Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — гетерогенная группа заболеваний, связанных с острым и/или хроническим нарушением мозгового кровообращения (НМК). По данным Росстата, в 2018 г. смертность населения Российской Федерации вследствие ЦВЗ составила более 260 тыс. человек. Из них практически 50% пришлось на НМК — патологию, которая лишь в 8—10% случаев имеет относительно легкое течение и заканчивается восстановлением нарушенных функций в первые 3 нед заболевания [1, 2]. Несмотря на то что стандартизированные по возрасту показатели смертности в результате инсульта за последние 20 лет снизились во всем мире, абсолютные показатели числа пациентов, выживших после инсульта, смертельных случаев, а также общий показатель глобального бремени инсульта остаются очень высокими и продолжают увеличиваться. Социальный груз инсульта у женщин несоразмерно выше по сравнению с мужчинами: ежегодно у женщин отмечается на 55 тыс. случаев заболеваний больше, чем у мужчин. Показатель глобального бремени инсульта среди женщин требует фундаментального понимания гендерных различий и специфических для пола проблем, включая патофизиологию ЦВЗ, лечение и отдаленные результаты проведенного лечения [2—4]. В связи с этим вопросы персонифицированной и адресной профилактики инсульта являются чрезвычайно актуальными и злободневными как с медицинской, так и с социально-экономической точки зрения.
Персонифицированная медицина как преобладающая парадигма современного здравоохранения потенциально способна улучшить управление факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что может предотвратить развитие ишемических НМК. Однако на сегодняшний день не существует общепринятого определения данного понятия. Некоторые определения включают использование генетической информации для индивидуализации предоставления медицинской помощи. Определение, рекомендованное S. Schleidgen и соавт. (2013) в ходе систематического обзора, заключается в том, что персонифицированная медицина стремится улучшить стратификацию и сроки оказания медицинской помощи, используя биологическую информацию и биомаркеры на уровне путей молекулярных заболеваний, генетики, протеомики, а также метаболизма [5, 6]. Следует обратить внимание и на этимологию слова «персонифицированный», или «личный», — т.е. присущий и принадлежащий какому-то человеку и вместе с тем являющийся его зоной ответственности. В таком контексте и рассматриваются, например, «классические» модифицируемые факторы риска инсульта: артериальное давление, сахарный диабет, липидный профиль, курение. Благодаря более ранней диагностике, модификации образа жизни и медикаментозному лечению за последние несколько десятилетий удалось добиться некоторого снижения смертности от ЦВЗ. С учетом накопленных за последнее время научных данных были добавлены некоторые новые факторы риска, позволяющие учесть: особенности диеты, уровень физической активности, индекс массы тела, употребление алкоголя, стресс, деменцию или когнитивные нарушения, отягощенную наследственность, черепно-мозговые травмы в анамнезе, этническую принадлежность. Большая часть этих дополнительных факторов риска была идентифицирована в качестве важных предикторов инсульта в исследовании INTERSTROKE [7, 8].
Превентивная терапия острых НМК включает первичную и вторичную профилактику. Первичная профилактика — система мер предупреждения возникновения инсульта. Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторного инсульта, на устранение факторов риска, которые при определенных условиях могут привести к обострению и рецидиву заболевания у конкретного пациента. Вторичная профилактика базируется в том числе и на знании патогенеза перенесенного острого НМК (ОНМК) [2].
Несмотря на то что мероприятия, используемые для первичной профилактики инсульта, схожи с таковыми для вторичной профилактики, существуют важные различия к их подходу. Чаще всего стратегии первичной профилактики основаны на совокупном снижении риска ССЗ [9], при этом на гендерные особенности как на фактор риска возникновения ССЗ на сегодняшний день обращается недостаточное внимание. К гендерспецифическим факторам можно отнести взаимодействия между уровнем половых гормонов, различную чувствительность к антиагрегантным препаратам, а также исход, отсроченные проявления и осложнения инсульта [10]. Гендерные различия выявляются и в частоте наличия факторов риска развития НМК. У мужчин чаще, чем у женщин, встречаются артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, курение, чрезмерное употребление алкоголя.
Ишемический инсульт в каротидном бассейне чаще возникает у мужчин и женщин в пожилом возрасте. Кроме того, среди всех подтипов ишемических инсультов у мужчин чаще наблюдается патология интра- и экстракраниальных артерий (атеротромботический подтип), у женщин — кардиогенный эмболический подтип ишемического инсульта [11].
