Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при сохранении верхне-нормального уровня или повышении концентрации кальция в крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ) [1]. Вплоть до второй половины XX века ПГПТ считался редким заболеванием. В 70-е гг. XX века применение автоматического биохимического анализатора в Соединенных Штатах Америки и Западной Европе позволило выявить широкую распространенность гиперкальциемии вследствие ПГПТ, который стали рассматривать как одну из наиболее актуальных проблем в эндокринологии [2].

В настоящее время известно, что ПГПТ является относительно распространенным заболеванием: он поражает от 1 до 7 из 1000 людей старше 18 лет [3]. Согласно данным Российского регистра пациентов с ПГПТ, частота выявления этого заболевания в Российской Федерации составляет 1,3 на 100 тыс. населения, а ожидаемое количество пациентов с ПГПТ в нашей стране составляет несколько более 1 млн человек [4]. Несмотря на ежегодный рост частоты выявления ПГПТ, до сих пор существует проблема поздней диагностики этого заболевания на этапе множественных тяжелых осложнений.

В данной статье рассмотрен клинический пример агрессивного течения ПГПТ вследствие атипической аденомы ОЩЖ, выявленного на этапе поздних тяжелых осложнений. Данное описание призвано повысить настороженность врачей всех специальностей в отношении симптомов ПГПТ, что в перспективе может снизить частоту поздней диагностики этой патологии [5].

Клинический случай

Пациент А., 62 лет, поступил в отделение патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в августе 2021 г. с жалобами на выраженные боли в правом тазобедренном суставе при движении, боли в костях, общую слабость, на снижение в росте за длительный промежуток времени на 5 см (со 168 до 163 см) и снижение массы тела на 17 кг за 6 лет.

Анамнез жизни. По данным предоставленной медицинской документации, у пациента имелись сопутствующие заболевания: желчнокаменная болезнь, хронический калькулезный холецистит, хронический геморрагический гастродуоденит, недостаточность кардии, рефлюкс-эзофагит, хронический цистит, кисты обеих почек, гиперплазия предстательной железы. В наследственном анамнезе обращали на себя внимание мочекаменная болезнь у матери, язвенная болезнь желудка у брата, гипертоническая болезнь, острое нарушение мозгового кровообращения у отца.

Анамнез заболевания. Пациент считает себя больным с мая 2019 г., когда впервые заметил объемное образование в области нижней челюсти слева. За несколько лет до появления указанного образования отметил снижение в росте, почувствовал боли в костях, которые постепенно прогрессировали, однако пациент не обращал на это внимания.

В ходе обследования при мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) от 28.09.20 выявлено объемное образование размерами 2,7×2,0 см, расположенное параэзофагеально справа, подозрительное на новообразование ОЩЖ. При пересмотре указанных снимков в специализированном учреждении описаны участки крупноячеистой деструкции в нижней челюсти слева, в левой лопатке с угрозой патологического перелома, головке левой плечевой кости, боковом отрезке II ребра слева, специфические изменения в телах, отростках и дужках шейных позвонков. Согласно заключению, КТ-картина более характерна для гиперпаратиреоидной остеодистрофии с угрозой патологических переломов. Параэзофагеальное образование не описано. Несмотря на полученные результаты обследования, состояние пациента расценено как рак слизистой оболочки альвеолярного отростка нижней челюсти. С целью оценки распространенности процесса проведены дополнительные визуализирующие исследования. При остеосцинтиграфии от 14.10.20 отмечено повышенное накопление радиофармпрепарата в костях скелета. При МСКТ от 26.10.20 определены множественные участки крупноячеистой деструкции с четкими, местами склерозированными контурами, с истончением, вздутием и частичным разрушением коркового слоя в костях таза с двух сторон, больше слева с угрозой патологического перелома крыла левой подвздошной кости.

Несмотря на выявленные изменения костной ткани, оценка состояния минерального обмена не проведена. Для уточнения органной принадлежности образования нижней челюсти двукратно выполнена биопсия. Согласно предоставленному гистологическому заключению от 2019 г., убедительных морфологических признаков опухолевого роста в пределах исследованного материала не было, повторно от 2020 г. — картина в большей степени соответствовала гигантоклеточной опухоли. Со слов пациента, в этот же период впервые зафиксирована гиперкальциемия до 2,66 ммоль/л, однако медицинская документация не представлена.

