В гинекологической практике миома матки остается одним из основных показаний к плановому хирургическому лечению [1—4]. В России ежегодно проводится около 130 тыс. радикальных операций на матке [5], причем ведущим показанием к их выполнению является миома. Отмечено, что в последние годы произошло незначительное снижение количества гистерэктомий. Так, в США в 80-х годах прошлого века выполняли 7,1 операции на 1000 женщин в год. К концу второй декады XXI века эта цифра снизилась до 5 на 1000 женщин в год [2]. Этот факт может быть объяснен улучшением качества ранней диагностики, бурным развитием внутриматочной хирургии, более широким распространением техники эмболизации маточных артерий, появлением новых групп препаратов, включая селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. Более того, к настоящему моменту наметилась тенденция к увеличению количества выполняемых органосохраняющих хирургических вмешательств [6]. Истинное число миомэктомий точно не известно. По мнению ряда авторов, на 10 гистерэктомий приходится 1 миомэктомия [7]. По данным B. Borah и соавт., эта цифра в 2 раза больше [8]. За период наблюдения с 2000 по 2013 г. 135 522 женщинам с миомой матки в возрасте от 18 до 54 лет гистерэктомия выполнена в 82,2% случаев, а миомэктомия — в 14,7%.
Данная операция позволяет не только сохранить репродуктивный потенциал неуклонно стареющей когорты первородящих пациенток, но и избежать ряда негативных последствий органоуносящих вмешательств. В долгосрочных исследованиях, посвященных здоровью женщин после гистерэктомии через 5 лет и более, отмечено статистически значимое увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака почек, дисфункции тазового дна, переломов костей, деменции, депрессии, болезни Паркинсона [6, 9—13]. При изучении влияния гистерэктомии на функцию яичников показано, что после операции возможно раннее наступление менопаузы [14—17].
Исследования последствий гистерэктомии, проведенные с сопоставимым уровнем доказательности в сопоставимых по размеру группах пациенток, нередко дают противоречивые, иногда взаимоисключающие, результаты. Частично это связано с различиями в длительности или сроках наблюдения за больными или со сравнением пациенток, которых оперировали с применением различных техник. Это свидетельствует о том, что мы имеем совсем неполное представление о последствиях такого типа хирургических вмешательств. Для обогащения наших знаний в этом вопросе и с учетом того, что сейчас происходит переоценка значения рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), представляется очень важным проведение крупных когортных популяционных исследований национального масштаба.
Однако наши представления об изменениях, происходящих после органосохраняющих вмешательств, включая миомэктомию, эмболизацию маточных артерий (ЭМА) или фокусную ультразвуковую аблацию, еще более ограничены. При изучении открытых источников число публикаций о системном влиянии миомэктомии на здоровье женщин в целом ничтожно мало. Что это? Невнимание к проблеме или отсутствие таковой? Основная масса работ сосредоточена на оценке полноты купирования симптомов, частоте наступления беременности и рецидивов миомы после лечения [18, 19]. Отдельное место занимают публикации о снижении активности яичников после ЭМА. Однако более широкий взгляд на проблему не находит отражения в научных публикациях. Данное упущение может быть восполнено за счет проведения соответствующих исследований и не должно выпадать из круга наших интересов, так как при планировании лечения миомы матки крайне важен пациент-ориентированный подход. Данный подход характеризуется оценкой истинных нужд женщины, риска развития онкологических заболеваний и факторов, которые могут усугубить течение послеоперационного периода, увеличить вероятность повторных интервенций, привести к экстрагенитальным осложнениям. Важно оценивать наличие у пациенток личных ложных убеждений о том или ином виде вмешательства и о репродуктивном здоровье в целом и проводить просветительскую работу. Все это позволит в достаточно короткие сроки уменьшить количество репродуктивных неудач и улучшить качество жизни больных, снизить экономические затраты на лечение.
