Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалидности в большинстве экономически развитых стран мира и Российской Федерации [1—4]. Высокая заболеваемость и смертность от ССЗ обусловлены широкой распространенностью основных факторов риска, среди которых особое место занимает нарушение липидного обмена — гиперхолестеринемия (ГХС) [5]. ГХС достаточно высоко распространена не только среди пациентов с ССЗ, но и в общей популяции [6—8]. Проявлением ГХС является атеросклероз сосудов. У подавляющего большинства пациентов ССЗ связаны именно с атеросклерозом. Формирование атеросклеротического ССЗ включает различные биологические процессы и поведенческие факторы, при этом высокие уровни ХС в плазме, как полагают, играют основную причинную роль [9]. В связи с этим основополагающим принципом лечения ГХС является снижение уровня холестерина. Статины, весьма эффективные в снижении уровней ХС, по праву занимают одно из ключевых мест в международных клинических рекомендациях по лечению и профилактике ССЗ [10]. Использование статинов для как предотвращения атеросклеротических ССЗ, так и замедления их прогрессирования подтверждено десятилетиями доклинических исследований и результатами клинических испытаний [10, 11].

Авторы проспективного метаанализа данных о 90 056 участниках 14 рандомизированных исследований статинов свидетельствуют, что снижение концентрации ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) достоверно уменьшает частоту ССЗ и других основных сердечно-сосудистых событий [12].

По данным исследований ASCOT-LLA, постоянный прием статинов в течение 3—6 лет уменьшает риск инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии и смертельных исходов на 25—40%, ишемических инсультов — на 25—30% [13]. Эти результаты ассоциируются со снижением общего ХС (ОХС) и ХС ЛПНП на 25—30 и 30—35% соответственно [14]. Однако в практическом здравоохранении, несмотря на доступность информации о необходимости применения статинов и достижения целевых уровней ОХС, ХС ЛПНП, возникают проблемы при коррекции ГХС: редко достигаются рекомендуемые целевые уровни ХС и низка длительная приверженность лечению статинами. Кроме того, несмотря на доказанную эффективность статинов в уменьшении смертности от ССЗ, до сих пор продолжаются споры об их безопасности.

Существует несколько причин, вследствие которых очень часто целевые уровни общего ХС, ХС ЛПНП не достигаются.

Недостаточное снижение ХС ЛПНП в ответ на статинотерапию, как отмечено в клинических исследованиях и реальной клинической практике, отчасти связано с плохой приверженностью терапии. Под приверженностью лечению (комплаентность) понимают степень соответствия поведения больного рекомендациям, полученным от врача [15].

Существует множество причин снижения приверженности терапии, в число которых входят генетические вариации в генах, которые определяют как метаболизм ХС, так и метаболизм статина в печени [16, 17].

Вторая из причин, как показывает практика, заключается в том, что пациенты остаются недообследованными и недолеченными, из-за чего реальный сердечно-сосудистый риск занижается, при этом целевые показатели ХС остаются недостигнутыми. Возможно, причиной недостижения целевых значений ОХС, ХС ЛПНП является боязнь врачей назначать высокие дозы статинов из-за побочных эффектов последних.

В ходе Курского образовательного проекта выявлено, что целевой уровень ОХС достигался лишь в 9,3% случаев. По данным анализа, примерно в 60% амбулаторных карт была занесена информация об уровне ОХС (учитывались данные за прошедший год), при этом данные о назначении статинов содержались в 24,5% карт [18].

В исследовании АРГО, проведенном в России, проанализированы результаты распространенности ГХС в условиях амбулаторной практики в период с октября 2013 г. по июль 2014 г. В ходе данного исследования изучали уровень ОХС у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в реальной клинической практике, а также оценивали соответствие их ведения действующим рекомендациям по лечению ГХС. Исследование включало 18 273 пациента высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений в возрасте 30 лет и старше, обратившихся к участковым терапевтам или кардиологам поликлиник.

ГХС выявлена у 81,3% женщин и 78,9% мужчин. Во всех федеральных округах средний уровень ОХС у больных превышал норму. Несмотря на высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, 57% пациентов не получали статины, а пациенты очень высокого сердечно-сосудистого риска достигали целевого уровня ОХС (менее 4 ммоль/л) в 2,04—7,38% случаев [19].

