17 декабря 2022 г. в Москве под эгидой Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» состоялось заседание совета экспертов, посвященное обсуждению актуальных вопросов недостаточности и дефицита витамина B₁₂ при патологических процессах в организме человека.

Цель исследования. Рассмотреть недостаточность и дефицит B₁₂ с точки зрения актуальности и распространенности проблемы в практике врачей разных специальностей, оценить роль дефицита B₁₂ в снижении качества жизни и разработать стратегию ведения больных с недостаточностью и дефицитом витамина B₁₂ для врачей первичного амбулаторного звена.

В заседании приняли участие:

Болиева Лаура Зелимхановна — д.м.н., проф., заведующая кафедрой фармакологии с клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, член Президиума Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» (Владикавказ, Россия), https://orcid.org/0000-0002-3763-8994

Болотина Лариса Владимировна — д.м.н., доцент РАН, заведующая отделением химиотерапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0003-4879-2687

Галстян Гагик Радикович — д.м.н., проф., и.о. заместителя директора Института диабета. Заведующий отделением диабетической стопы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0001-6581-4521

Драпкина Оксана Михайловна — академик РАН, д.м.н., проф., директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Министерства здравоохранения Российской Федерации. Вице-президент Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0002-4453-8430

Екушева Евгения Викторовна — д.м.н., проф., заведующая кафедрой нервных болезней и нейрореабилитации Академии постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0002-3638-6094; Scopus 220116-008605

Каприн Андрей Дмитриевич — академик РАН, проф., д.м.н., генеральный директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, директор Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, главный внештатный онколог Минздрава России (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0001-8784-8415

Лукина Елена Алексеевна — д.м.н., проф., заведующая отделением орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0002-8774-850X

Малявин Андрей Георгиевич — д.м.н., проф., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Генеральный секретарь Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0002-6128-5914. Автор, ответственный для переписки: e-mail: maliavin@mail.ru

Мартынов Анатолий Иванович — академик РАН, д.м.н., проф. Президент Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0002-0783-488X

Пономарев Родион Викторович — к.м.н., руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0002-1218-0796

Супонева Наталья Александровна — член-корреспондент РАН, проф., д.м.н., директор Института нейрореабилитации и восстановительных технологий ФГБНУ «Научный центр неврологии» (Москва, Россия), https://orcid.org/0000-0003-3956-6362

Тарасова Лариса Владимировна — д.м.н., заведующая кафедрой факультетской и госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минобрнауки России, главный терапевт, гастроэнтеролог Минздрава Чувашии, руководитель Республиканского гастроэнтерологического центра, член Президиума Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» (Чебоксары, Россия), https://orcid.org/0000-0003-1496-0689

Витамин B₁₂ является незаменимым водорастворимым витамином, облигатно необходимым для системы кроветворения, функционирования нервной системы, сохранения целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и регуляции многих ключевых и жизненно важных процессов в организме человека. Содержание витамина B₁₂ в организме человека полностью зависит от потребления ряда продуктов животного происхождения, а метаболизм и процесс усвоения или его транспортировка/доставка в клетки-мишени (активная диффузия) является сложным и многокомпонентным процессом, состоящим из многих тесно связанных цепочек и зависящим от большого числа факторов [1—3].

Дефицит витамина B₁₂ встречается гораздо чаще, чем принято считать, и приводит к широкому спектру нарушений, при этом клиницисты недостаточно осведомлены о разнообразных и распространенных причинах его возникновения, неспецифических проявлениях, методах диагностики и эффективной терапии. Возникающие при дефиците витамина B₁₂ патологические процессы затрагивают практически все органы и системы, характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны и зависят, помимо длительности существования и степени выраженности дефицита, от целого ряда сопутствующих факторов.

По результатам представленных в ходе совещания научных докладов и дискуссии признано следующее:

1. Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ являются распространенной важной медицинской проблемой в мире и в Российской Федерации.