Одной из важнейших причин сосудистых ишемических событий является атеросклероз, нередко протекающий латентно, без клинических проявлений, однако при более детальном обследовании могут выявляться очаговые изменения вещества головного мозга или стенозы церебральных сосудов, что клинически сопровождается легким когнитивным моторным дефицитом, не влияющим на качество жизни в целом. При этом 60—70% всех ОНМК развиваются без каких-либо предвестников [12]. Прогрессирование атеросклероза с нарастающим сужением просвета сосуда, а также активная дестабилизация атеросклеротической бляшки (АСБ) приводят к развитию ишемических сердечно-сосудистых осложнений. К морфологическим маркерам нестабильной структуры АСБ относят: крупные очаги атероматоза, истончение и изъязвление покрышки, кровоизлияния, выраженную воспалительную реакцию и неоваскуляризацию [13—15]. Одним из наиболее перспективных методов оценки степени неоваскуляризации in vivo является контрастно-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ). Однако, несмотря на преимущества метода, в настоящее время единого мнения в отношении подходов к интерпретации и количественной оценке результатов данного исследования не достигнуто [15, 16].
Атерогенные изменения характеризуются не только прогрессированием основного сосудистого процесса, но и разнонаправленными изменениями биохимических показателей, причем часто еще на доклинической, так называемой «асимптомной» стадии. Так, ранее был описан биомаркерный профиль у пациентов с асимптомными каротидными стенозами, в соответствии с которым атеросклероз был ассоциирован со снижением показателей эндотелиальной функции (коррелятом которой являются метаболиты оксида азота), с одновременным повышением протромботических и провоспалительных биомаркеров (PAI-1, Lp-PLA2). Интересным оказалось наблюдение значимого повышения уровня адипонектина (атеропротективного маркера) в группе пациентов женского пола по сравнению с мужчинами, что в очередной раз подтверждает положение о превентивной роли гормональных механизмов в атерогенезе у женщин [17].
Участие системы гемостаза — неотъемлемая часть этого патологического процесса, важнейшая роль в инициации которого принадлежит тромбоцитам. Основными функциями тромбоцита являются адгезия и агрегация, запускающие каскад тромбогенеза. Следует отметить, что предпосылкой к раннему развитию атеросклеротических изменений может явиться метаболический синдром как фактор развития гормонально-метаболических нарушений в эндотелии. В некоторых исследованиях было показано, что нарушение липидного и углеводного обменов влияет на большинство звеньев гемостаза, является риском возникновения новых, а также повторных атеротромботических сосудистых событий у пациентов с ЦВЗ, что формирует так называемый «порочный» протромботический цикл [18—21].
Гендерспецифические отличия, связанные с агрегацией тромбоцитов, описываются с 1975 г. Функция тромбоцитов, коагуляция, дисфункция эндотелия, влияние половых гормонов — возможные объяснения гендерных различий как исходов заболеваний, так и ответа на терапию аспирином. Гормональные влияния, такие как менструации, менопауза, играют большую роль в реактивности тромбоцитов, что, как следствие, может привести к разному ответу на препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК). Данные исследований подтверждают, что риск сердечно-сосудистых событий у молодых женщин низкий, однако в климактерический период риск значительно возрастает, что также соотносится с возникновением атеросклероза и ведет к гипотезе о том, что эстрогены обладают кардиопротективным, а следовательно, и нейропротективным действием [10, 22—23]. Среди недавно проведенных исследований вновь было показано, что у женщин с атеротромботическим подтипом ишемического инсульта имеется связь между менопаузой, усилением тромбогенной активности крови и структурно-функциональными изменениями сосудистой стенки за счет повышения жесткости, а также снижением пристеночного напряжения сдвига и вазомоторной функции эндотелия [24].
Согласно литературным источникам, антиагрегантная терапия может обеспечивать первичную защиту от инсульта, но не первичную профилактику инфаркта миокарда у женщин, в то время как у мужчин имеется обратная закономерность. Понимание специфических для пола проблем, факторов риска имеет решающее значение как для врачей, так и для пациентов [10, 25]. Недостаточно изучен вопрос влияния гендерной специфики при использовании антиагрегантов в рамках первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [26]. Таким образом, поиск «идеального антиагреганта», а также его дозировка для женщин требуют дальнейших исследований.