Аналогичные данные получены и в других исследованиях. Так, в наблюдательном исследовании КРИСТАЛЛ целевой уровень ХС ЛПНП у 400 пациентов с атерогенными дислипидемиями был достигнут только в 15,2% случаев [20].

В другом исследовании (ОСКАР-2006) наблюдались 7098 пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, причем 86,7% имели подтвержденную документами ИБС. Только 5% пациентов постоянно получали терапию статинами, а целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут только у 4,3% пациентов [21].

Такую ситуацию с ГХС и ее лечением наблюдают не только в России, но и в других странах. Так, в рамках исследования Dyslipidemia International Study (DYSIS) в разных странах получены аналогичные результаты среди пациентов, проходящих лечение статинами; не достигли целевых уровней ХС ЛПНП 80,7% пациентов в странах Прибалтики, 55,9% — в Ливане и Иордании, 37% — в Канаде, 63% — в Греции, 38,5% — в Китае [22—26]. Среди пациентов с метаболическим синдромом достижение целевых уровней ХС ЛПНП отмечено в 46,9% случаев [27].

Другая причина, не позволяющая достичь целевых значений ХС ЛПНП, заключается во множестве побочных эффектов статинов разной степени выраженности. До 20% больных с клиническими показаниями к терапии статинами не могут ежедневно их принимать из-за небольшой непереносимости, а 40—75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1—2 лет после начала терапии [28, 29]. Частота отмены остается высокой даже среди пациентов с ИБС (более 50% через 1 год) [30, 31]. К сожалению, несоблюдение режима приема статинов в высокой степени коррелирует с риском острых сердечно-сосудистых событий, что увеличивает вероятность рецидива ИМ и ИБС [32].

Статины, как правило, хорошо переносятся, но имеются сообщения о побочных эффектах при длительном применении: боль и повреждение мышц, повышенный уровень глюкозы в крови, что может способствовать развитию сахарного диабета 2-го типа (СД2), проблемам с пищеварением, гепатотоксичности, когнитивным дисфункциям, развитию сыпи и т. д. [33—35].

Наиболее клинически значимыми из побочных эффектов считают повреждение мышц, повышение уровня глюкозы в крови и нарушение функции печени (миалгия 3—5%; миопатия 0,1—0,2%; впервые возникший сахарный диабет 9—27%, гепатотоксичность — обычно менее 1%) [36]. Поиск ответа на вопрос о том, приводит ли использование статинов к значительному повышению уровня глюкозы в крови и способствует ли развитию СД2, осложняется тем фактом, что высокий уровень ХС ЛПНП, атеросклеротических ССЗ и СД2 имеют общие факторы риска [37]. Отмечено, что риск печеночной недостаточности одинаков среди пациентов, получавших статины, и среди населения в целом [38].

Установлено, что побочные эффекты, индуцированные статинами, вариабельны и во многом зависят от таких факторов, как генетический полиморфизм, совместное введение лекарств, пол, масса тела, возраст, сопутствующие заболевания, такие как СД, заболевания почек и печени, регулярное употребление алкогольных напитков. В отношении пожилых людей необходимо подчеркнуть, что у них снижена способность к метаболизму лекарств и уменьшена мышечная масса [39]. Непереносимость статинов — это не просто появление симптомов в целом, а симптомы, которые воспринимаются как неприемлемые [40]. Таким образом, выявление истинных случаев непереносимости статинов имеет большое практическое значение, позволяя избежать ненужной приостановки терапии у пациентов, которые могут получить от них пользу [40]. Однако оценить вероятность того, что негативные симптомы причинно связаны со статинами, зачастую сложно. Симптомы (более 75%) с большей вероятностью могут быть связаны со статинами, если появляются в течение первых 3 мес терапии, если состояние улучшается после прекращения, и нежелательные явления появляются вновь после повторного приема статинов [41, 42]. Полная непереносимость статинов, требующая их отмены, встречается менее чем у 5% пациентов [43, 44].

