включающий рентгеновское исследование органов грудной клетки и электрокардиографию (ЭКГ), должны проводиться на момент установления диагноза СШТ.

Необходимо выполнять ежегодное исследование функции сердца, в том числе, контроль уровня артериального давления. Если при первичном осмотре аномалий не выявлено, то рекомендован повторяющийся скрининг, включающий рентгеновское исследование органов грудной клетки и ЭКГ каждые 3—5 лет. Если ультразвуковое исследование показало наличие патологии или когда восходящий отдел аорты не визуализируется, то рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии сердца. Консультация кардиолога требуется при обнаружении любой аномалии сердечно-сосудистой системы [10].

В рекомендациях АОРМ подчеркивается, что при ведении беременности у пациенток с СШТ необходимо специальное наблюдение, которое должно включать в себя последовательное лечение гипертензии, периодическое проведение ЭКГ и консультации кардиолога. Женщины в стабильном состоянии с диаметром корня аорты менее 4 см могут рожать самостоятельно под эпидуральной анестезией. Женщин с исходным или прогрессирующим расширением корня аорты родоразрешают путем кесарева сечения до начала родовой деятельности под эпидуральной анестезией [10].

В федеральных клинических рекомендациях «Cиндром Шерешевского—Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение» указывается, что методы экстракорпорального оплодотворения позволяют женщинам с этим синдромом вынашивать и рожать детей. С учетом высокой вероятности врожденных пороков развития и генетических синдромов рекомендуется генетическое исследование эмбриона перед переносом в полость матки [11]. В отечественной литературе имеются также сообщения об удачных случаях как спонтанных беременностей у пациенток с СШТ [12], так и беременностей, наступивших в результате применения программы донорства ооцитов [12, 14].

Специалисты по сохранению репродуктивной функции предложили следующий алгоритм сохранения и реализации репродуктивной функции у пациенток с СШТ . Согласно ему, при первичной консультации по реализации репродуктивной функции у конкретной пациентки с СШТ необходимо комплексно оценить показатели овариального резерва, которые могут включать в себя подсчет числа антральных фолликулов, уровень фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола и ингибина В. Однако ведущую роль в определении тактики играет уровень антимюллерова гормона (АМГ). У девочек в препубертатном периоде и при уровне АМГ более 2 нг/мл возможна выжидательная тактика, однако при падении уровня ниже этого показателя может быть рекомендована криоконсервация ткани яичника. В постпубертатном периоде тактика также зависит от показателей овариального резерва. При сохраненном овариальном резерве могут быть применены методы замораживания ооцитов, криоконсервация ткани яичников и у взрослых замужних женщин — криоконсервация эмбрионов [15].

ЧАФ — число антральных фолликулов; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; Е2 — эстрадиол; АМГ — антимюллеров гормон.

Предложенный подход следует прокомментировать. К сожалению, не более чем у 20% пациенток с СШТ удается обнаружить хотя бы остаточные признаки функции яичников, и у большинства таких молодых женщин к взрослому состоянию развивается преждевременное истощение яичников. С другой стороны, криоконсервация яичников у таких пациенток осложняется малым количеством фолликулов в полученной ткани, а также высоким уровнем атретических фолликулов. В доступной литературе не удалось обнаружить случаев успешной ретрансплантации ткани яичника у пациенток с СШТ. Успехи по культивированию фолликулов до зрелой стадии имеются, однако получить качественные зрелые ооциты до настоящего времени не удалось [16]. Спонтанные беременности относительно редки, а для овариальной стимуляции необходимы достаточные показатели овариального резерва, что редко встречается у пациенток с СШТ. Таким образом, методом выбора для реализации репродуктивной функции у этих пациенток является программа донорства ооцитов.

В августовском номере журнала Fertility and Sterility за 2019 г. развернулась дискуссия под названием «Можно ли женщинам с синдромом Тернера вынашивать беременность?». За такую возможность выступили специалисты из скандинавских стран — Финляндии и Дании, против — специалисты из США [17]. В качестве аргументов «за» представлен опыт скандинавских специалистов по применению программы донорства ооцитов, который включает в себя 122 родов у 106 женщин с СШТ, в результате чего родился 131 ребенок. Случаев материнской смертности не зарегистрировано. У 44% этих женщин выявлен кариотип 45,Х. Гипертензия во время беременности у пациенток с СШТ наблюдалась с частотой 35—67%, тогда как у женщин без этого синдрома — в 13—39%. Средний вес родившихся детей составил 3150 г, преждевременные роды наблюдались в 8%, 8,8% детей родились с низкой массой тела, перинатальная смертность составила 2,3%. Рекомендовано тщательное обследование пациенток с СШТ перед планированием беременности. Оно должно включать в себя эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца. При индексе диаметра восходящего отдела аорты более 2,5 см/м и при индексе диаметра восходящего отдела аорты от 2 до 2,5 см/м в сочетании с другой патологией сердечно-сосудистой системы беременность противопоказана. Рекомендован перенос только одного эмбриона. В период беременности необходимо консультирование кардиолога и, при необходимости, проведение неоднократной эхокардиографии. Артериальное давление у беременных необходимо поддерживать на уровне до 135/85 мм рт.ст. В качестве аргументов «против» представлены данные исследователей из США, по которым материнская смертность у пациенток с СШТ составляет 2% при общенациональном уровне 0,02%. До 50% пациенток с СШТ имеют сердечно-сосудистую патологию, обычно левых отделов сердца. Частой причиной смерти у пациенток с СШТ является расслоение и разрыв аорты. Расслоение аорты возможно даже при незначительной дилатации. Наблюдается так называемый кистозный некроз стенки аорты, описанный при синдроме Марфана. Отмечается роль гена , расположенного на коротком плече Х хромосомы, который отвечает за развитие двустворчатого клапана аорты и другую патологию сердечно-сосудистой системы. В рекомендациях АОРМ имеется указание о том, что наличие СШТ является относительным противопоказанием к применению программы донорства ооцитов. Пациенткам с СШТ рекомендуются усыновление и программа суррогатного материнства [18].

