17 февраля 2024 г. в Москве на площадке Первого медицинского канала при поддержке Общероссийской общественной организации «Российское научное медицинское общество терапевтов» (РНМОТ) состоялось заседание экспертного совета на тему «Многоликий кашель».

Кашель — один из самых частых симптомов, сопровождающих большое количество патологических состояний воспалительного, аллергического генеза, а также не связанных с поражением дыхательных путей (сердечная недостаточность, аспирация, вдыхание раздражающих веществ, действие лекарственных препаратов и др.). Несмотря на большое количество данных литературы, в практическом звене здравоохранения сохраняются серьезные проблемы, связанные с дифференциальной диагностикой кашля и назначением адекватной терапии.

Цель экспертного совета — подчеркнуть роль дифференциальной диагностики кашля и облегчить выбор врачами способов терапии, включая фиксированные комбинации препаратов, на основе современных научных данных.

Председатель — Малявин Андрей Георгиевич, д.м.н., профессор, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, главный внештатный пульмонолог Минздрава России по Центральному федеральному округу, генеральный секретарь РНМОТ, г. Москва.

Эксперты:

Бабак Сергей Львович, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, г. Москва;

Гуров Александр Владимирович, д.м.н., профессор кафедры оториноларингологии им. акад. Б.С. Преображенского лечебного факультета, профессор кафедры микробиологии и вирусологии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва;

Журавлева Марина Владимировна, д.м.н., профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист клинический фармаколог, зам. директора центра клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, г. Москва;

Лещенко Игорь Викторович, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный пульмонолог Минздрава Свердловской области, г. Екатеринбург;

Синопальников Александр Игоревич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пульмонологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Москва.

Резолюция экспертного совета

Кашель — это защитный рефлекторный акт, играющий большую роль в удалении из дыхательных путей мокроты, инородных тел (частиц пыли, дыма и пр.). В норме кашель выполняет защитную функцию. Он представляет собой произвольный или непроизвольный (рефлекторный) толчкообразный форсированный звучный выдох при спастически сомкнутых голосовых складках. С физиологической точки зрения кашель является универсальным механизмом очищения дыхательных путей, обеспечивающим удаление чужеродных частиц, микроорганизмов или бронхиальной слизи (мокроты).

Кашель возникает при раздражении кашлевых рецепторов, расположенных в слизистой оболочке гортани, трахеи, бронхов, плевры, носа, ушей, перикарда, пищевода под влиянием различных факторов (вдыхание табачного дыма, затекание назального секрета, измененный характер мокроты, воспаление слизистой оболочки дыхательных путей и др.).

Импульс, возникший при раздражении рецепторов, передается через афферентные волокна блуждающего нерва (n. vagus) в «кашлевой» центр центральной нервной системы, расположенный в продолговатом мозге.

Рефлекторная дуга замыкается эфферентными волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, сокращение которых приводит к закрытию голосовой щели с последующим ее открытием и выталкиванием с большой скоростью воздуха и отделением мокроты (экспекторацией).

Помимо кашлевого рефлекса, защита респираторного тракта имеет комплексный характер и включает следующие механизмы:

— аэродинамическая фильтрация — это мукоцилиарный транспорт, осуществляемый реснитчатым эпителием бронхиального дерева;

— гуморальные факторы местной защиты — секреторные иммуноглобулины (IgA), система комплемента, интерферон, лактоферрин, ингибиторы протеаз, лизоцим, сурфактант, фактор хемотаксиса, лимфокины;

— гуморальные факторы общей защиты — IgM и IgG;

— клеточные факторы местной защиты — альвеолярные макрофаги;

— клеточные факторы общей защиты — полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги и лимфоциты.

При развитии патологии, сопровождающейся кашлем, существенно снижается качество жизни пациентов, нарушаются сон, физическая и интеллектуальная активность.

Механизм развития продуктивного кашля:

1. Проникновение патогена в дыхательные пути, развитие воспаления;

2. Повышение активности серозных желез, продукция большого количества бронхиального секрета с низкой вязкостью;

3. Увеличение количества бокаловидных клеток, сопровождающееся повышением вязкости мокроты и снижением эффективности мукоцилиарного клиренса;

4. Увеличение количества бокаловидных клеток, сопровождающееся повышением вязкости мокроты и снижением эффективности мукоцилиарного клиренса.