На основании полученных данных в профильном онкологическом стационаре установлен диагноз гигантоклеточной опухоли с поражением нижней челюсти слева, плечевого пояса, костей таза, позвоночника (мультифокальная форма). В связи с распространенностью костных нарушений и наличием гиперкальциемии рекомендовано проведение терапии деносумабом в дозе 120 мг подкожно в 1, 8, 15, 28-й дни и далее 1 раз в 28 дней (дозы соответствуют рекомендованным для лечения костных метастазов). Суммарно проведено 6 инъекций деносумаба 120 мг, последняя инъекция от 9 марта 2021 г.

На фоне терапии пациент отметил значительный регресс размеров образования челюсти, при МСКТ в апреле 2021 г. также отмечена положительная динамика процесса в нижней челюсти и шейном отделе позвоночника (уменьшение размеров образования, динамика абсолютных размеров не указана, диск с результатами исследования не предоставлен), сохранялись специфические изменения в грудном и поясничном отделах позвоночника с признаками частичной репарации.

В апреле 2021 г. у пациента после падения с высоты собственного роста возникли боли в области правого тазобедренного сустава, в связи с чем госпитализирован в травматологическое отделение городской больницы по месту жительства. Установлен закрытый перелом шейки правой бедренной кости со смещением отломков, хирургическое лечение не проводилось. Тогда же впервые на фоне инъекции деносумаба выполнена оценка основных показателей фосфорно-кальциевого обмена. Выявлено повышение сывороточной концентрации паратгормона при нормокальциемии и дефиците витамина D. Пациент осмотрен эндокринологом по месту жительства, заподозрен ПГПТ, рекомендован прием колекальциферола в дозе 7000 МЕ/сут. При обследовании в апреле 2021 г. также впервые выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации до состояния хронической болезни почек (ХБП) С3б (29 мл/мин/1,73 м²).

При оценке в динамике сохранялось повышение сывороточной концентрации ПТГ, с августа 2021 г. (на фоне действия деносумаба) отмечалась гиперкальциемия.

В сентябре 2021 г. повторно проведена МСКТ лицевого скелета, подтверждающая наличие объемного образования, вероятно, исходящего из правой доли щитовидной железы.

Данные объективного осмотра. Общее состояние пациента при поступлении оценено как относительно удовлетворительное. Положение тела в течение дня преимущественно лежа на боку в связи с болями в тазобедренных суставах. Однако пациент мог передвигаться самостоятельно при помощи костылей, на правую нижнюю конечность при ходьбе не опирался. Рост пациента составлял 164 см, масса тела 65 кг, ИМТ 24,2 кг/м². При внешнем осмотре отмечено уменьшение длины III пальца левой руки, выявлены объемные образования костной плотности на правой кисти (d до 1,5 см) и правом предплечье (d до 7 см). Обращали на себя внимание скошенность затылка, изменение пропорций черепа, «бочкообразная» деформация грудной клетки (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Результаты физикального осмотра пациента.

а — кисти рук; укорочение III пальца левой руки; б — «бочкообразная» деформация грудной клетки, вид спереди; в — грудная клетка пациента, вид сбоку; г — деформация мозговой части черепа (расширение, «скошенность» затылка).

На момент госпитализации пациент принимал тамсулозин 0,4 мг/сут, железа пирофосфат III 30 мг/сут. Последняя инъекция 120 мг деносумаба выполнена 09.03.21.

При госпитализации у пациента зафиксирована выраженная гиперкальциемия (Ca скорр. 3,31 ммоль/л) при повышении сывороточной концентрации ПТГ до 1548 пг/мл, что соответствовало ПГПТ (табл. 1). В отделении инициирована терапия цинакальцетом с титрацией дозы до 60 мг/сут, на фоне чего достигнута положительная динамика (Са скорр. 2,88 ммоль/л).

Таблица 1. Результаты лабораторных исследований

Примечание. ПТГ — паратиреоидный гормон; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Проведен скрининг осложнений гиперпаратиреоза. Выявлено выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации (по CKD-EPI 19—21 мл/мин/1,73 м²) в отсутствие признаков нефрокальциноза/нефролитиаза по данным ультразвукового исследования. Признаков эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта при гастроскопии не было.

В ходе рентгенографических исследований выявлены множественные переломы: компрессионный перелом тела Th_IX позвонка I степени, перелом диафиза правой локтевой кости, перелом остистого отростка C_VI—VII, Th_V—X позвонков, застарелые переломы IV, V, VIII ребер справа и IX, XI ребер слева, визуализированы множественные очаги фиброзно-кистозного остеита. Подтвержден трансцервикальный перелом со смещением головки правой бедренной кости (рис. 2).

Рис. 2. Рентгенограммы различных отделов скелета пациента.