Распространенность дефицита витамина B₁₂ среди населения составляет от 3 до 16% [4], а среди пожилых лиц достигает в особых группах: 56% — у людей в возрасте 65—74 года и до 93% — у людей 75 лет и старше [5]. При этом истинную распространенность недостаточности витамина B₁₂ установить довольно трудно вследствие разнообразной этиологии, определяемых показателей (общего уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови, холотранскобаламина (HoloTC), гомоцистеина или метилмалоновой кислоты) и используемого метода оценки (например, радиоанализа или хемилюминесценции). Следует отметить неуклонный рост распространенности недостатка витамина B₁₂ ввиду социальных причин (общее старение населения, снижение качества питания в целом, распространенность диет) и ятрогенных причин (увеличение использования целого ряда лекарственных средств, таких как метформин, и препаратов, снижающих повышенную кислотность желудочного сока, в том числе ингибиторов протонного насоса).

2. К недостаточности и дефициту витамина B₁₂ может приводить широкий спектр заболеваний и патологических состояний, а также прием целого ряда лекарственных средств.

Основными причинами развития недостаточности и дефицита витамина B₁₂ являются: нарушение метаболизма и/или всасывания витамина B₁₂ в ЖКТ (в желудке и тонкой кишке); прием лекарственных средств (ингибиторы протонной помпы, метформин, фиксированные комбинации сахароснижающих препаратов, содержащие метформин, антациды, антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов, колхицин, аллопуринол, леводопа, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиконвульсанты, антимикробные препараты, гормональные контрацептивы и гормонзаместительная терапия, сульфасалазин, некоторые противоопухолевые, противотуберкулезные и антиретровирусные препараты, средства применяемые для заместительной терапии при заболеваниях почек и другие), большинство из которых принимаются длительно или пожизненно; алиментарный фактор (вегетарианская и особенно строгая «веганская» диета, полное или частичное голодание, специальная диета (апример, при подагре), алкоголизм); пожилой возраст (как правило, сочетание нескольких причин) и период беременности и лактации; использование ингаляций закиси азота с лечебной (ингаляционный наркоз) или рекреационной целью; заражение гельминтами (ленточные черви, печеночные сосальщики), простейшими (лямблиоз, амебиаз) [6, 7].

Дополнительным фактором риска развития дефицита и недостаточности витамина B₁₂ является наличие заболеваний системы крови, сопровождающихся неэффективным эритропоэзом, а также повышенной продукцией и/или деструкцией клеток крови: гемолитические анемии, гемоглобинопатии, сфинголипидозы и другие.

Таким образом, к группам риска дефицита B₁₂ в первую очередь относятся пациенты с нарушенным всасыванием (сниженная кислотность, пожилой возраст, прием целого ряда лекарственных средств, заболевания ЖКТ, в том числе синдром избыточного бактериального роста, дисбактериоз, бариатрические операции, связанные с редукцией различных отделов пищеварительного тракта) или с недостаточным потреблением (заболевания обмена веществ, вегетарианство или веганство) [7]. Вместе с тем в реальной клинической практике врачи недостаточно насторожены в отношении возможного или уже имеющегося у пациентов дефицита витамина B₁₂.

3. Лабораторная диагностика дефицита витамина B₁₂ затруднена, поскольку общий уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина B₁₂ в организме, тогда как определение в рутинной практике уровня голотранскобаламина не всегда возможно, а определение содержания метилмалоновой кислоты практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования.

Цианокобаламин имеет очень широкий диапазон референсных значений, отличающихся в разных лабораториях, причем бóльшая часть этого показателя — это неактивная форма кобаламина (до 80%). Диагностическим критерием дефицита витамина B₁₂ принято считать его уровень в сыворотке крови <200 пг/мл (<148 пмоль/л), однако существует слабая корреляция между таким показателем и характерными для дефицита витамина B₁₂ симптомами [8, 9]. С другой стороны, сопоставление клинических, нейровизуализационных и лабораторных данных демонстрирует возможность формирования функционального дефицита витамина B₁₂ и при уровне кобаламина <450 пг/мл [10]. У многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B₁₂ может быть выше установленной лабораторией нижней границы нормы, что обусловлено приемом поливитаминных или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B₁₂ в тканях и клетках-потребителях.