В качестве примера можно рассмотреть ЭМА. Эта процедура считается экономически более выгодной по сравнению с миомэктомией [20], но частота повторных вмешательств после ЭМА пусть и незначительно, но выше, чем после хирургического лечения. Это обязательно должно учитываться при выборе тактики ведения пациентки, так как затраты на долечивание могут не уступать первичным затратам. Вероятность снижения овариального резерва и дисфункции эндометрия также выше после ЭМА [21], что может сказаться на репродуктивных исходах и не только увеличить затраты на программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), но и свести все усилия специалистов к нулю. Анализируя 13-летние результаты лечения более 135 000 женщин с миомой матки, B. Borah и соавт. [8] пришли к выводу, что частота всех повторных вмешательств после ЭМА и миомэктомии составила 17,1 и 15% соответственно (p=0,02). Для гистерэктомии эти показатели составили 13,2 и 11,1% (р≤0,01) соответственно. Средний срок наблюдения за больными составил 3,4 года. Частота наступления беременности после ЭМА составила 2,2%, а после миомэктомии — 7,5% (р≤0,001) с сопоставимой частотой нежелательных репродуктивных исходов у женщин обеих групп (69,4%). Однако следует отметить, что суммарная частота осложнений после ЭМА составила 18,1%, в то время как после миомэктомии этот показатель достиг 24,6%.
В исследование M. Davis и соавт. [22] включено более 35 тысяч пациенток, в том числе 8 018 женщин после абдоминальной, 941 после гистерорезектоскопической и 4845 после лапароскопической миомэктомии, 17198 пациенток после аблации эндометрия, 4629 после ЭМА. В течение первого года после миомэктомии частота выполнения повторного вмешательства оказалась самой низкой (4,2%). Аблация эндометрия (7%) и ЭМА (12,4%) статистически значимо уступали ей (р≤0,001). При длительности наблюдения 5 лет эти показатели составили 19% после миомэктомии (17% после абдоминальной, 20% после лапароскопической, 28% после гистероскопической операции), 33% после аблации эндометрия (2,63; ДИ 95%, 2,44—2,83) и 24% после ЭМА (1,56; ДИ 95%, 1,42—1,72).
Аналогичные выводы в своей работе сделали также и N. Panagiotopoulou и соавт. [23]. По данным исследователей, вероятность повторного вмешательства после миомэктомии ниже, чем после ЭМА (0,08; ДИ 95%, 0,02—0,27) или лапароскопической окклюзии маточных артерий (0,05; ДИ 95%, 0,01—0,37).
Редукция кровотока (РК) в матке как самостоятельная или совокупная с миомэктомией процедура активно обсуждается в последние годы [24]. Российские и западные специалисты сходятся во мнении, что при миомэктомии она, безусловно, позволяет улучшить течение интраоперационного и послеоперационного этапов, снизить вероятность проведения гемотрансфузии, уменьшить длительность госпитализации и реабилитационного периода, не оказывая значительного влияния на длительность самой операции и не увеличивая частоту осложнений [25, 26]. Публикации о развитии состояний, которые потенциально ассоциированы с сосудистыми турникетами при миомэктомии, немногочисленны и часто имеют достаточно умозрительную доказательную базу. Так, в 2010 г. британскими коллегами описано 2 случая развития острой почечной недостаточности после миомэктомии [27]. Одной пациентке операция проведена с применением лапаротомного доступа, другой — лапароскопического. В обоих случаях выполнена временная компрессия маточных и яичниковых сосудов. После операции у пациенток развилась тяжелая тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, осложнившаяся острой почечной недостаточностью. Сами авторы задаются вопросом, что послужило причиной развития цепи неблагоприятных событий: гемолитический уремический синдром или синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). И сами же отвечают, что истинная причина не ясна, но гипотетически не исключают того, что сосудистые турникеты усугубили течение патологического процесса. Следует также отметить, что такое осложнение является крайне редким и описано, в том числе, после миомэктомий, во время проведения которых турникет не использовался вовсе [28—30].
Наш опыт выполнения операций с редукцией маточного кровотока подтверждает безопасность выполнения данной манипуляции. Начиная с 2015 г., в ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы» проведено 217 миомэктомий с пережатием маточных сосудов. Ни в одном из случаев не зарегистрированы осложнения, прямо или косвенно ассоциированные с сосудистым этапом операции. В ранних наблюдениях показано, что компрессия внутренних подвздошных артерий также не несет в себе клинически значимой угрозы [26].
Обсуждая временную ишемию тазовых органов при миомэктомии, нельзя не затронуть вопрос о ее влиянии на функцию яичников. На этапе внедрения таких операций возникали предположения, что недостаточное кровоснабжение может привести к повреждению яичниковой ткани и, как следствие, к снижению овариального резерва. X. Qu и соавт. [31] показали, что через 1 и 3 мес после миомэктомии с лигированием маточных артерий уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ингибина В и эстрадиола не отличались от таковых у пациенток, которым выполнена стандартная миомэктомия (p>05), и были статистически значимо выше, чем у пациенток после лапароскопической гистерэктомии.
