Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин смертности в мире, особенно в развитых странах. [1]. Текущие прогнозы указывают на продолжающийся рост частоты ССЗ с учетом имеющегося старения населения и эпидемии хронических неинфекционных заболеваний [1]. До недавнего времени считалось, что женщины не настолько подвержены ССЗ, как мужчины. Было постулировано, что эстрогены имеют кардиозащитные свойства и это обусловливает меньшую заболеваемость ССЗ у женщин в пременопаузе. Вместе с тем за последние десятилетия появились новые данные, касающиеся гендерных различий в частоте и распространенности ССЗ [2]. В современных клинических исследованиях наблюдаются парадоксальные гендерные различия, когда женщины имеют менее выраженные стенозы коронарных артерий и относительно сохранную функцию левого желудочка, но более высокие показатели ишемии миокарда и смертности по сравнению с сопоставимыми по возрасту мужчинами [3]. В связи с этим недооценка особенностей течения этой патологии у женщин в последнее время сменилась значительным ростом исследований по этой проблеме [4, 5]. До последних десятилетий ХХ века женщины репродуктивного возраста считались уязвимой категорией населения и систематически исключались из клинических исследований [6]. Эта политика поддерживала тенденцию использования мужчин в качестве стандарта и исключения женщин как проблемных пациентов даже при изучении заболеваний, затрагивающих оба пола [1]. С начала 90-х годов зарубежные научно-исследовательские и финансирующие учреждения предпринимали многочисленные усилия по содействию более широкому вовлечению женщин в биомедицинские исследования. Таким образом, медицинское сообщество изменило свою политику и разрешило женщинам детородного возраста участвовать в научных исследованиях, существенно увеличив число женщин, имеющих право на включение в рандомизированные клинические исследования (до 40%) [7—9]. Так было выявлено, что гендерные различия влияют на эффективность терапии [6, 10—12]. В последних докладах кардиологического сообщества отмечается снижение смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Вместе с тем среди женщин снижение смертности ниже, чем у мужчин, к тому же отмечается увеличение смертности от ССЗ среди молодых женщин [13]. В недавно проведенном исследовании с участием 8592 пациентов среднего возраста (49,2±12,7 года) был выявлен более высокий риск развития фибрилляции предсердий (ФП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохранной фракцией выброса у женщин по сравнению с лицами мужского пола [14]. Взаимосвязь повышенной артериальной жесткости со смертностью у женщин также была в 2 раза выше, острый коронарный синдром (ОКС) при неокклюзированных коронарных артериях у лиц женского пола также развивается значимо чаще [15]. Таким образом, очевидно, что имеются гендерные различия в частоте и течении ССЗ.

Полоспецифические особенности

Известно, что женщины имеют некоторые особенности физиологии, такие как: меньший индекс массы тела (ИМТ), меньший размер коронарных сосудов и коллатеральный кровоток и, соответственно, меньший его резерв, меньший размер внутренних органов, относительно большее количество жира, более низкий клиренс креатинина и гломерулярной фильтрации, бо́льшую жесткость сосудов и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Известно, что уровень артериального давления (АД) и сывороточных липидов, а также эндотелиальная функция, продолжительность сердечного цикла и содержание воды в организме подвержены изменениям в зависимости от фаз менструального цикла, наличия беременности и лактации [16, 17]. Выявлено, что у женщин продолжительность корригированного интервала QT выше, а время восстановления синусового узла короче [16, 17]. Все это может оказывать потенциальное влияние на особенности фармокинетики и фармодинамики медицинских препаратов [18]. Особенности ответа на медикаментозную терапию у женщин обусловлены главным образом различной биодоступностью, специфичной для лиц женского пола вследствие разного количества и распределения жировых отложений, особенностей цито-хром-опосредованного метаболизма и почечного клиренса. Например, у женщин были продемонстрированы более высокие концентрации β-блокаторов в плазме крови, побочные действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, повышенная восприимчивость к злокачественным аритмиям, удлинение интервала QT [16—18]. Перечисленные особенности, безусловно, заслуживают большего количества предварительных исследований для разработки персонализированной терапии.

