Введение
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) определяется у 16—19% населения, у 8,1% взрослых с артериальной гипертензией (АГ), чаще встречается у мужчин [1, 2]. Распространенность ГЛЖ в общей популяции по данным электрокардиографии (ЭКГ) составляет 3—10%, а по данным эхокардиографии (ЭХО-КГ) — 15—20% [3].
Своевременная диагностика ГЛЖ имеет не только клинический, но и трудовой прогноз, так как увеличение левого желудочка является неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистых катастроф [3].
На раннем этапе ГЛЖ характеризуется увеличением размеров кардиомиоцитов, числа митохондрий, миофибрилл, и на этой стадии возможен обратный процесс. При прогрессировании ГЛЖ клетки миокарда погибают и замещаются соединительной тканью, соответственно выраженный регресс на этом этапе уже невозможен [4]. Диагностика ГЛЖ и своевременное лечение улучшают прогноз у пациентов и снижают риск кардиальных осложнений в 4 раза [5, 6].
Самым доступным методом диагностики ГЛЖ в практическом здравоохранении является стандартная 12-канальная ЭКГ. Этот метод исследования широко используется не только на догоспитальном этапе у пациентов, но и при скрининге сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у здоровых людей. Однако однозначно диагностировать ГЛЖ, особенно на ранних этапах ее развития, не представляется возможным и требуется верификация диагноза данными ЭХО-КГ. Реже всего диагностику ГЛЖ проводят с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Для преодоления существующих ограничений стандартной ЭКГ в диагностике ГЛЖ необходима разработка дополнительных критериев, применяемых в анализе данных.
Цель исследования — разработать дополнительные чувствительные и специфичные ЭКГ-критерии для ранней диагностики ГЛЖ.
Материал и методы
Группу наблюдения составили 184 пациента мужского пола (средний возраст 53,0±7,5 года). У 66 (35,9%) человек диагностирована АГ, у 14 (7,6%) — АГ, осложненная нарушением мозгового кровообращения, у 6 (3,3%) — ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 18 (9,8%) — АГ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД2 типа), у 37 (20,1%) — АГ в сочетании с ИБС, у 4 (2,2%) — гипертрофическая кардиомиопатия, у 4 (2,2%) — пороки сердца, у 2 (1,1%) — СД2 типа. Не было ССЗ у 33 (17,9%) пациентов. У 152 (82,6%) пациентов выявлена избыточная масса тела либо определено ожирение, у 32 (17,4%) индекс массы тела соответствовал норме.
В исследование не включены пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, больные с хронической сердечной недостаточностью III—IV функционального класса, а также пациенты с фибрилляцией предсердий.
ЭХО-КГ проведена на аппарате экспертного класса Vivid q (GE Vingmed Ultrasound AS, Норвегия) с использованием секторного фазированного датчика (1,5—3,5 МГц) по стандартной методике. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по формуле американского эхокардиографического общества (ASE):
ММЛЖ=0,8×(1,04×[(КДР+ТЗСд+ТМЖПд)3—(КДР)3])+0,6 г, (1)
где КДР — конечный диастолический размер, см; ТЗСд — толщина задней стенки левого желудочка в диастоле, см; ТМЖПд — толщина межжелудочковой перегородки в диастоле, см.
ММЛЖ у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией не рассчитывали.
Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) у пациентов с избыточной массой тела и ожирением определяли по формуле:
ММЛЖ/рост2,7 (г/м2,7), (2)
Наличие ГЛЖ у пациентов с избыточной массой тела устанавливали при значении индекса более 50 г/м2,7. У пациентов с нормальной массой тела ИММЛЖ рассчитывали по формуле:
ММЛЖ/ППТ (г/м2), (3)
где ППТ — площадь поверхности тела.
За ГЛЖ принимали значение ИММЛЖ более 115 г/м2 [7].