Лабораторная диагностика дефицита витамина B₁₂, имеет ряд ограничений и трудностей как в реализации (доступность, стоимость), так и в интерпретации, а наиболее важным фактором при анализе статуса витамина B₁₂ является клиническая картина и выявление предрасполагающих к развитию его дефицита факторов риска (групп риска), которые необходимо оценивать даже при нормальном уровне витамина B₁₂. Дополнительная лабораторная верификация недостаточности или дефицита B₁₂ у пациентов с клиническими проявлениями и наличием фактора риска не является обязательной.

Рекомендовано выделить два понятия/состояния по отношению к дефициту витамина B₁₂: 1) клинический дефицит или недостаточность витамина B₁₂ (Е53.8.1, согласно МКБ-10) у пациентов с клиническими признаками дефицита кобаламина и 2) лабораторно подтвержденный дефицит витамина B₁₂.

4. Широкий спектр патологических состояний и заболеваний желудочно-кишечного тракта, как и прием лекарственных средств для их лечения, приводят к субклиническому и выраженному дефициту витамина B₁₂.

К развитию дефицита витамина B₁₂, помимо особенностей пищевого поведения (вегетарианская, веганская диета, полное или частичное голодание, алкоголизм), приводят заболевания, сопровождающиеся синдромами мальдигестии и мальабсорбции (аутоиммунный атрофический гастрит; гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, частичная или тотальная резекция желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки, панкреатодуоденальная резекция, болезнь Крона, дивертикулярная болезнь, целиакия, лимфома, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, гастринома), гельминтозы, заражение простейшими (амебиаз, лямблиоз), нарушение микрофлоры толстой кишки и синдром избыточного роста в тонкой кишке. Лица пожилого возраста находятся в группе повышенного риска развития дефицита B₁₂, поскольку, как правило, имеют несколько существенных факторов его развития [7].

Прием лекарственных средств для снижения кислотности в желудке (ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов, антациды), часто принимаемые длительно, значительно снижают всасывание витамина B₁₂, поскольку негативно влияет на процесс высвобождения B₁₂ из связи с пищевыми белками при поступлении с пищей. Поэтому риск развития недостаточности достигает 83% [11], а частота дефицита витамина B₁₂ — 29%[12].

5. Пациенты с сахарным диабетом, предиабетом и ожирением, принимающие метформин или комбинированные препараты, содержащие метформин, как и больные с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы, находятся в зоне повышенного риска развития дефицита B₁₂.

Последние годы наблюдается все более широкое применение метформина и препаратов с фиксированными комбинациями, содержащих метформин, не только при сахарном диабете, но и у пациентов с предиабетом, ожирением, неалкогольной жировой болезнью печени и с синдромом поликистозных яичников, наряду с использованием редукционных диет. Прием метформина блокирует CUBAM-рецепторы и значимо нарушает всасывание витамина B₁₂, кроме того, в тонком кишечнике существует конкурентное потребление B₁₂ условно-патогенными микроорганизмами, которые избыточно размножаются в присутствии метформина [13]. При этом распространенность дефицита витамина B₁₂ у данных пациентов может достигать до 50% [14]. Поскольку большинство пациентов с указанными заболеваниями постоянно принимают метформин, им рекомендованы регулярные курсы витамина B₁₂ не реже 1 раз в 6 месяцев.

6. Сложность раннего выявления дефицита витамина B₁₂ связана с его медленным формированием, отсутствием четких клинических признаков или с неспецифическими ранними клиническими проявлениями данного состояния, а также с рядом ограничений в лабораторной диагностике.

7. Клинические проявления дефицита B₁₂ неспецифичны, наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения.

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ могут приводить к широкому спектру изменений в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и прочее) и центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения; астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна) [6, 7]. При наличии когнитивных нарушений обязательным этапом диагностики является исключение дефицита витамина B₁₂ [15]. Клиническая картина является наиболее важным фактором в оценке результатов тестов, определяющих статус кобаламина, согласно рекомендациям Британских гематологов, потому что не существует «золотого стандарта» для выявления дефицита витамина B₁₂ [16]. Длительно протекающая недостаточность витамина B₁₂ может приводить к необратимым последствиям, при этом классическая пернициозная анемия развивается не более, чем в 13—15% случаев [17].