Особенности атерогенеза у женщин

В некоторых исследованиях показано, что дисфункция микроциркуляторного русла у женщин имеет бо́льшую значимость, чем у мужчин, поскольку приводит к субэндокардиальной ишемии при интактных коронарных артериях [19]. Вместе с тем исследования последних лет выявили, что меньшая выраженность атеросклеротических бляшек коронарного русла у женщин и их бо́льшая стабильность обеспечивают более благоприятный исход для консервативной терапии и, наоборот, оперативное лечение стенозирующих поражений коронарных сосудов у мужчин дает лучшие результаты по сравнению с женщинами [19, 20]. Имеется версия, согласно которой прогрессирование атероматоза в более тяжелые стадии у женщин среднего возраста происходит медленнее и атеросклеротическое ремоделирование носит более диффузный характер [19, 21]. По данным литературы, эрозирование бляшек чаще выявляется у женщин молодого возраста с ОКС, тогда как в постменопаузе значимо чаще возникает разрыв бляшки с последующим формированием тромба, что характерно для мужчин [19, 20]. Не стоит забывать, что уровень сердечно-сосудистых событий и смертности при необструктивной коронарной болезни у женщин выше, несмотря на то что у женщин в сравнении с мужчинами менее выражена обструкция коронарных сосудов, а поражение имеет диффузный характер [21]. Это подтверждается результатами исследования WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) и некоторых других работ, где показано, что у женщин имеются неблагоприятная коронарнарная реактивность, микрососудистая дисфункция и эрозирование бляшки в сочетании с дистальной микроэмболизацией [22]. Согласно современным данным, эстрогены уменьшают катехоламин-индуцированную вазоконстрикцию, способствуют вазодилатации и могут увеличивать β₂-адренергический ответ [23]. Постменопаузальное снижение уровня эстрогенов, вероятно, способствует повышенной чувствительности сердца к циркулирующим катехоламинам, однако это оказывает различное воздействие на мужчин и женщин [23]. Большинство митохондриальных белков кодируются ядром, поэтому митохондриальная структура и функции являются тканеспецифичными и подвергаются половоспецифическим воздействиям. Кроме того, рецепторы эстрогена также присутствуют в митохондриях, участвуя в митохондриальном биогенезе, дыхательной активности, защите от окислительного стресса [23, 24]. Митохондрии женщин имеют более высокую устойчивость к ишемическому и реперфузионному повреждению, поскольку обладают более высокой антиоксидантной защитой. Проведенные исследования показали, что у женщин при аэробных упражнениях сильнее реализуется хронотропная реакция, а у мужчин — инотропный эффект, что, возможно, обусловливает более низкую толерантность женщин к физической нагрузке [23, 24]. Ремоделирование желудочков также имеет гендерные различия: комбинированные эффекты ожирения и гипертонии приводят к диастолической дисфункции и концентрической гипертрофии у женщин, тогда как у мужчин преобладает эксцентрическая гипертрофия. Женщины имеют меньший диаметр левого предсердия и желудочка, что, вероятно, может объяснить более высокую распространенность тяжелой митральной регургитации и, следовательно, более высокий класс по NYHA, который выявляется в женской популяции [24].

Таким образом, знания, выходящие за рамки анатомического описания коронарных стенозов, имеют важное значение при выявлении риска и лечении ССЗ у женщин. Вместе с тем для более глубокого понимания гендерных различий кардиоваскулярных заболеваний необходимо проанализировать особенности факторов риска (ФР) ССЗ у женщин.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин

В настоящее время показано, что смертность от ИБС увеличивается пропорционально увеличению числа традиционных ФР ССЗ, при этом 30-летняя смертность (на 10 тыс. человеко-лет) колеблется от 1,5 до 9,1 для женщин, имеющих от 0 до 2 и более ФР ССЗ [25]. Свыше 80% женщин среднего возраста имеют один традиционный сердечный ФР ССЗ и более [26]. У женщин после 50 лет отмечаются более высокие средние уровни сывороточного холестерина, чем у мужчин того же возраста [23]. Доказано, что повышенный уровень триглицеридов является более мощным независимым ФР для женщин по сравнению с мужчинами [23]. Ожирение, являющееся одним из важнейших ФР ССЗ, наблюдается у ¹/₃ женщин, в том числе у 7% — морбидное ожирение (ИМТ≥40 кг/м²) [26].

Сахарный диабет (СД) является основным фактором риска ИБС у лиц обоих полов. Вместе с тем для женщин СД является доказанным предиктором неблагоприятного исхода, связанным с двукратным и четырехкратным повышением риска развития повторного инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности (СН) соответственно, что значимо выше, чем у мужчин [27]. Следует отметить, что тенденции последних 30 лет показали заметное снижение смертности от ССЗ для мужчин с СД в отличие от женщин с этим заболеванием [25, 27].