В рандомизированном исследовании, опубликованном в 2017 г., дана оценка применению одинарных (маточная артерия) или тройных (маточная артерия, яичниковая ветвь маточной артерии и яичниковая артерия) турникетов при открытых миомэктомиях. В работе не выявлены различия между группами в уровне антимюллерового гормона (АМГ), впрочем, как и в объеме интраоперационной кровопотери (322±223 и 426±355 мл, p=0,230) [32].
В то же время есть данные, что даже традиционная миомэктомия может приводить к транзиторному снижению овариальной активности. При изучении уровней ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ) у 120 пациенток через 3 мес после лапароскопической миомэктомии без редукции артериального кровотока в работе Y. Zhang и соавт. [33] отмечено статистически значимое повышение этих показателей по сравнению с исходными с последующей нормализацией до уровня исходных к 6-му месяцу после операции (р<0,05).
Оценивая уровень АМГ через 2 дня после лапаротомной и лапароскопической миомэктомии, H. Wang и соавт. отметили его транзиторное снижение у пациенток обеих групп. Однако через 1 мес после операции показатели не отличались от исходного уровня [17].
В других работах не показано изменение уровня АМГ или числа антральных фолликулов (ЧАФ) после миомэктомии, в том числе с применением роботических технологий [34, 35].
В российском исследовании, выполненном К.Н. Кайибхановой (2014 г.), изучены не только гормональные маркеры активности яичников, но и характер кровотока в них после миомэктомии [36]. Показано, что у пациенток с миомой матки, общим увеличением размера от 250 см3 и более в яичниках меняются максимальная скорость кровотока, пульсационный индекс, индекс резистентности, систоло-диастолическое отношение, индекс васкуляризации, васкуляризационно-потоковый индекс. Клинически ухудшению показателей кровотока соответствовало транзиторное увеличение частоты ановуляторных циклов и повышение уровня ФСГ. Восстановление гормональных, ультразвуковых и гемодинамических параметров после операции происходит в сроки от 3 до 6 мес независимо от того, выполнялась ли миомэктомия с редукцией кровотока в матке или без. Большее значение имела локализация миоматозных узлов. Так, при расположении их в области ребер матки, а соответственно в области наиболее крупных ветвей маточных артерий, функция яичников изменялась наиболее выраженно.
Полученные данные подтвердили, что миомэктомия не оказывает долгосрочного негативного влияния на функцию яичников. В ряде работ показано, что овариальный ответ до и после миомэктомии в циклах стимуляции суперовуляции в рамках протоколов ВРТ не различается [37].
На сегодняшний день результаты большинства работ показали, что ЭМА также может приводить к транзиторному снижению овариальной активности. Однако ее длительность и выраженность больше, чем после миомэктомии. Так, в сравнительном исследовании овариального резерва после миомэктомии и ЭМА на основании подсчета ЧАФ, уровня АМГ, ФСГ и эстрадиола выявлено, что в послеоперационном периоде уровень АМГ был статистически значимо ниже исходного после ЭМА, чем после миомэктомии — 0,78 нг/мл (0,67—1,28) по сравнению с 2,17 мг/мл (1,17—2,38), p=0,01, так же как и ЧАФ 3,5 (2—7) по сравнению с 7 (6—11), p=0,03 [21]. С выводами данной работы не согласны D. Hovsepian и соавт., не выявившие никаких изменений овариальной активности не только после ЭМА, но и после гистерэктомии на протяжении 6 мес наблюдения [38].
Большая часть исследований все же подтверждает отрицательное влияние ЭМА на овариальную функцию [39]. Проведение органосохраняющего лечения при миоме матке в большинстве случаев преследует своей целью сохранение фертильности, поэтому ученые сходятся в том, что молодым женщинам репродуктивного возраста, планирующим зачатие, ЭМА можно рекомендовать только в отдельных ситуациях и с большой осторожностью [40].
Медицинские вмешательства при миоме направлены не только на сохранение, но и на восстановление репродуктивного потенциала женщин, который может быть нарушен за счет присутствия в матке опухоли. Механизм, по которому миома матки может влиять на фертильность, до конца не выяснен. В качестве возможных причин называются следующие патогенетические механизмы: нарушение сократимости миометрия, аномальное кровоснабжение матки, застойные венозные явления, истончение и атрофия эндометрия, локальное повышение концентрации провоспалительных цитокинов, снижение количества желез в эндометрии над субмукозными узлами, изменения в субэндометриальном слое. Кроме того, указаны нарушение миграции гамет и эмбрионов, локальные гормональные нарушения, рецепторные нарушения (повышение количества рецепторов к эстрадиолу, прогестерону, эпидермальному фактору роста, инсулиноподобным факторам роста I и II, трансформирующему фактору роста β и др.), нарушение секреции вазоактивных веществ [41].