а, б — грудной и поясничный отделы позвоночника (соответственно), гиперпаратиреоидная перестройка структуры тел грудных позвонков, компрессионный перелом Th_VIII—Th_X; в — правое предплечье, признаки фиброзно-кистозного остеита в средней трети диафизов обеих костей, перелом с выраженной периостальной резорбцией в средней трети диафиза локтевой кости; г — правый тазобедренный сустав, признаки фиброзно-кистозного остеита, трансцервикальный перелом со смещением вертельной зоны в краниально/вентрально/латеральном направлении, лизирующаяся головка бедренной кости уплощена, некротизирована, множественные кистовидные деструкции в диафизе бедренной кости, в седалищных, лобковых и подвздошных костях; д — правые кисть и лучезапястный сустав, признаки фиброзно-кистозного остеита, буллезная деформация диафиза II пястной кости, фиброзно-дистрофический очаг 7 мм в проксимальном метафизе основной фаланги II пальца и в многоугольных костях запястья.

По данным рентгеновской денситометрии, максимальное снижение минеральной плотности кости достигало –4,6 SD по T-критерию в лучевой кости (табл. 2). Трабекулярный костный индекс составлял 1,099 при референсных значениях более 1,310, что соответствовало показателям, характерным для выраженной деградации микроархитектоники трабекулярной костной ткани.

Таблица 2. Результаты рентгеновской денситометрии

Кроме того, у пациента выявлена анемия легкой степени тяжести (гемоглобин 109 г/л, эритроциты 3,88×10¹² кл/л) при низконормальной концентрации сывороточного железа 10,1 мкмоль/л (РИ 10,6—31,3). Не исключен и смешанный генез анемии вследствие снижения функции почек до уровня ХБП С4, а также за счет угнетения гемопоэза за счет повышения ПТГ и развития фиброза костного мозга как проявления фиброзно-кистозного остеита.

С целью топической диагностики проведены ультразвуковое исследование, МСКТ без внутривенного контрастирования, магнитно-резонансная томография (МРТ) шеи (рис. 3 на цв. вклейке). Визуализировано образование правой нижней ОЩЖ размерами до 27×19×38 мм, расположенной параэзофагеально. МР-коэффициент диффузии снижен до 1,2×10^–3 мм²/с, при МСКТ в структуре образования выявлены кальцинаты. Принимая во внимание повышение концентрации ПТГ более чем в 3 раза, тяжелую гиперкальциемию (более 3 ммоль/л), размер более 3 см, МР и КТ характеристики, образование ОЩЖ расценено как подозрительное в отношении рака ОЩЖ. В связи с невозможностью предоперационной оценки гистологической природы образований ОЩЖ, конечный объем оперативного вмешательства решено оценить интраоперационно.

Рис. 3. Результаты топической диагностики.

а — ультразвуковое исследование, гипоэхогенное образование размером 2,3×1,5×1,2 см за нижним сегментом правой доли щитовидной железы, расположенное глубоко вдоль пищевода; б — мультиспиральная компьютерная томограмма, справа параэзофагеальное образование овальной формы с ровными четкими контурами, размерами 30×20×30 мм, плотностью 45 ед. Н; в — магнитно-резонансная томограмма мягких тканей шеи, образование с четкими ровными контурами, размерами 27×19×38 мм, расположено в нижней трети шеи на уровне грудинного конца ключицы, позади трахеи, прилегая к правому контуру пищевода.

30.08.21 с применением поперечного доступа по Кохеру проведена паратиреоидэктомия. В процессе операции при ревизии обнаружено и удалено образование аденоматозного вида, эластической консистенции, не спаянное с клетчаткой, размерами 4,5×2,5×1,5 см, располагавшееся за нижним полюсом правой доли щитовидной железы (рис. 4 на цв. вклейке). Сывороточная концентрация ПТГ до операции составляла 1442 пг/мл, интраоперационно (после удаления образования) — 220,6 пг/мл.

Рис. 4. Макропрепарат образования правой нижней околощитовидной железы.

а — образование овоидной формы; б — вид на разрезе. Пояснения в тексте.

В раннем послеоперационном периоде симптомов гипокальциемии не было, концентрации ПТГ и кальция находились в референсном диапазоне (24,27 пг/мл и 2,53 ммоль/л соответственно). Однако учитывая высокий риск синдрома «голодных» костей у пациента с тяжелой костной формой ПГПТ и ХБП С4, инициировали терапию препаратами кальция и витамина D (альфакальцидол 1 мкг/сут, кальция карбонат 1500 мг/сут).