Женщины имеют в среднем более высокие средние значения С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с мужчинами; эта разница проявляется уже во время полового созревания [28]. Это различие согласуется с тем, что у женщин в 2—50 раз чаще встречаются аутоиммунные заболевания иммуноопосредованного характера, такие как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, что вносит очевидный вклад в развитие ССЗ. Действительно, относительный риск будущих событий вследствие ИБС увеличивается пропорционально повышению уровня высокочувствительного СРБ, действуя синергически с другими ФР ССЗ, такими как кардиометаболический синдром, СН, СД 2-го типа, и повышая риск развития ИБС у женщин [28, 29].

По современным представлениям, риск развития ССЗ и осложнений зависит от количества выкуриваемых сигарет. Известно, что курение стимулирует развитие атерогенеза и его осложнений за счет инициации тромбообразования, негативного влияния на функцию эндотелия, оксидативные процессы, стимулирования фибринолиза и воспаления, окисления липидов [30]. Следует заметить, что в отличие от мужчин, сердечно-сосудистый риск у которых возрастает при выкуривании 15 и более сигарет в сутки, у женщин повышению кардиоваскулярного риска способствует выкуривание даже 1—4 сигарет [31]. Кроме того, курение и одновременный прием пероральных контрацептивов значимо повышают риск кардиоваскулярных событий у женщин [31, 32]. Согласно данным зарубежных исследований, курение способствует более раннему наступлению менопаузы, что также влечет за собой повышение риска ССЗ [32].

Депрессия и различные формы расстройств настроения или психического напряжения (тревога, гнев, семейные конфликты, работа, стресс) были признаны этиологическими и прогностическими ФР развития ИБС и у мужчин, и у женщин, хотя их распространенность была значительно выше у последних [33].

Известно, что Фрамингемская шкала используется для классификации 10-летнего риска смерти от ИБС или ИМ и определения соответствующей тактики терапевтического вмешательства [34, 35]. Пациенты с высоким риском должны получать наиболее интенсивные рекомендации по лечению и образу жизни. Вместе с тем Фрамингемская шкала классифицирует более 90% женщин как пациентов низкого риска, и лишь очень немногим из них присваивается высокий статус риска до 70 лет [34, 35]. Таким образом, традиционные ФР ССЗ и Фрамингемская шкала риска недооценивают кардиоваскулярный риск у женщин. В недавно проведенном поперечном исследовании с участием 2447 бессимптомных женщин без СД было установлено, что 84% из них со значительной кальцификацией коронарных артерий были классифицированы как пациенты низкого риска по Фрамингемской шкале [36]. Эти данные еще раз подчеркивают неточность оценки ФР ССЗ и гиподиагностику сердечно-сосудистого риска у женщин [36].

Принято считать, что наличие адекватного гормонального статуса в пременопаузе обеспечивает кардиопротекцию, поэтому риск развития ССЗ у женщин этой возрастной группы ниже [37]. Это подтверждается современными исследованиями, где выявлены некоторые различия между мужчинами и женщинами в уровнях активности антиоксидантных ферментов, связанные с эстрогеном [37]. Такая гипотеза согласуется с результатами опытов на лабораторных животных, где было установлено, что у самок крыс после кастрации оксидативный стресс выше по сравнению с самками контрольной группы, при этом достоверной разницы у самцов после кастрации не было [37, 38]. Очевидно, что эстроген играет сложную роль, и не исключено, что его влияние на окислительный стресс многогранно и не ограничивается исключительно кардиопротективным влиянием [38]. В этой связи особое значение имеет ранняя естественная или хирургическая менопауза. Так, по некоторым данным, риск развития ИБС у женщин с хирургической менопаузой повышается в 7 раз, а при ранней естественной менопаузе — в 3 раза [39]. Таким образом, хирургическая менопауза приводит к развитию ранних и отсроченных эстрогендефицитных расстройств, объединенных термином «постовариэктомический синдром» [40, 41]. Последний характеризуется развитием нейровегетативных, психоэмоциональных и обменных нарушений и связан с повышенным риском ИБС [41].

Снижение овариальной функции приводит к снижению качества жизни женщин, поскольку обусловливает развитие метаболических нарушений и суммирование ФР ССЗ, например сочетание ожирения, артериальной гипертензии (АГ) и дислипидемии, потенциально взаимосвязанных с гормонально-опосредованными метаболическими нарушениями [40].