Большинство исследователей сходятся в том, что после удаления клинически значимых узлов происходит увеличение частоты наступления беременности [41]. Так, после гистерорезектоскопической мио-мэктомии она составляет 16,7—76,9%, после лапароскопической и лапаротомной миомэктомии 9,6—75%. Таким образом, суммарная частота наступления беременности после миомэктомии составляет 45—50% [41]. Но понимание гормональных, клеточно-тканевых и молекулярных механизмов, лежащих в основе данных изменений, ограничено.
Более точное изучение влияния миомэктомии на фертильность стало возможным в рамках протоколов ВРТ, так как при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) можно успешно преодолеть трубный, эндокринный и мужской факторы бесплодия и изучить изолированное влияние миомы матки на имплантацию.
В начале 90-х годов прошлого столетия показано, что частота родов после оперативного лечения сопоставима с частотой родов у пациенток без миомы матки в программе ЭКО. Позднее в более крупном исследовании E.S. Surrey и соавт. подтвердили, что удаление субмукозных узлов, а также интрамуральных миом, деформирующих полость матки или прилежащих к эндометрию на 2 мм и ближе, приводит к такой же частоте наступления беременности, что и в отсутствие миомы [42]. В систематическом обзоре E. Pritts и соавт. [43] также приведены данные о том, что удаление субмукозных узлов повышает эффективность программ ВРТ. Однако в обзоре Ассоциации Кохрана (Кохрановском обзоре) и метаанализе (2013 г.) оценки результатов гистероскопии при бесплодии неясного генеза и подозрении на внутриматочную патологию показана одинаковая частота наступления беременности и невынашивания беременности в течение 12 мес регулярной половой жизни после гистероскопической миомэктомии субмукозных узлов и в отсутствие каких-либо вмешательств [44]. Этот же коллектив авторов провел анализ эффективности гистероскопической подготовки перед программами ЭКО или инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки и внутриматочной инсеминации. Статистически значимые различия в частоте наступления беременности в программах ВРТ после гистероскопической резекции миоматозных узлов диаметром менее 4 см и без нее отсутствовали, несмотря на тенденцию к повышению эффективности лечения. Полученные результаты авторы, прежде всего, связали с низким качеством включенных в метаанализ работ, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения проблемы.
Влияние хирургического удаления крупных интрамуральных узлов перед проведением программы ЭКО изучено в проспективном исследовании R. Hart и соавт., которые показали, что миомэктомия может увеличить шансы на наступление беременности [45]. В 2004 г. C. Bulletti и соавт. показали, что удаление интрамуральных узлов диаметром более 5 см сопровождается повышением частоты родов живым плодом после ВРТ на 50% (частота родов после миомэктомии и без миомэктомии составила 25 и 12% соответственно, p=0,01) [46]. E. Pritts и соавт. в систематическом обзоре не смогли доказать, что удаление узлов статистически значимо повышает частоту клинической беременности [43]. Полученные данные авторы связали, прежде всего, с неоднородностью групп.
Что касается субсерозных узлов, то большинство авторов сходятся во мнении, что при такой локализации предварительная миомэктомия не повышает эффективность лечения. При оценке механизмов улучшения фертильности после миомэктомии изучен большой спектр показателей. Согласно полученным ранее данным параметры кровотока в эндометрии и субэндометриальном слое при миомах малого размера не отличаются от показателей здоровых женщин [47]. Мы, в свою очередь, провели работу по их оценке параметров кровотока в матке у пациенток с клинически значимыми узлами [26]. На фоне миомы такие показатели как индекс васкуляризации и васкуляризационно-потоковый индекс (VI и FI) в эндометрии снижаются. Миомэктомия приводит к тому, что через 6 мес после операции данные сосудистые индексы становятся сопоставимы со значениями у здоровых женщин.