Кашель является распространенным симптомом многих острых и хронических заболеваний. Одновременно это и самый частый симптом (19%) при обращении к врачу первичного звена среди остальных лидирующих симптомов — причин обращения за амбулаторной помощью [1]. Его разнообразные, порой весьма серьезные, последствия заставляют многих пациентов обращаться к врачам и длительно принимать множество лекарственных препаратов [2]. Кашель сам по себе симптом многофакторный, и причин, которые могут его вызвать, больше 100.

Инфекционный генез:

— острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ);

— бронхит;

— хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);

— корь;

— коклюш;

— пневмония;

— ларинготрахеит;

— муковисцидоз, синдром Картагенера;

— туберкулез [3].

Аллергический генез:

— аллергический ринит;

— аллергический аденоидит;

— бронхиальная астма [3].

Другие причины:

— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);

— опухоль бронхов;

— пороки развития бронхов и легких;

— оториноларингологическая патология;

— инородное тело;

— заболевания нервной системы;

— психические заболевания;

— сердечная недостаточность;

— хирургическая патология;

— курение (в том числе пассивное);

— побочные эффекты лекарственных средств.

В связи с многообразием причин кашля наиболее оптимальной и в то же время помогающей в его диагностике классификацией является классификация по его продолжительности, в которой выделяют кашель острый (длительностью до 3 нед), подострый (длительностью от 3 до 8 нед) и хронический (длительностью более 8 нед) [4].

Острый кашель обычно возникает в результате инфекции (инфекции верхних или нижних дыхательных путей) или воздействия аэрополлютантов и/или аллергенов окружающей среды. Если говорить о самой частой и банальной причине острого кашля, то это вирусная инфекция, носящая самоограниченный, самоизлечивающийся характер, и длительность кашля в этом случае будет равна продолжительности самой инфекции, не превышающей 3 нед. Большинство людей испытывают эпизоды кашля по меньшей мере 1 раз в год, его частота может быть связана с такими факторами, как пол и чувствительность к аллергенам [5, 6].

При обследовании пациента с кашлем обязательно нужно исключать и отслеживать появление «красных флагов» — тревожных симптомов, требующих неотложного уточнения:

— кровохарканье;

— курильщик старше 45 лет с изменением кашля, вновь возникшим кашлем или сопутствующими нарушениями голоса;

— курильщики в возрасте 55—80 лет — индекс курильщика 30 пачка/лет и больше;

— нарастающая одышка в покое/ночью;

— системные симптомы: лихорадка, падение веса, периферические отеки;

— затруднения глотания во время еды или питья;

— рвота;

— повторные пневмонии.

При отсутствии «красных флагов» для диагностики острого или подострого кашля обычно бывает достаточно сбора жалоб, анамнеза и физикального обследования. В случае хронического кашля (длительностью более 8 нед) диагностическая оценка должна быть начата немедленно с рентгенографии грудной клетки и теста функции легких [7].

Не менее важно, и это один из нетривиальных вопросов лечения пациента с острым кашлем, установить этиологическую его причину — вирусную или бактериальную. От этого будет зависеть тактика ведения пациента с назначением антибактериальных препаратов или без них. И здесь одним из простых, но надежных диагностических маркеров будет уровень C-реактивного белка, содержание которого <20 мг/л позволяет надежно исключить бактериальную природу острого кашля и значительно снизить частоту необоснованного назначения антибактериальных средств [8]. При уровне C-реактивного белка в диапазоне 20—100 мг/л антибактериальная терапия также не показана, за исключением следующих случаев:

— наличие факторов риска развития осложнений;

— клиническое ухудшение (особенно после улучшения, так называемая двойная волна);

— допускается отсрочка начала антибактериальной терапии при сохранении возможности наблюдения за больным.

Методы устранения и управления кашлем

Для устранения и управления кашлем используются немедикаментозные и фармакологические методы. К первым относятся отказ от курения (достоверно снижающий частоту обострений и прогрессирования ХОБЛ и хронического бронхита), обеспечение достаточной гидратации, увлажнение воздуха в помещении, ограничение контакта с аллергенами и отмена препаратов, потенциально провоцирующих кашель.