ЭКГ в 12 стандартных отведениях выполняли с использованием электрокардиографа CARDIOVIT АТ-10 (Schiller FG, Швейцария). Рассчитывали ЭКГ-индексы ГЛЖ, рекомендованные к использованию в рамках актуальных клинических рекомендаций по АГ [7]:
— индекс Соколова—Лайона: SV1+RV5 или RV6 (норма менее 35 мм);
— RaVL (норма менее 11 мм);
— корнельский вольтажный индекс: RaVL+SV3 (норма менее 28 мм);
— корнельское произведение: (RaVL+SV3) × QRS (норма менее 2440 мм × мс).
Статистическую обработку проводили с помощью программы SPSS 22. Выполняли построение моделей однофакторной и многофакторной логистической регрессии (методом Forward LR), описываемой формулой:
, (4)
где p — вероятность наличия у пациента ГЛЖ; e — основание натурального логарифма; х — независимый фактор; b0, b1,, bi — коэффициенты многофакторной математической модели.
В модель включены ЭКГ-критерии ГЛЖ. Порогом отсечения при бинарной классификации (ГЛЖ есть/ГЛЖ нет) для модели считали вероятность 0,5.
Выполнено построение ROC-кривой (receiver operating characteristic — ROC) для каждого тестируемого фактора, а также для массива прогнозной вероятности, определенной с помощью многофакторной логистической модели, с целью оценки качества бинарной классификации. Определяли площадь под ROC-кривой (area under the curve — AUC). Качество модели по AUC оценивали следующим образом: 0,9—1,0 — отличное; 0,8—0,9 — очень хорошее; 0,7—0,8 — хорошее; 0,6—0,7 — среднее; 0,5—0,6 — неудовлетворительное.
При использовании статистических процедур статистически значимым уровнем считали p<0,05.
Настоящее исследование выполнено в соответствии с правилами ICHGCP, с соблюдением этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации (редакция 2008 г.), Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ-Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP). Программа исследования одобрена этическим комитетом ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» (протокол №105 от 17.06.19). Все пациенты информированы о цели проведения исследования, получено информированное добровольное согласие исследуемых.
Результаты
В обследованной когорте на основании данных ЭКГ ГЛЖ зарегистрирована только у 13 (7,1%) пациентов, в то время как на основании данных трансторакальной ЭХО-КГ — у 84 (45,6%) пациентов.
Параметры однофакторных логистических регрессионных моделей с ЭКГ-критериями ГЛЖ в качестве независимых переменных и наличием или отсутствием ГЛЖ по данным трансторакальной ЭХО-КГ представлены в табл. 1. Все анализируемые ЭКГ-критерии ГЛЖ показали статистически значимое влияние на вероятность наличия ГЛЖ по данным ЭХО-КГ, и при этом наибольшее повышение уровня правильной классификации показали RaVL (54,3—64,1%) и корнельский вольтажный индекс (54,3—65,8%). Данные индексы показали и наибольшее снижение значения —2Log likelihood: 253,7—235,3 и 253,7—217,2 соответственно. Следует отметить, что R2 Найджелкерка для исследованных показателей составил 0,04—0,24, в то время как проверка согласия Хосмера—Лемешева показала значимость более 0,05 только для трех ЭКГ-критериев: RaVL, индекса Соколова—Лайона и корнельского вольтажного индекса. В случае корнельского произведения проверка согласия Хосмера—Лемешева показала значимость 0,022; это означает, что данная модель недостаточно хорошо описывает фактические данные.