Макроскопически опухоль была представлена овоидным мягко-эластичным узлом, на разрезе — однородной тканью коричневого цвета с единичным участком хрящевой плотности (см. рис. 4 на цв. вклейке). При гистологическом исследовании выявлена атипическая аденома правой ОЩЖ. Образование характеризовалось солидно-трабекулярным строением из главных клеток, окруженных неравномерной по толщине фиброзной капсулой с признаками врастания в нее. При проведении иммуногистохимического исследования с эндотелиальным маркером CD31 достоверные признаки сосудистой инвазии не выявлены. Клетки опухоли диффузно экспрессировали паратгормон, пролиферативная активность выражена неравномерно, в участках максимальной активности («горячих точках») индекс Ki67 не превышал 12% (рис. 5 на цв. вклейке).

Рис. 5. Микрофотографии операционного материала. Ткань правой нижней околощитовидной железы.

а, б — окраска гематоксилином и эозином, а (×50), б (×45), материал представлен образованием околощитовидной железы солидно-трабекулярного строения из главных клеток, окруженным неравномерной по толщине фиброзной капсулой с признаками врастания в нее, при субтотальном исследовании материала достоверные признаки сосудистой инвазии не выявлены; в — иммуногистохимическое окрашивание на Ki-67, ×250. Пролиферативная активность в опухоли выражена неравномерно: в участках максимальной активности в «горячих точках» индекс Ki67 не превышает 12%; г — иммуногистохимическое окрашивание на наличие паратгормона (×150), определяется диффузная экспрессия паратгормона.

Динамическое наблюдение. В послеоперационном периоде отмечено субъективное улучшение самочувствия. Несмотря на терапию активными метаболитами витамина D и препаратами кальция, гипокальциемия (1,91 ммоль/л) развилась через 2 нед после паратиреоидэктомии. Терапия скорректирована (доза альфакальцидола увеличена до 2 мкг/сут, кальция карбоната — до 2000 мг/сут, продолжен прием колекальциферола в дозе 1500 МЕ/сут). При обследовании в динамике выявлено прогрессивное снижение скорости клубочковой фильтрации до 15 мл/мин/1,73 м², рекомендована консультация нефролога с целью определения дальнейшей тактики лечения.

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение подчеркивает важность скрининга нарушений минерального обмена, в особенности — у пациентов, входящих в группы риска. Пациент А. исходно обратился за медицинской помощью в связи с объемным образованием нижней челюсти. Клинически и инструментально на тот момент уже обнаруживались костные изменения, характерные для ПГПТ. Однако определение концентрации ПТГ выполнено только через 2 года после дебюта заболевания. Оценка сывороточных концентраций кальция и ПТГ показана всем пациентам с остеопорозом или предшествующими низкоэнергетическими переломами в анамнезе (особенно переломами шейки бедра, дистального отдела костей предплечья), тем более с клиническими проявлениями фиброзно-кистозного остеита, включая деформации скелета, боли в костях. Кроме того, это обследование необходимо проводить при инсипидарном синдроме (полиурия/никтурия/полидипсия, не обусловленные сахарным или несахарным диабетом); нефролитиазе (особенно рецидивирующем), мочекаменной болезни; рецидивирующей язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, калькулезном панкреатите [6].

Длительное пребывание пациента в условиях значительно повышенного уровня ПТГ и тяжелой гиперкальциемии стало причиной инвалидизирующих осложнений заболевания: генерализованного остеопороза с компрессионным переломом тела Th_IX позвонка I степени, множественных внепозвоночных переломов, снижения минеральной плотности костей максимально до –4,2 SD по Т-критерию в лучевой кости, фиброзно-кистозного остеита, нефропатии сочетанного генеза, ХБП С4, анемии.

К сожалению, данный случай не уникален: у большей части пациентов в Российской Федерации диагностика гиперкальциемии происходит отсрочено, поскольку определение содержания кальция не входит в общетерапевтический биохимический анализ крови. Это создает предпосылки для позднего выявления гиперпаратиреоза [6]. Как свидетельствует опыт развитых стран, главным подходом в решении этой проблемы является выявление гиперкальциемии путем скрининга. Кроме того, необходима широкая осведомленность врачей различных специальностей в основных вопросах физиологии и патофизиологии ОЩЖ, знание которых является ключом к своевременной диагностике ПГПТ [2].