Фармакологические методы применяют дифференцированно, в зависимости от причин, вызывающих кашель. При этом они подразделяются на две группы.

1. Терапия, повышающая эффективность экспекторации, протуссивная терапия

Протуссивная терапия в свою очередь подразделяется на медикаментозную (мукоактивные препараты, изотонические и гипертонические растворы натрия хлорида, бронхолитики) (табл. 1, 2) и немедикаментозную (физиотерапевтические методы: контролируемый кашель, хаффинг, постуральный дренаж, дыхательные техники, мануальная перкуссия и вибрация, аппаратная поддержка бронхиального клиренса; природные факторы — спелеотерапия, галотерапия).

Таблица 1. Классификация муколитиков, мукокинетиков и мукорегуляторов

Таблица 2. Механизмы действия мукоактивных препаратов

2. Терапия, контролирующая (предупреждающая или устраняющая кашель), антитуссивная терапия:

— лекарственные средства центрального действия, вызывающие торможение кашлевого центра (ненаркотические и наркотические противокашлевые препараты — кодеин, бутамирата цитрат);

— препараты периферического действия, снижающие чувствительность афферентных рецепторов за счет действия на слизистую оболочку дыхательных путей (преноксидиазин, леводропропизин);

— препараты комбинированного действия (комбинация антител к брадикинину, гистамину, морфину, другие комбинации);

— лекарственные средства, влияющие на причины и механизмы воспаления (антибиотики, глюкокортикостероиды, H₁-блокаторы).

Мукоактивные препараты

— Секретомоторные средства

— рефлекторного действия — растительного происхождения (трава тимьяна, корень первоцвета, листья плюща, трава термопсиса, корень алтея и др.) и синтетические (терпингидрат, натрия бензоат и др.);

— резорбтивного действия — вызывают разжижение мокроты (гидратацию): йодид натрия, калия и др.

— Мукорегуляторы

— воздействуют на бокаловидные клетки, серозные и слизистые клетки бронхиальных желез, клетки Клара: M-холиноблокаторы, амброксол.

— Муколитики

— воздействуют на гель- и золь-слои:

— протеолитические ферменты — трипсин, рибонуклеаза и др.;

— неферментные — ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол (разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов);

— агонисты P2Y2-рецепторов.

Муколитики — бронхосекретолитические препараты, химически разрушающие молекулы гликопротеидов мокроты, вызывая их деполяризацию. Реологические свойства мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность) определяют возможность ее свободного отделения (экспекторации). За счет разрушения дисульфидных связей между гликопротеидами мокроты происходит ее разжижение и снижение вязкости.

Показания к назначению прокашлевых, мукоактивных препаратов представляют собой обширную группу, ведь мукоактивные препараты, по определению, — это лекарственные средства, первичный эффект которых характеризуется способностью влиять на образование и секрецию слизи, ее состав и/или взаимодействовать с мукоцилиарным эпителием [9]. Таким образом, основная функция мукоактивных лекарственных средств — облегчение мукоцилиарного транспорта, который нарушается при острых воспалительных заболеваниях дыхательных путей. По механизму восстановления мукоцилиарного транспорта и влияния на бронхиальную слизь условно выделяют несколько классов прокашлевых/мукоактивных препаратов: муколитики, мукорегуляторы, экспекторанты и мукокинетики (рис. 1). Данную классификацию можно оптимизировать, выделив два основных класса препаратов: муколитические и мукокинетические средства, а также отдельно указав комбинированные препараты и стимуляторы мукоцилиарного клиренса, к которым относится сальбутамол [10]. Ну а основное деление всех мукоактивных средств можно провести по их синтетическому или растительному происхождению. Фармакодинамические эффекты мукоактивных препаратов реализуются путем увеличения толщины золь-слоя бронхиального секрета, изменения вязкости и уменьшения адгезивности гель-слоя за счет повышения активности ресничек и ликвидации бронхоспазма.

Классификация мукоактивных препаратов по влиянию на мукоцилиарный клиренс и состав бронхиального секрета.