Таблица 1. Параметры однофакторных логистических регрессионных моделей
| Ковариат | Изменение доли правильной классификации от шага 0 к шагу 1,% | Изменение —2Log likelihood от шага 0 к шагу 1 | Константа | B | Exp (B) | p | R2 Найджелкерка | Проверка согласия Хосмера—Лемешева |
| RaVL | 54,3—64,1 | 253,7—235,3 | –1,45 | 0,24 | 1,27 | 0,0001 | 0,13 | 0,64 |
| Индекс Соколова—Лайона | 54,3—57,6 | 253,7—248,1 | –1,35 | 0,048 | 1,05 | 0,023 | 0,04 | 0,39 |
| Корнельский вольтажный индекс | 54,3—65,8 | 253,7—217,2 | –3,37 | 0,20 | 1,22 | 0,0001 | 0,24 | 0,52 |
| Корнельское произведение | 54,3—63,6 | 253,7—221,0 | –2,94 | 0,002 | 1,002 | 0,0001 | 0,22 | 0,022 |
Включение ЭКГ-критериев в многофакторную логистическую регрессионную модель (метод Forward LR) позволило получить уравнение с двумя статистически значимыми независимыми переменными (табл. 2). В модель включены RaVL и корнельский вольтажный индекс, в то время как корнельское произведение и индекс Соколова—Лайона из модели исключены. Доля правильной классификации в целом для многофакторной модели составила 70,1%, а коэффициент R2 Найджелкерка — 0,27. Критерий Хосмера—Лемешева, равный 0,22, позволяет говорить о том, что полученная модель хорошо описывает фактические данные.
Таблица 2. Параметры многофакторной логистической регрессионной модели
| Ковариат | Изменение доли правильной классификации от шага 0 к шагу 1,% | Изменение —2Log likelihood от шага 0 к шагу 1 | Константа | B | Exp (B) | p | R2 Найджелкерка | Проверка согласия Хосмера—Лемешева |
| RaVL | 54,3—70,1 | 253,7—212,9 | ‒3,74 | 0,14 | 1,15 | 0,042 | 0,27 | 0,22 |
| Корнельский вольтажный индекс | — | 0,18 | 1,19 | 0,0001 |
Уравнение двухфакторной логистической регрессии вероятности наличия ГЛЖ на основании значения RaVL и корнельского вольтажного индекса выглядит следующим образом:
p=1/1+е –(–3,74+0,14×RaVL+0,18×корнельский вольтажный индекс).
ROC-анализ для индексов RaVL и корнельского вольтажного индекса, а также предсказанной вероятности на основе многофакторной логистической модели и ГЛЖ, по данным трансторакальной ЭХО-КГ, представлен в табл. 3 и на рис. 1.
Таблица 3. Результаты ROC-анализа параметров регрессионной модели
| Переменная результата проверки | Площадь под кривой (AUC) | Стандартная ошибка* | p** | Асимптотический 95% доверительный интервал | |
| нижняя граница | верхняя граница | ||||
| RaVL | 0,679 | 0,040 | 0,0001 | 0,601 | 0,756 |
| Корнельский вольтажный индекс | 0,744 | 0,036 | 0,0001 | 0,674 | 0,814 |
| Предсказанная вероятность | 0,764 | 0,034 | 0,0001 | 0,696 | 0,831 |
Примечание. * — в соответствии с непараметрическим предположением; ** — нулевая гипотеза: = действительная площадь =0,5.
Рис. 1. ROC-кривые для индексов RaVL, корнельского вольтажного индекса, предсказанной вероятности на основе многофакторной логистической модели и гипертрофии левого желудочка по данным трансторакальной эхокардиографии.
Согласно полученным данным, хорошая прогностическая способность в отношении диагностики ГЛЖ показана для корнельского вольтажного индекса (AUC=0,744), средняя — для RaVL (AUC=0,679). Включение в логистическую модель обоих критериев позволило получить AUC=0,764, что характеризует хорошее качество двухфакторной модели.
Согласно матрице ROC-анализа, значение точки отреза (cut-off) для RaVL в отношении ГЛЖ составляет 4,5 мм с чувствительностью 71% и специфичностью 56% (для рекомендованного значения менее 11 мм расчетная чувствительность составила только 10% при 99% специфичности); для корнельского вольтажного индекса таковая составляет 15,5 мм с чувствительностью 74% и специфичностью 57% (для рекомендованного значения менее 28 мм расчетная чувствительность составила только 6% при 99% специфичности).