Деносумаб, введенный в терапевтических целях, позволил снизить гиперкальциемию, выявленную впервые, со слов больного, в декабре 2020 г., однако «смазал» картину заболевания и также отсрочил установление диагноза и начало хирургического лечения. В целом применение антирезорбтивных средств следует рассматривать у пациентов с ПГПТ при наличии остеопороза или высокого риска низкоэнергетических переломов, когда хирургическое лечение по тем или иным причинам не может быть выполнено. В случае тяжелой гиперкальциемии (в том числе гиперкальциемического криза) антирезорбтивная терапия может быть назначена в рамках предоперационной подготовки больного [7]. Одним из препаратов, используемых в качестве медикаментозной терапии ПГПТ, является деносумаб [8], который с целью коррекции гиперкальциемии при ПГПТ применяют в дозе 60 мг подкожно 1 раз в 6 мес [9].

Таким образом, назначение препарата в случае пациента А. относительно оправдано; однако схожего эффекта, вероятно, можно было ожидать как от назначения кальцимиметиков (цинакальцета), так и при использовании меньших доз деносумаба.

Отдельного внимания заслуживает наличие у пациента образования челюсти. Первоначально указанное образование расценено как гигантоклеточная опухоль. Однако после верификации ПГПТ состояние пациента указывало на необходимость исключения синдрома первичного гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (синдрома HPT-JT). Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется развитием ПГПТ, оссифицирующих фибром нижней и/или верхней челюстей, кистозными и неопластическими поражениями почек, а также гиперпластическими и неопластическими поражениями матки [5].

Согласно консенсусному отчету Европейского общества эндокринных хирургов (ESES) о наследственных формах гиперпаратиреоза, генетический скрининг на мутации гена CDC73 показан при наличии признаков семейного гиперпаратиреоза: дебют заболевания в молодом возрасте (моложе 40 лет), множественное поражение ОЩЖ, кистозное/атипичное/злокачественное поражение или при наличии оссифицирующей фибромы челюсти, опухоли почки или матки [10]. Принимая во внимание позднее начало заболевания, отсутствие отягощенного семейного анамнеза, множественного поражения ОЩЖ, положительную динамику образования нижней челюсти после многократных инъекций пациенту деносумаба и результаты биопсии образования, молекулярно-генетическое исследование гена CDC73 не проводили.

Учитывая клинические данные (концентрации ПТГ и кальция, размер образования), тяжелое течение ПГПТ, на этапе обследования и подготовки к хирургическому лечению нельзя было исключить злокачественный характер образования ОЩЖ.

При гистологическом исследовании у пациента А. диагностирована атипическая аденома ОЩЖ. Атипическая аденома ОЩЖ — редкая патология, встречающаяся примерно в 0,5—4% всех случаев ПГПТ, характеризующаяся отсутствием достоверных признаков инвазивного роста, но имеющая морфологические критерии, подозрительные в отношении их злокачественного потенциала [11]. С целью оценки характера злокачественности аденомы в ходе иммуногистохимического исследования определен Ki67. Ассоциированный с клеточным циклом антиген Ki-67 является хорошо известным индексом пролиферации, который используется в стадировании и диагностике ряда онкологических заболеваний [12]. В то же время единые критерии оценки Ki-67 в аспекте патологии ОЩЖ не разработаны, в различных исследованиях в качестве отрезных выбраны точки от 5 до 20% [13—16]. В данном случае показатель не превышал 12%.

Большинство пациентов с атипической аденомой ОЩЖ имеют хороший клинический прогноз, однако им требуется более длительное и прицельное наблюдение [11]. Полученные в ходе обследования и лечения пациента А. результаты свидетельствуют о необходимости динамического анализа показателей фосфорно-кальциевого обмена с целью оценки ремиссии заболевания и исключения возможного рецидива ПГПТ. Перед следующим этапом лечения в виде реконструктивной операции на правой бедренной кости пациенту предстоит длительный период реабилитации для восстановления костной ткани.

Заключение

Первичный гиперпаратиреоз является распространенным заболеванием. Однако зачастую пациентов обследуют на предмет другой патологии, не учитывая первичный гиперпаратиреоз, что приводит к прогрессированию заболевания с развитием множественных осложнений и инвалидизации пациентов. При наличии характерных жалоб и анамнестических данных обязательной является оценка кальциемии с последующим решением вопроса о дополнительных исследованиях на предмет патологии околощитовидных желез для ее своевременной диагностики.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.М. Горбачева, А.С. Пушкарева; сбор и обработка материала — А.М. Горбачева, А.С. Пушкарева, А.К. Еремкина, Е.В. Бондаренко, А.Н. Гадзыра; написание статьи — А.М. Горбачева, А.С. Пушкарева, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева; итоговое редактирование — А.К. Еремкина, Е.В. Бондаренко, А.Н. Гадзыра, Н.Г. Мокрышева.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare no conflict of interest.