Тиолсодержащие препараты (ацетилцистеин) расщепляют связи макромолекул, гликопротеина слизи, в результате реакции образуются производные с ацетилцистеином, имеющие значительно меньший молекулярный вес; за счет этого происходит снижение вязкости мокроты.

Протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза) уменьшают вязкость и эластичность мокроты, оказывают противоотечное и противовоспалительное действие; однако практически не применяются в пульмонологии, так как могут спровоцировать нежелательные побочные реакции.

Группа карбоцистеина (карбоцистеин) активирует фермент бокаловидных клеток, под влиянием которого замедляется продукция кислых муцинов. Нормализуется соотношение нейтральных или кислых муцинов слизи, восстанавливается структура слизистой оболочки, уменьшается количество бокаловидных клеток, и, как следствие, сокращается количество вырабатываемой слизи. Улучшает мукоцилиарный клиренс.

Вазициноиды (бромгексин, амброксол) оказывают муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты. Повышают уровень сурфактанта. Улучшают мукоцилиарный клиренс.

В своих докладах эксперты подробно осветили некоторые наиболее важные аспекты терапии кашля. Профессор А.И. Синопальников обратил внимание на то, что в реальной клинической практике растительные препараты удерживают нишу наиболее часто назначаемых при ОРВИ (69%) и применяются с одинаковой частотой при всех видах кашля (около 50%) у взрослых и детей [11, 12].

Данные об использовании растительных лекарственных средств были обобщены в целом ряде показательных обзоров и метаанализов. [13—17]. Одной из самых убедительных доказательных баз по эффективности и безопасности применения обладает зарегистрированный в Российской Федерации с 2005 г. растительный лекарственный препарат Бронхипрет, оказывающий отхаркивающее, противовоспалительное, секретолитическое, бронхолитическое, противовирусное и противомикробное действие. Действующие вещества препарата Бронхипрет в виде сиропа (Бронхипрет сироп — для детей с 1 года и взрослых) включают жидкие экстракты листьев плюща и травы тимьяна, в виде таблеток (Бронхипрет ТП — для детей с 12 лет и взрослых) — сухие экстракты корня первоцвета и травы тимьяна. Экстракты лекарственных растений препарата взаимно влияют друг на друга, оказывая синергетическое действие, способствуют снижению вязкости мокроты и ускорению ее эвакуации. Компоненты препарата, как и адреналин, активируют β2-адренорецепторы и, таким образом, обеспечивают уменьшение бронхоспазма и разжижение бронхиального секрета. Растительные действующие вещества усиливают выработку сурфактанта, оказывают секрето- и бронхолитическое действие. Плющ за счет содержащегося в нем α-гедерина, увеличивает количество β2-адренорецепторов на поверхности мышечных клеток бронхиального дерева, к которым прикрепляется действующее вещество тимьяна (тимол), оказывающее не только бронхолитическое, но и противовоспалительное и антибактериальное действие, что еще больше усиливает разжижение секрета и расширение бронхов с последующей санацией бронхиального дерева.

В когортном исследовании C. Ismail и соавт. представлены результаты оценки эффективности и безопасности препарата Бронхипрета (таблетки и сироп) в сравнении с синтетическими муколитическими средствами более чем у 7000 пациентов (взрослых и детей) с неосложненным острым бронхитом [18]. Авторами показано, что Бронхипрет превосходил по клинической эффективности синтетические муколитики. Применение растительного препарата характеризовалось более короткими сроками улучшения общего состояния пациентов и значительно меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций как при монотерапии, так и при применении в комбинации с антибактериальными препаратами. Авторы предположили, что установленные в ходе исследования различия в эффективности исследуемого препарата и препаратов сравнения объясняются комплексом фармакологических свойств растительных компонентов, входящих в состав Бронхипрета.

B. Kemmerich и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности лечения пациентов, страдающих острым бронхитом с продуктивным кашлем. В исследовании приняли участие 360 взрослых пациентов из 28 центров Германии. Показано, что уменьшение клинической выраженности заболевания при использовании 5-балльной визуальной аналоговой шкалы тяжести бронхита (сумма баллов, оценивающих кашель, мокроту, хрипы, боль в грудной клетке при кашле и одышку) было быстрее (на 22%) в группе больных, получавших Бронхипрет, по сравнению с плацебо. Снижение частоты кашлевых пароксизмов на 10-е сутки заболевания было выражено сильнее у пациентов, получавших Бронхипрет (68,7% по сравнению с 47,6% в группе плацебо). Более того, Бронхипрет значительно превзошел плацебо и по скорости лечения кашля: снижение частоты приступов кашля в 2 раза по сравнению с началом лечения уже к 6-му дню приема Бронхипрета по сравнению с 8-ми сутками в группе плацебо [13, 14].