Следующим этапом работы была оценка методом ROC-анализа точки отреза (cut-off) ИММЛЖ по росту в степени 2,7 в отношении прогнозной принадлежности к группе ГЛЖ по данным двухфакторной логистической регрессионной модели. Результаты представлены на рис. 2. Получено значение AUC=0,704 (p=0,0001) и точки отреза ИММЛЖ с чувствительностью 68% и специфичностью 72%, равной 50 г/м2,7.
Рис. 2. ROC-кривая для индекса массы миокарда левого желудочка и предсказанной принадлежности к группе гипертрофии левого желудочка на основании двухфакторной логистической регрессионной модели.
Обсуждение
Разработка высокочувствительных и специфичных критериев ранней диагностики ГЛЖ является актуальной задачей в связи с тем, что ГЛЖ служит ключевым признаком поражения сердца при различных заболеваниях. В настоящее время для диагностики ГЛЖ используют ЭКГ, ЭХО-КГ, МРТ, имеющие свои достоинства и недостатки [8].
Для диагностики ГЛЖ в практическом здравоохранении нашли широкое применение ЭКГ-критерии. Выделяют традиционные вольтажные ЭКГ-критерии ГЛЖ с чувствительностью 6,2—53,1% и специфичностью 82—100% и авторские критерии, например, критерии Romhilt—Estes с чувствительностью 62% и специфичностью 97% [9—11]. В руководстве Г.С. Вагнера выделяют множество авторских ЭКГ-критериев ГЛЖ [12]. Однако, как правило, это трудоемкие методики расчета, чаще используемые в научных клинических исследованиях. Рекомендованные для практического использования ЭКГ-критерии ГЛЖ [7] показывают высокую специфичность (71—100%), но имеют низкую чувствительность (0—37,5%). Помимо хорошо изученных ограничений ЭКГ диагностики ГЛЖ, существуют малоизученные — возрастные, половые, конституциональные, расовые факторы [13—15]. ЭКГ -диагностика позволяет выявить выраженную ГЛЖ, в то время как диагностика ранних стадий ГЛЖ представляет трудности [16, 17]. В настоящее время идеальный ЭКГ-критерий диагностики ГЛЖ не найден. В клинике завершающим этапом поиска ГЛЖ является ЭХО-КГ. Одной из задач скринингового ЭКГ-исследования является решение вопроса о необходимости продолжения диагностического поиска, в том числе направления на ЭХО-КГ. Не всегда пациент с неизмененной ЭКГ проходит исследование на ЭХО-КГ. ЭХО-КГ является более точным методом оценки ГЛЖ и хорошо коррелирует с данными МРТ — золотым стандартом прижизненной диагностики ГЛЖ [18, 19].
При АГ на ультразвуковом исследовании ГЛЖ удается выявить у 20—80% пациентов и у 50% взрослых лиц в общей популяции [3]. ЭХО-КГ позволяет выявить не только наличие ГЛЖ, но и определить степень выраженности и морфологический тип увеличения левого желудочка [20]. ЭХО-КГ-критерии ГЛЖ являются лучшим долгосрочным предиктором сердечно-сосудистого прогноза, чем ЭКГ- критерии ГЛЖ [21].
M.Y. van der Ende и соавт. в своем исследовании определили специфическую для пола чувствительность ЭКГ-критериев ГЛЖ и разработали новые критерии, используя МРТ. В исследуемой когорте (n=2724) разработаны ЭКГ-критерии ГЛЖ, зависящие от пола, путем исследования всех возможных сумм амплитуд QRS во всех 12 отведениях и выбора суммы с наибольшим псевдо-R2 и площадью под кривой для выявления ГЛЖ. Разработанный критерий Гронингена для женщин превзошел все ЭКГ-критерии ГЛЖ с чувствительностью 42%. У мужчин данный критерий был столь же чувствителен (44%). Предложенные критерии Гронингена, специфичные для пола, повысили чувствительность к выявлению ГЛЖ, особенно у женщин [15].