Функциональное состояние эндометрия после миомэктомии изучалось путем оценки маркеров его рецептивности. С одной стороны, в работе J. Horcajadas и соавт. изучена экспрессия 69 генов в период «окна имплантации» у пациенток с миомой матки. Статистически значимого изменения паттернов экспрессии не было [48]. С другой стороны, в более поздних работах, в которых оценивалась экспрессия генов гликоделина и глутатион пероксидазы-3 (ГП-3), повышающаяся в лютеиновую фазу у здоровых женщин и снижающаяся при миоме матки, отмечено статистически значимое повышение экспрессии гликоделина и незначительное повышение экспрессии ГП-3 после миомэктомии [49].
Согласно полученным нами в 2013 году данным после миомэктомии происходит мозаичное изменение таких маркеров рецептивности эндометрия, как экспрессия прогестероновых и эстрогеновых рецепторов (ЭР, ПР), пиноподий, генов НОХА 10, LIF и bcl-2 [35]. Полученные результаты позволили нам сделать вывод, что на клеточном уровне благоприятные результаты после миомэктомии чаще отмечаются у пациенток с первичным бесплодием. У них в эндометрии происходит увеличение числа пиноподий и индекса ПР/ЭР. При вторичном бесплодии результаты оказались разнонаправленными, так как на фоне роста индекса ПР/ЭР число пиноподий уменьшилось. Экспрессия факторов LIF, HOXA-10, bcl-2 исходно снижена у пациенток с миомой матки. После миомэктомии экспрессия LIF у пациенток с первичным и вторичным бесплодием возросла в эпителии и пиноподиях, но в строме осталась практически неизменной. Положительное изменение экспрессии данного маркера более заметно у пациенток с вторичным бесплодием.
Не секрет, что вмешательства на органах репродуктивной системы могут оказывать влияние не только на репродуктивное здоровье, но и иметь значительные системные эффекты. Так, гистерэктомия и операции на придатках матки могут приводить к метаболическим нарушениям различной степени выраженности [50, 51]. Учеными показана взаимосвязь между гистерэктомией и увеличением долгосрочного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции тазового дна, переломов, деменции, депрессии и болезни Паркинсона [52—56].
В направлении изучения системных эффектов миомэктомии сделано очень мало. В основном это работы, в которых оцениватся эффективность купирования маточных кровотечений, анемии, болевого синдрома и изменение на этом фоне качества жизни женщин. Работ более широкого научного диапазона немного, и в большинстве из них представлены малочисленные выборки. По данным Y. Zhang и соавт., трансцервикальная миомэктомия не оказывает существенного влияния на гуморальный и клеточный иммунитет [33]. В отличие от нее через 3 мес. после лапароскопической операции зафиксировано снижение уровня CD4+ и CD8+, нормализовавшееся к 6-му месяцу после операции (р<0,05). Уровень IgG, IgA, IgM оставался неизменным на протяжении всего периода наблюдения (р>0,05).
Среди уникальных исследований хотелось бы упомянуть о работе K.C. Wheeler и соавт., в которой описан случай семейной мутации в гене, кодирующем фумарат гидротазу, и ее связь с наследственным раком почек и ростом атипической миомы матки [57]. Мы полагаем, что эта работа, видимо, дает объяснение данным D. Altman и соавт. [13] о повышении риска рака почек у женщин, перенесших гистерэктомию преимущественно в молодом возрасте. И если это предположение найдет дальнейшее подтверждение, то, возможно, не только пациентки с миомой матки, перенесшие гистерэктомию, но и подвергшиеся органосохраняющему лечению, входят в группу риска по развитию рака почек и нуждаются в особом наблюдении.
В последние годы увеличивается число исследований, посвященных последствиям морцелляции узлов миомы и опасности ошибочной морцелляции саркомы [58, 59] или опухолей матки с неясным потенциалом злокачественности [60]. Но данные публикации носят более специализированный хирургический характер и не отвечают на вопросы об истинном влиянии миомэктомии на здоровье женщин.
Заключение
Следует отметить большое значение своевременного и стратегически верного выбора тактики ведения пациенток с миомой матки, учитывая «социальный портрет» этой патологии и влияние на репродуктивное здоровье женщин. Понимание функциональных исходов лечения играет в этом вопросе ключевую роль. На конгрессе Европейского общества эндоскопической гинекологии в 2019 г. высказано предложение о создании центров раннего выявления и лечения миомы матки [61]. В нашем представлении внедрение такого предложения является трудоемким процессом с сомнительным положительным исходом в перспективе, а более целесообразным можно считать повышение профессионального уровня знаний гинекологов, оказывающих специализированную медицинскую помощь.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.