С учетом сложности и недостаточной информативности лабораторной диагностики применение цианкобаламина ex juvantibus у пациента с нарушенным всасыванием с точки зрения соотношения польза/риск выглядит целесообразным и позволяет предотвратить развитие выраженных нарушений в организме.

8. Лица пожилого возраста составляют отдельную группу повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂, поскольку имеют несколько причин для его формирования, в связи с чем регулярный скрининг изменений гомеостаза у этой категории лиц поможет выяснить, есть ли необходимость коррекции этого патологического состояния.

9. При инфекции COVID-19 наблюдается дефицит витамина B₁₂, причем кобаламин вошел в первую четверку веществ для потенциального применения при лечении COVID-19 на основании данных исследования препаратов, одобренных FDA.

При инфекции COVID-19 целый ряд причин вызывает дефицит витамина B₁₂: нарушение всасывания витамина B₁₂ (дисфункция кишечника, размножение микробов, вызывающих дефицит кобаламина; прием антибактериальных средств, глюкортикортикоидов и других препаратов), повышенный расход витамина B₁₂, необходимый для адекватного функционирования иммунной системы (для созревания лимфоцитов и других факторов), и нередко снижение потребление продуктов питания, содержащих кобаламин (нарушение обоняния и вкуса, нарушение аппетита).

Согласно рекомендациям РНМОТ, прием высокодозного перорального витамина B₁₂ 1000 мкг патогенетически оправдан и показан на протяжении как минимум 3 мес в комплексной терапии пациентов с постковидным синдромом, что позволяет уменьшить выраженность когнитивных и астенических нарушений, поражения органов и систем, связанных с инфекцией COVID-19 [18].

10. При наличии показаний витамин B₁₂ можно безопасно применять у больных с онкологической патологией.

Не продемонстрирована убедительная связь между уровнем витамина B₁₂ и риском развития злокачественных новообразований. При использовании некоторых противоопухолевых препаратов (пеметрексед) требуется прием витамина B₁₂ согласно инструкции по применению лекарственного средства [19]. При бариатрических операциях вследствие онкологической патологии необходим ежедневный пожизненный прием витамина B₁₂ [20].

11. Стандартом лечения B₁₂-дефицитных состояний является заместительная терапия витамином B₁₂, при этом в большинстве клинических случаев за исключением тяжелой B₁₂-дефицитной анемии, существенным преимуществом обладает пероральный прием витамина B₁₂ ввиду удобства использования и возможности избежать развития нежелательных постинъекционных осложнений.

Высокодозный пероральный цианкобаламин в дозе 1000 мкг является сопоставимым по эффективности (по сравнению с инъекционными средствами) препаратом для терапии дефицита витамина B₁₂, но более безопасным, что существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии и позволяет его широко использовать в клинической практике [21, 22]. Витамин B₁₂ признан безопасным биологическим соединением, согласно заключению организации FDA, а его избыток выводится с мочой, поэтому не установлены верхняя граница потребления, как и верхний предел переносимости для этого витамина, и неизвестны симптомы передозировки [23]. Продолжительность терапии определяется врачом. Минимальный курс терапии пероральным лекарственным средством в дозе 1000 мкг составляет 8 недель, а повторные курсы лечения должны осуществляться не реже 1 раза в 6 месяцев. В случае если причину развития дефицита витамина B₁₂ устранить невозможно, может быть рекомендован пожизненный прием данного препарата.

Таким образом, необходимо разработать и внедрить в практику врачей четкий алгоритм действий и рекомендации по ведению пациентов с клиническим и лабораторно установленным дефицитом витамина B₁₂.

Участники Совещания высказали консолидированное мнение о необходимости разработки клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике недостаточности витамина B₁₂ (Е53.8.1, согласно МКБ-10).