Исходя из вышеуказанного, подбор адекватной антиагрегантой терапии остается одним из основных этапов профилактики тромбоэмболических событий. В настоящее время накоплено немало данных об эффективности разных антиагрегантов. Так, основными представителями являются 4 группы препаратов: 1) влияющие на каскад арахидоновой кислоты; 2) антагонисты аденозиновых рецепторов; 3) влияющие на уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ); 4) блокаторы IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов, дезинтегрины.
На сегодняшний день наибольшее распространение при лечении пациентов с ЦВЗ получили такие антитромбоцитарные препараты, как: АСК, действие которой заключается в подавлении синтеза циклических простаноидов — тромбоксана А2 (ТХА2), простациклина; клопидогрел, основной механизм действия которого — блокада P2YI2-рецепторов тромбоцитов; чуть в меньшей степени — препарат комбинированного действия, содержащий дипиридамол и АСК. Механизм действия дипиридамола реализуется за счет ингибирования цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вследствие чего в клетках повышается концентрация цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, что способствует их меньшей агрегации. Кроме того, в настоящее время активно изучается влияние препарата тикагрелор на течение ЦВЗ, в том числе в качестве антитромботической терапии в разные периоды инсульта. Тикагрелор является селективным и обратимым антагонистом P2Y12-рецептора к аденозиндифосфату (АДФ) и может предотвращать АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. В исследовании SOCRATES, где сравнивались аспирин и тикагрелор, не было обнаружено значимого превосходства тикагрелора над аспирином в таких показателях, как возникновение повторного инсульта, инфаркта миокарда или снижение риска смерти, в течение 90 дней у пациентов с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой [27].
Несмотря на разнообразие антиагрегантных препаратов, АСК — самый часто назначаемый, недорогой общедоступный препарат, снижающий риск цереброваскулярной патологии [28]. Назначение аспирина в качестве вторичной профилактики ССЗ и ЦВЗ хорошо зарекомендовало себя и широко используется [29]. Однако для первичной профилактики проблема применения аспирина является краеугольным камнем. Врачам и пациентам сложно сбалансировать пользу и вред от приема аспирина для первичной профилактики. Эта неопределенность отражена в международных рекомендациях. Так, например, в европейских руководствах по первичной профилактике сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с атеросклеротическим процессом, аспирин не рекомендуется, однако в руководствах США отмечается, что при повышенной вероятности развития ишемических сосудистых событий, основанной на традиционных факторах риска, назначение аспирина оправдано [8, 30—32].
В рекомендациях AHA/ASA также отражено, что аспирин может быть эффективен для профилактики первого инсульта у пациентов, включая женщин с сахарным диабетом, чей риск достаточно высок. Согласно рекомендациям AHA/ASA (2014), терапия аспирином показана женщинам 65 лет и старше, если артериальное давление контролируется и польза для профилактики ишемического инсульта превышает риски желудочно-кишечного кровотечения и геморрагического инсульта (уровень доказательности IIa) [33], но при этом влияние на сердечно-сосудистую смертность и риск развития инфаркта миокарда невелико в сравнении с мужчинами [10]. Антиагрегантные свойства АСК позволяют предположить, что аспирин может как снизить риск ишемического инсульта, так и повысить риск геморрагического инсульта. В метаанализе Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям (USPSTF) были рассмотрены результаты исследований, в которых оценивались риски возникновения как ишемического, так и геморрагического инсульта на фоне приема АСК. Во всех исследованиях с аспирином геморрагический инсульт составлял лишь около 16% всех инсультов [34]. При объединении 10 исследований не было получено доказательств того, что аспирин снижает риск ишемического инсульта. Однако результаты метаанализа 7 исследований, в которых использовался только аспирин в низкой дозе (<100 мг/сут), выявили снижение риска нефатального инсульта. С другой стороны, было продемонстрировано, что даже низкие дозы аспирина могут повышать риск геморрагического инсульта, хотя данные метаанализа USPSTF оказались статистически незначимыми.