F. De la Garza-Salazar и соавт. выдвинули гипотезу о том, что алгоритм машинного вычисления может оптимизировать ЭКГ при прогнозировании ГЛЖ с помощью ЭХО-КГ, а также установить фенотипы ЭКГ-критериев ГЛЖ. В ходе исследования использована ЭХО-КГ в качестве стандартного диагностического инструмента для выявления ГЛЖ. Авторы включили 432 пациента (мощность 99%), из которых у 202 (46,7%) пациентов имелись ЭХО-КГ-критерии ГЛЖ, при этом 240 (55,6%) из 432 —мужчины. Данные разделены на обучающий/тестовый набор (80%/20%). Авторы применили логистический регрессионный анализ к измерениям ЭКГ. Модель логистической регрессии с наилучшей способностью идентифицировать ЭХО-КГ-критерии ГЛЖ исследователями включена в вычислительный алгоритм. Определено, что машинный алгоритм превзошел точность текущих критериев ЭКГ при обнаружении ЭХО-КГ-критериев ГЛЖ. Полученные новые критерии основаны на измерениях ЭКГ, которые идентифицируют пациентов с высоким риском развития ГЛЖ [22].
О.А. Комарова и соавт. в своей работе по оценке информативности критериев ГЛЖ у пациентов с АГ установили, что критерии Корнельского университета, а также отдельные показатели критериев Соколова—Лайона (RaVL и R1+S3) являются диагностически эффективными. Критерии Корнельского университета у мужчин при мягкой и умеренной АГ показали чувствительность 38%, специфичность — 92%, индекс Соколова—Лайона — чувствительность 45%, специфичность — 37%. Данные критерии рекомендованы для использования в практике при диспансеризации населения с АГ [23].
ЭКГ-критерии ГЛЖ и ЭХО-КГ-критерии ГЛЖ характеризуются различными диагностическими и прогностическими возможностями. Учитывая соотношение затрат, выгод и трудоемкость ЭХО-КГ, по-прежнему можно считать обоснованным использование ЭКГ в практическом здравоохранении, но требуется дальнейшая верификация ЭКГ-критериев ГЛЖ.
Результаты проведенного нами исследования показали, что ЭКГ-критерии ГЛЖ позволяют статистически значимо прогнозировать наличие ГЛЖ у мужчин по данным ЭХО-КГ. В то же время диагностическая значимость данных критериев неодинакова и варьирует от хорошей (корнельский вольтажный индекс) до средней (RaVL). Точка отреза (cut-off) для RaVL в отношении ГЛЖ составляет 4,5 мм с чувствительностью 71% и специфичностью 56%, а для корнельского вольтажного индекса — 15,5 мм с чувствительностью 74% и специфичностью 57%. Включение ЭКГ-критериев в многофакторную логистическую регрессионную модель позволило установить независимое статистически значимое влияние RaVL и корнельского вольтажного индекса на вероятность диагностики ГЛЖ у мужчин по данным ЭХО-КГ. Предложенная логистическая регрессионная модель позволяет с чувствительностью 68% и специфичностью 72% прогнозировать у мужчин ИММЛЖ более 50 г/м2,7.
Выводы
1. Стандартные электрокардиографические критерии гипертрофии левого желудочка у мужчин не обладают высокой чувствительностью и специфичностью в отношении диагностики гипертрофии левого желудочка.
2. Установленные значения точек отреза (cut-off) в отношении гипертрофии левого желудочка у мужчин для RaVL 4,5 мм и корнельского вольтажного индекса 15,5 мм позволяют с чувствительностью 71—74% и специфичностью 56—57% прогнозировать наличие гипертрофии левого желудочка у мужчин и осуществлять целенаправленную эхокардиографию.
3. Предложенная двухфакторная регрессионная модель характеризуется хорошей прогностической способностью и позволяет с чувствительностью 68% и специфичностью 72% прогнозировать у мужчин индекс массы миокарда левого желудочка более 50 г/м2,7.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.Ю. Устинова, А.Е. Носов; сбор и обработка материала — А.С. Байдина; статистический анализ данных — А.С. Байдина, А.Е. Носов; написание текста — А.С. Байдина, О.Ю. Горбушина; редактирование — О.Ю. Устинова, А.Е. Носов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.