Таким образом, доказанные клиническая эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Бронхипрет, длительный успешный опыт его использования для лечения пациентов с кашлем полностью оправдывают и подтверждают обоснованность его включения в клинические рекомендации по лечению острого бронхита у взрослых и детей [19, 20].

В докладе профессора М.В. Журавлевой обращено внимание на то, что ввиду многофакторности нарушений мукоцилиарного клиренса возникает необходимость применения одновременно нескольких препаратов, направленных на различные патофизиологические аспекты, лежащие в основе мукостаза. Необходимость одновременного приема целого ряда лекарственных препаратов значительно снижает комплаентность лечения. Фиксированные комбинации лекарственных препаратов позволяют улучшить приверженность терапии, оптимизировать стоимость лечения, снизить риск полипрагмазии [21].

В связи с этим большой интерес для практикующих специалистов представляет новая комбинация амброксола, гвайфенезина и левосальбутамола (Аскорил ЛС, раствор для приема внутрь). Амброксол является муколитически активным метаболитом бромгексина и обеспечивает выраженный клинический эффект — разжижает вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивает его продвижение по дыхательным путям. Гвайфенезин стимулирует секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды, и способствует деполимеризации кислых мукополисахаридов, улучшая реологические свойства слизи, снижая вязкость и увеличивая объем мокроты. В результате происходит уменьшение поверхностного натяжения и адгезии мокроты к слизистой оболочке бронхов [22].

Левосальбутамол представляет собой R-изомер рацемата сальбутамола. R-изомер обеспечивает терапевтический эффект сальбутамола, тогда как S-изомер фармакологически неактивен [23]. По данным доклинических исследований, левосальбутамол имеет значительно больший аффинитет (в 90—100 раз) в отношении β1- и β2-адренорецепторов по сравнению с правовращающим изомером, а продолжительность действия чистой субстанции R-сальбутамола как минимум в 2 раза выше по сравнению с сальбутамолом [23]. В исследованиях in vitro показано, что важная особенность увеличивать мукоцилиарный клиренс левосальбутамола выражена практически в 2 раза сильнее, чем у рацемического сальбутамола. Это свидетельствует о том, что позитивное влияние сальбутамола на мукоцилиарный клиренс обусловлено наличием в его составе левосальбутамола. В доклинических исследованиях также показано, что противовоспалительное действие сальбутамола обеспечивает левосальбутамол [3].

Преимущества новой комбинации также продемонстрированы в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ), целью которого являлась оценка эффективности и безопасности комбинированного препарата Аскорил ЛС по сравнению с препаратом Аскорил (сироп) в терапии продуктивного кашля у взрослых пациентов с острым бронхитом. Исследование в параллельных группах фазы III проводилось в 9 исследовательских центрах в Российской Федерации в 2019—2020 гг. [24].

В данном исследовании 244 пациента рандомизированы в соотношении 1:1 и получали по 10 мл исследуемого препарата или препарата сравнения 3 раза в день в течение 2 нед. Через 7 и 14 дней лечения врач оценивал субъективные жалобы и эффективность терапии. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с высокой (разрешение кашля и симптомов на 6—8-й день лечения) и очень высокой (полное прекращение кашля на 3—5-й день лечения) эффективностью. В результате первичной конечной точки достигли 70 (57%) пациентов группы исследуемого препарата и 54 (44%) — группы препарата сравнения (p=0,04), что подтвердило превосходство терапии Аскорил ЛС над терапией препаратом Аскорил. Группы терапии не различались статистически значимо по частоте нежелательных явлений [24].