В настоящее время существует два принципа коррекции ГХС: подбор дозы статина в зависимости от целевого уровня ХС (европейские рекомендации 2016 г. и российские рекомендации 2017 г.) и использование фиксированных доз в зависимости от вида профилактики — первичная или вторичная (американские рекомендации 2013 и 2016 гг.) [10, 45—47].

Мы не будем полностью рассматривать европейские и американские рекомендации по лечению ГХС, поскольку полные версии можно посмотреть в оригинальных статьях, где подробно изложены все основные пункты лечения ГХС. Мы остановимся на сходствах и различиях вышеуказанных рекомендаций, и в частности упрощенной схеме Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации (АСС/АНА).

Что общего между европейскими и американскими рекомендациями? В первую очередь это акцент, что ХС ЛПНП является самым главным фактором сердечно-сосудистого риска. Кроме того, как в одних, так и в других рекомендациях была проведена систематическая оценка научных доказательств и сделан акцент на немедикаментозной профилактике атеросклероза и необходимости вовлечения пациентов в партнерские отношения для профилактики ССЗ. В то же время европейские и американские рекомендации имеют также различия между собой: в качестве доказательной базы американские коллеги используют результаты рандомизированных клинических испытаний, а европейские — все исследования липидов.

Другая отличительная черта американских рекомендаций — фокусировка внимания на применении статинов в высоких дозах. Различаются подходы к терапии пациентов среднего и высокого риска. Несмотря на то что во всех рекомендациях подчеркивается важность модификации образа жизни как метода первой линии, а также применения статинотерапии у пациентов, нуждающихся в приеме гиполипидемических препаратов, дозировка и титрация статинов значительно различаются. В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS) применяются целевые значения снижения ХС ЛПНП, в то время как в рекомендациях АСС/АНА целевой уровень ХС ЛПНП был отменен. Акцент сделан на высоких и умеренных дозах статинов. Эти отличия отображены в таблице.

Согласно ESC/EAS и российским рекомендациям, предписаны следующие целевые уровни ХС ЛПНП при терапии статинами [45, 48].

При очень высоком сердечно-сосудистом риске рекомендовано целевое значение ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (менее 70 мг/дл) или снижение на 50% и более, если исходный уровень составлял 1,8—3,5 ммоль/л (70—135 мг/дл).

При высоком сердечно-сосудистом риске рекомендовано целевое значение ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (менее 100 мг/дл) или снижение на 50% и более, если исходный уровень составлял 2,6—5,1 ммоль/л (100—200 мг/дл).

У прочих пациентов, принимающих гиполипидемическую терапию, следует учитывать целевое значение ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л (менее 115 мг/дл).

Диетотерапия как самостоятельный метод лечения рекомендована только лицам с высоким уровнем ХС и средним или низким общим сердечно-сосудистым риском, а для пациентов высокого и очень высокого риска следует ее расценивать исключительно как вспомогательное средство. Пациентам с острым ИМ необходимо назначать статины независимо от уровня ХС ЛПНП. У пациентов среднего и низкого риска также следует задуматься о назначении фармакотерапии в случае недостижения целевых значений при использовании немедикаментозных методов.

Что касается частоты контроля уровня липидов, согласно рекомендациям ESC/EAS, перед началом гиполипидемической терапии следует как минимум 2 раза выполнить анализ с интервалом 1—2 нед, за исключением состояний, требующих немедленного назначения лекарственных препаратов, например острый коронарный синдром, или у пациентов очень высокого риска, через 8±4 нед после начала приема лекарств и через 8±4 нед после изменения режима терапии до достижения целевых значений липидов. После достижения пациентом целевого или оптимального уровня ХС или липидов рекомендовано проверять их уровень 1 раз в 6 мес.

Согласно последним рекомендациям ACC/AHA, на основании имеющихся доказательных данных эксперты выделили четыре группы лиц, у которых преимущества приема статинов более значимы по сравнению с риском осложнений, обусловленных их применением [10]:

1) больные с клиническими проявлениями ССЗ, обусловленных атеросклерозом;

2) лица с первичным повышением концентрации ХС ЛПНП в крови до 4,9 ммоль/л;

3) больные СД с концентрацией ХС ЛПНП в крови не менее 1,8 ммоль/л;

4) лица, у которых риск осложнения ССЗ, обусловленных атеросклерозом, в течение 10 лет достигает 7,5% или более (по оценке с помощью нового калькулятора), концентрация ХС ЛПНП в крови достигает не менее 1,8 ммоль/л [49].