По некоторым данным, гормональная коррекция менопаузы, в том числе хирургическая, способствует снижению темпов развития атеросклеротических изменений, что подтверждается многочисленными положительными эффектами указанного лечения относительно сердечно-сосудистой системы [42]. Вместе с тем метаанализ 23 клинических исследований с участием более 39 тыс. женщин показал, что менопаузальная гормонотерапия снижает риск развития ИБС у женщин моложе 60 лет, но не у пожилых женщин [43]. Таким образом, этот вопрос в настоящее время остается спорным. В целом сложился консенсус, по которому гормонотерапия в самой низкой эффективной дозе остается подходящим лечением симптомов ранней менопаузы при отсутствии противопоказаний, но никогда не должна назначаться с явной целью профилактики ССЗ [43].

Традиционные ФР ССЗ, такие как АГ, избыточная масса тела и ожирение, дислипидемия, стресс, курение, гиподинамия, являются общими и для мужчин, и для женщин. Однако не следует забывать о существовании специфических ФР у женщин, к которым относятся синдром поликистозных яичников, беременность, прием оральных контрацептивов. В случае сочетания традиционных и специфических ФР ССЗ прогноз для жизни и здоровья женщины значимо ухудшается. Так, наличие в анамнезе патологии беременности является маркером повышенного риска кардиоваскулярных нарушений в будущем [44]. Во многих странах отмечается повышение риска ССЗ вследствие увеличения возраста женщин до 28,8—31,2 года к моменту наступления первой беременности [45]. Вместе с тем только повышение материнского возраста не объясняет в полной мере увеличения количества случаев ССЗ во время беременности. Исследования показали, что беременность в позднем репродуктивном возрасте (≥40 лет) достоверно коррелирует с увеличением частоты СД, АГ и ожирения [45]. Благодаря развитию кардиохирургической помощи все большее число женщин с врожденными пороками сердца стали достигать репродуктивного возраста [45]. Не стоит забывать, что ССЗ являются ведущей причиной материнской смертности во время беременности [45]. Таким образом, кроме основных ФР у женщин имеются специфические предикторы развития ССЗ, которые необходимо учитывать [46].

Клинические и диагностические особенности сердечно-сосудистых заболеваний у женщин

Помимо особенностей физиологии и ФР женщины имеют некоторые клинико-диагностические особенности течения ССЗ. У женщин чаще присутствуют атипичные симптомы, такие как усталость (70,7%), диссомния (47,8%), одышка (42,1%), боль в спине, диспепсия [47]. Этот феномен был проанализирован, что дало начало широкомасштабным клиническим исследованиям, в результате которых были выявлены три парадокса в отношении женского пола и манифестации ИБС [47]: 1) женщины имеют непропорционально более низкую степень атеросклероза и обструктивной ИБС по сравнению со степенью стенокардии, на которую они жалуются; 2) по сравнению с мужчинами у женщин отмечается менее тяжелое течение ИБС, несмотря на более старший возраст и наличие большего количества ФР ССЗ; 3) даже притом что ИБС менее очевидна у женщин, как это иллюстрируется инвазивными методами диагностической визуализации, женщины все еще имеют более неблагоприятный прогноз по сравнению с мужчинами [47].

Еще одним важным параметром является увеличение распространенности Х-синдрома, или коронарной микрососудистой дисфункции, среди женщин постменопаузального возраста. Многочисленные исследования показали, что, несмотря на наличие ангинозных симптомов и положительных результатов нагрузочных тестов, почти в 40% коронароангиографий у пациентов выявляется нестенозирующий атеросклероз [48]. У большей части этих пациентов диагностирована коронарная микрососудистая дисфункция, поскольку никакой другой идентифицируемой причины найдено не было [47, 48], почти 70% таких пациентов — женщины, находящиеся в постменопаузе [48]. В отличие от результатов более ранних исследований, демонстрирующих, что микрососудистая стенокардия не влияет на долгосрочный прогноз, в настоящее время благодаря крупному ретроспективному исследованию, включающему данные 11 223 пациентов, направленных на коронарную ангиографию при стабильной стенокардии, стало очевидным, что у пациентов с необструктивной ИБС имеется дальнейшее увеличение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР=1,85, 95% ДИ 1,51—2,28; ОР=1,52, 95% ДИ 1,24—1,88 соответственно) [49].