В исследовании Primary Prevention Project (2003) было установлено, что снижение риска ССЗ при назначении АСК было незначительным у пациентов с сахарным диабетом. В метаанализе 287 рандомизированных исследований было показано снижение риска ишемических событий на 22% при приеме АСК, однако подгруппа с сахарным диабетом составляла лишь 7%, что было статистически незначимым.
Гендерные различия, а также отбор пациентов с разной сопутствующей патологией могли повлиять на данные об эффективности АСК при снижении риска инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти в разных исследованиях. Возможно в связи с этим препараты АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий при отсутствии дополнительных факторов риска, признаются малоэффективными.
В последнее десятилетие в мировой научной литературе активно развивается направление церебральной микроангиопатии (ЦМА), или болезни малых сосудов, в качестве одного из подтипов цереброваскулярной патологии. Показано, что это гетерогенное по сути состояние, причиной которого являются артериолосклероз и церебральная амилоидная ангиопатия, является важной причиной ОНМК (в частности, лакунарного инсульта), а также когнитивных нарушений. В развитии данной патологии постулируется роль большого количества механизмов, в том числе отличных от традиционных (тромбоэмболия, нарушения углеводного и липидного обмена), в связи с чем активно изучаются иные подходы к профилактике как инсульта, так и прогрессирования когнитивной дисфункции [35]. В качестве новых лекарственных препаратов, потенциально способных замедлить прогрессирование ЦМА, исследуются следующие: аллопуринол (снижает оксидативный стресс, улучшает биодоступность оксида азота в головном мозге [36]), цилостазол (ингибитор фосфодиэстеразы-3, замедляющий агрегацию тромбоцитов и улучшающий функцию эндотелия [37]), DL-3-n-бутилфталид (обладает антитромботическими, антиапоптотическими и антиоксидантными эффектами [38]) и тадалафил (ингибитор фосфодиэстеразы-5, расширяющий мелкие сосуды [39]).
Заключение
В эпоху персонифицированной медицины очень важно подобрать терапию, исходя из индивидуальных особенностей каждого пациента, сопутствующих патологий, что будет способствовать более эффективному лечению, уменьшит риск смертности, улучшит качество жизни пациентов как с ССЗ, так и с ЦВЗ.
В прошлом в вопросах первичной профилактики основное внимание уделялось лечению отдельных факторов риска ЦВЗ, причем лечение начиналось, когда превышался порог допустимого значения. Тем не менее учет «красных флагов» по отдельности не является хорошим показателем общего сердечно-сосудистого риска, поскольку у большинства пациентов имеется более одного предиктора ССЗ и ЦВЗ. Современные данные подтверждают необходимость применения антиагрегантных препаратов для первичной профилактики в отдельных группах высокого риска. Исходя из этого, следует рассчитывать «абсолютный» сердечно-сосудистый риск для каждого пациента, рассматривая комбинацию предрасполагающих к заболеванию факторов. В этой связи акцент первичной профилактики сместился на управление абсолютным риском индивидуума, приводя к понятию «персонифицированная профилактика». Улучшения в профилактике инсульта могут быть достигнуты благодаря большей персонализации диагностического, лечебного подхода к пациенту, в связи чем требуется проведение полного клинического дообследования.
Определение биомаркерного профиля прогрессирования атеросклероза (PAI-1, Lp-PLA2, адипонектин, оксид азота), оценка функционального потенциала тромбоцитов у каждого пациента, анализ сопутствующей патологии позволят добиться более индивидуализированного подхода и увеличат потенциал междисциплинарной помощи [40]. Половые различия должны быть изучены в рамках всех исследований по эпидемиологии, патофизиологии, лечению и исходам ОНМК [34]. Роль биоидентичных эстрогенов (например, эстриола) и других половых гормонов (например, прогестерона и тестостерона) следует изучить на предмет их использования в лечении инсульта как на доклинических моделях, так и в клинических исследованиях [41—42]. Назначение, дозирование антитромбоцитарных препаратов для профилактики в перспективе должно проводиться с учетом половых гормонов или даже генетических различий между мужчинами и женщинами.
Создание диагностического алгоритма для определения абсолютных рисков ССЗ и ЦВЗ, а также персонифицированный подход к лечению каждого пациента — ключ к оптимальному лечебному подходу. Совместное унифицированное мнение специалистов относительно превентивных мероприятий у пациентов с сердечно-сосудистым риском приведет к более эффективной персонифицированной профилактике ЦВЗ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.