В отношении лиц, относящихся к этим группам, обычно рекомендуют применять интенсивные режимы терапии статинами, что позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП в крови на 50% или более. Использование умеренно интенсивных режимов приема статинов (с целью снижения концентрации ХС ЛПНП на 30—50%) считают обоснованным у лиц, которые не переносят интенсивного режима терапии статинами, или у больных СД, у которых риск осложнения ССЗ, связанный с атеросклерозом, в течение 10 лет составляет менее 7,5%. Кроме того, умеренный режим приема статинов рекомендуется во всех случаях лицам старше 75 лет. Также, по мнению экспертов, практикующий врач должен в целом отказаться от периодической оценки концентрации ХС ЛПНП в крови у больных, принимающих статины, в связи с решением не использовать определенные целевые уровни ХС ЛПНП в крови, реже учитывать при решении вопроса о применении статинов такие косвенные показатели, как концентрация С-реактивного белка и кальцификация коронарных артерий [50].

При использовании статинов целесообразно наблюдать за возможностью их токсического влияния на поперечнополосатую мускулатуру и печень, а также развитие СД.

Применение фиксированных доз статинов может значительно упростить схему лечения ГХС, повышая ее эффективность, а также приверженность пациентов лечению. В связи с этим представляет интерес сравнительное исследование по европейским и американским рекомендациям. В нашем отделе проходит такое исследование, результаты которого позволят оценить данные рекомендации и, возможно, обосновать их применение в условиях российского здравоохранения.

Несмотря на множество проблем, связанных с назначением статинов, необходимо повысить приверженность статинотерапии. Относительно контроля статинотерапии в рекомендациях ACC/AHA указано, что ожидаемое снижение уровня ХС ЛПНП на 50% при интенсивной статинотерапии следует использовать в качестве контроля приверженности лечению; у пациентов высокого риска это может быть основанием для увеличения дозы или назначения дополнительной терапии. Это остается на усмотрение клиницистов на местах. В рекомендациях ESC/EAS снижение ХС ЛПНП на 50% от исходного уровня также предлагается в качестве целевого уровня у пациентов с очень высоким общим риском, если невозможно достичь уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Какие положительные стороны новых рекомендаций ACC/AHA? Можно полагать, что упрощенная схема назначения статинов, во-первых, упрощает лечение статинами, во-вторых, уменьшает зависимость пациента от периодической оценки концентрации ХС ЛПНП в крови и частых посещений врача, в-третьих, уменьшает затраты на лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

*Саргсян Вардуи Димитриевна, к.м.н., с.н.с.; https://orcid.org/0000-0003-3793-7369; eLibrary SPIN: 2786-3452; e-mail: VSargsyan@gnicpm.ru

Камышова Татьяна Валентиновна, к.м.н.; https://orcid.org/0000-0002-1241-7116; eLibrary SPIN: 2786-3452; e-mail: TKamyshova@ gnicpm.ru

Сафарян Ануш Сергеевна, к.м.н.; https://orcid.org/0000-0002-6104-8388; eLibrary SPIN: 4172-6428; e-mail: ASafaryan@ gnicpm.ru

Ахмеджанов Надир Мигдатович, к.м.н.; https://orcid.org/0000-0003-3417-0895; eLibrary SPIN: 2987-9035; e-mail: NAkhmedzhanov @gnicpm.ru

Небиеридзе Давид Васильевич, д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0002-5265-3164; eLibrary SPIN: 1834-9295; e-mail: DNeberidze@gnicpm.ru

Поддубская Елена Александровна, к.м.н.; https://orcid.org/0000-0002-9155-9189; е-mail: EPoddubskaya@gnicpm.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Саргсян В.Д, Камышова Т.В., Сафарян А.С., Ахмеджанов Н.М., Небиеридзе Д.В., Поддубская Е.А. Статины в реальной клинической практике: современные рекомендации, возможности новых схем их применения. Профилактическая медицина. 2019;22(3):86-91. https://doi.org/10.17116/profmed20192203186