Недавно опубликовано исследование французских ученых о результатах применения программы донорства ооцитов: 73 пациенткам с СШТ проведен 151 перенос эмбрионов. У 38% пациенток наблюдался кариотип 45,Х, у остальных — другие генетические варианты. Получено 39 беременностей, 23 из которых завершились родами с рождением живых детей; 11 — самопроизвольным патологическим прерыванием беременности, в 1 случае зарегистрирована эктопическая беременность. Отмечен 1 случай материнской смертности у пациентки с эпилептическим статусом, и 3 беременности прерваны по медицинским показаниям: у одной пациентки по причине выраженной преэклампсии, у одного плода обнаружена обширная гигрома, и еще одна беременность прервана по причине обнаружения синдрома OIES (сочетание грыжи пупочного канатика, экстрофии мочевого пузыря, атрезии заднего прохода и аномалии копчика) [19].

Опубликованы результаты овариальной стимуляции с целью сохранения репродуктивной функции у 7 пациенток с СШТ. У одной пациентки наблюдался кариотип 45,Х, у остальных — различные варианты мозаицизма. Возраст пациенток от 18 до 26 лет. Уровень АМГ колебался от 0,4 до 3 нг/мл. В результате стимуляции получено от 4 до 13 ооцитов, у всех пациенток заморожены зрелые яйцеклетки [20].

Попытки сохранить ткань яичника с помощью криоконсервации проводятся на протяжении последних 20 лет. Так, в большом исследовании, проведенном в Швеции, показано, что технически биопсия яичников возможна у 47 из 57 девочек с СШТ в возрасте от 8 до 19 лет. У 15 из 57 исследуемых фолликулы выявлены при гистологическом исследовании. Обнаружены фолликулы в ткани яичников у 6 из 7 девочек с мозаицизмом, у 6 из 22 — со структурными хромосомными перестройками, у 3 из 28 — с кариотипом 45,Х в ткани яичников. У 8 из 13 девочек с фолликулами отмечено начало первой менструации, и у 11 из 19 со спонтанным пубертатом также в ткани яичников определялись фолликулы. Чаще всего фолликулы обнаруживались у девочек 12—16 лет. Нормальные уровни фолликулостимулирующего гормона, АМГ и выраженная стадия пубертатного периода ассоциированы с обнаружением фолликулов [21]. При исследовании фолликулов у пациенток с СШТ наблюдается более высокая частота апоптоза и нарушений экспрессии генов блестящей оболочки, а также более низкий уровень эстрадиола и тестостерона и более высокий уровень АМГ, чем у пациенток без этого синдрома [22]. В голландском исследовании изучен кариотип ооцитов и клеток гранулезы у 10 пациенток с СШТ. У 5 пациенток с кариотипом 45,Х фолликулы, годные для исследования, получить не удалось, в то время как у остальных 5 пациенток фолликулы получены. Установлено, что все изученные ооциты содержали нормальное число хромосом Х, в то время как многие клетки гранулезы оказались анеуплоидными по этой хромосоме, и наблюдались как мозаичные фолликулы (45,Х/46,ХХ), так и варианты 45,Х и 46,ХХ [23].

Опубликовано сообщение о снижении рецептивности эндометрия у пациенток с СШТ в рамках программы донации ооцитов. Изучены 3 группы пациенток. После переноса эмбрионов роды наступили у 19 (27,5%) из 69 пациенток с преждевременным истощением яичников и с нормальным кариотипом, у 22 (9,1%) женщин с кариотипом 45,Х-2, у 7 (19,4%) из 36 пациенток с СШТ и другими генетическими вариантами. Авторы объяснили низкую частоту родов у пациенток с кариотипом 45,Х более низкой частотой имплантации и высокой частотой самопроизвольного патологического прерывания беременности [24].

В качестве вывода следует отметить, что синдром Шерешевского—Тернера является наиболее частой причиной нарушения половой дифференцировки. Клиническая картина обычно зависит от варианта кариотипа. Более чем у 50% больных с таким заболеванием выявляется различная патология сердечно-сосудистой системы, которая определяет высокий уровень смертности этих пациенток. Со стороны репродуктивной функции обычно наблюдаются первичная аменорея и преждевременное истощение яичников. Случаи спонтанной беременности и родов относительно редки, при сохранении репродуктивной функции можно выполнять заморозку ооцитов и эмбрионов. Заморозка ткани яичников в настоящее время должна рассматриваться как экспериментальная процедура. Методом выбора для реализации репродуктивной функции является применение донорства ооцитов, однако планирование беременности должно сопровождаться обязательным обследованием у кардиолога и других специалистов. Согласно данным ряда исследований, материнская смертность при беременности у пациенток с синдромом Шерешевского—Тернера может достигать 2%. Беременность часто сопровождается повышенным уровнем артериального давления. Необходимо избегать многоплодной беременности, с этой целью рекомендуется перенос одного эмбриона.