Учеными Гарвардского университета был провел метаанализ 43 исследований, посвященных лечению женщин с кардиоваскулярными заболеваниями. Оказалось, что женщины, обращавшиеся с 1994 по 2015 г. в медицинские учреждения США с жалобами на боли в области сердца и с другой сердечной симптоматикой, должные врачебные рекомендации и лечение получали в 4 раза реже мужчин. Кроме того, им чаще отказывали в необходимой диагностике, мотивируя отказ тем, что у женщин в пременопаузе не может быть проблем с сердцем [50]. Следовательно, время постановки диагноза пролонгируется, что является одной из важнейших причин неблагоприятного исхода, получившего название «синдром Йентла» [50].

Было установлено, что у женщин часто отмечается более высокий класс по Killip (отек легких, кардиогенный шок), появление приступа ФП во время ИМ, что опосредует значимое влияние на прогноз [51]. Женщины более склонны к таким осложнениям, как шок и СН, а также периоперационные кровотечения после чрескожного коронарного вмешательства и аортокоронарного шунтирования (АКШ) [51]. Женщины реже умирают от аритмии, но чаще от разрыва сердца и имеют более высокий уровень смертности, чем сопоставимые по возрасту мужчины, независимо от применения тромболитической терапии [51]. Несмотря на более низкую частоту ИМ и его более позднее проявление у женщин, он связан с более высокой смертностью и заболеваемостью, главным образом обусловленными развитием СН [51]. После АКШ риск смерти среди женщин остается значимо более высоким по сравнению с мужчинами. Это связано с особенностями течения атеросклеротического процесса в коронарных артериях женщин. Поражение коронарной системы мужчин носит очаговый, локальный характер, что способствует эффективному проведению операций реваскуляризации, в противовес женщинам, имеющим диффузный характер поражения без выраженного стеноза, который не позволяет провести адекватное оперативное лечение [52]. Кроме того, у пациентов с ОКС наблюдается дифференцированная по полу экспрессия сердечных биомаркеров. В частности, повышенный уровень СРБ и мозгового натрийуретического пептида чаще наблюдается у женщин, тогда как креатинкиназы-MB и тропонинов — у мужчин [53]. Эти данные позволяют предположить, что могут существовать половые различия в патофизиологических механизмах, связанных с ОКС. Эффект от чрескожной ангиопластики при ОКС с подъемом сегмента ST одинаков для обоих полов, а при ОКС без подъема сегмента ST терапевтическая тактика зависит от пола пациента. Так, ранние инвазивные вмешательства у пациентов с нестабильной стенокардией или ОКС без подъема сегмента ST в отсутствие повышения биохимических маркеров снижали смертность у мужчин, но не у женщин [52, 53]. Уровень внутрибольничной смертности для молодых женщин с ОКС был значительно выше такового для мужчин, сопоставимых по возрасту [53]. В настоящее время отмечено уменьшение частоты кровотечений при ССЗ. Вероятно, это связано с введением менее агрессивных антикоагулянтных режимов, корректировкой дозы в соответствии с ИМТ. Однако у женщин сохраняется в 1,5—4 раза больший риск развития кровотечений по сравнению с мужчинами [7].

Заключение

Таким образом, наличие ССЗ у женщин часто является клинической проблемой для кардиолога, а неверное толкование симптомов может привести к неправильному диагнозу и лечению с потенциально неблагоприятными последствиями. Оценка и правильная интерпретация симптомов у женщин имеет важное значение, так как было показано, что при ранней диагностике и лечении ОКС женщины имеют лучшую выживаемость по сравнению с мужчинами.

Все вышеперечисленное подчеркивает необходимость индивидуального подхода к пациенту с учетом возрастно-половых характеристик как в повседневной клинической практике, так и в крупных научных исследованиях.

Выводы

1. Суммарный риск ССЗ у женщин необходимо оценивать с использованием таблиц относительного риска SCORE, так как низкий абсолютный риск может маскировать высокий относительный риск, который с возрастом трансформируется в абсолютный.

2. Из всех ФР наибольшее влияние на риск ССЗ у женщин по сравнению с мужчинами оказывают СД, уровень липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.

3. Помимо классических ФР ССЗ у женщин следует обращать особое внимание на такие специфические ФР, как прием оральных контрацептивов, состояние репродуктивной функции, анамнез беременности и родов.

4. Поскольку роль эстрогена и его влияние на сердечно-сосудистую систему до сих пор остаются недостаточно изученными, гормональная заместительная терапия в постменопаузе должна проводиться для лечения симптомов ранней менопаузы при отсутствии противопоказаний, но не с целью профилактики ССЗ.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Е.В. Болотова, В.А. Крутова; сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста — А.В. Дудникова; редактирование — Е.В. Болотова, А.С. Багдасарян.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.