В России в декабре 2023 г. зарегистрирован левосальбутамол в форме дозированного аэрозоля (ЛанфриЛС) для взрослых и детей от 4 лет для купирования и предотвращения приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и других заболеваниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей. Левосальбутамол оказывает выраженное бронходилатационное действие в дозе в 2 раза ниже по сравнению с сальбутамолом, при этом имеет более благоприятный профиль переносимости.

Профессор А.Г. Малявин подчеркнул ведущую роль респираторных вирусных инфекций в возникновении кашля. Как правило, в начале болезни кашель непродуктивный, а на 3—4-й день становится продуктивным. Патогенез кашля при ОРВИ представляет собой сложный многофакторный процесс взаимодействия патогенов, локализующихся на слизистой оболочке дыхательных путей организма хозяина. Респираторные вирусы (чаще всего риновирусы) прямо или косвенно повышают гиперреактивность дыхательных путей, усиливают образование секрета и воспаление в бронхах, что является прямым триггером кашля [25]. Косвенное триггирование происходит при неэффективности или недостаточности мукоцилиарной функции вследствие изменения реологических свойств мокроты и ее количества. В таких случаях продуктивный кашель жизненно необходим пациенту для экспекторации секрета, очистки крупных и мелких дыхательных путей при условии сохранности их физиологического просвета. С увеличением вязкости трахеобронхиального секрета на 3—4-й день болезни эффективность очистки дыхательных путей посредством кашля может существенно затрудняться, это связано с истощением компенсаторных возможностей мерцательного эпителия. Более того, застой густого и вязкого секрета в дыхательных путях способствует их микробной колонизации с развитием бактериальных осложнений [26].

Возможности симптоматической терапии продуктивного кашля следующие. В соответствии с действующими Клиническими рекомендациями «Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых» [27] пациентам с продуктивным кашлем показано назначение муколитических и отхаркивающих препаратов для разжижения и улучшения отхождения мокроты. В контексте сказанного выше клинически обоснованным следует признать назначение комбинированных препаратов, способных:

— улучшить мукоцилиарный клиренс и дренаж;

— нормализовать реологические свойства мокроты;

— оказывать противовоспалительное действие;

— оказывать антибактериальное действие и противодействовать образованию микробных биопленок.

Комбинированные препараты за счет мультитропного воздействия способны сократить длительность проявления респираторных симптомов по сравнению с монопрепаратами. Кроме того, выбор эффективных фиксированных комбинаций необходимо осуществлять с учетом уже включенных в клинические рекомендации препаратов, например амброксола. В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрированы комбинированные лекарственные препараты, содержащие амброксол и оказывающие многофакторное действие на патогенез продуктивного кашля: натрия глицирризинат и растительные экстракты, показанные для терапии ОРВИ и заболеваний дыхательных путей с затрудненным отхождением мокроты (острый и хронический бронхит, пневмония, ХОБЛ, бронхоэктатическая болезнь):

1. Коделак Бронхо с чабрецом, сироп (амброксол+натрия глицирризинат+тимьяна ползучего травы экстракт);

2. Коделак Бронхо, таблетки (амброксол+натрия гидрокарбонат+натрия глицирризинат+термопсиса ланцетного травы экстракт).

Комбинации амброксола и глицирризиновой кислоты (Ам+ГК) воздействуют на разные звенья патогенеза продуктивного кашля, приводят к ускорению разрешения симптомов бронхита, в частности к снижению продолжительности кашлевого симптома. Это убедительно показано в РКИ по оценке эффективности комбинаций Ам+ГК по сравнению с действием монопрепаратов амброксола. По мнению исследователей, положительный эффект связан с синергическим действием компонентов, входящих в Коделак Бронхо [28, 29]. Амброксол является муколитическим средством, оказывающим мощное деполимеризирующее действие на мукопротеины и мукополисахариды одновременно с активацией движения ресничек мерцательного эпителия (секретолитическое и секретомоторное действие). Амброксол способен повышать синтез сурфактанта, тормозит его распад под воздействием неблагоприятных факторов [30, 31]. Доказано наличие ряда других свойств амброксола: противовоспалительного (уменьшение высвобождения цитокинов из мононуклеарных клеток), антиоксидантного, иммуномодулирующего и анестетического действия (блокирования натриевых каналов нейронов). Глицирризиновая кислота обладает выраженным противовоспалительным действием, что опосредовано потенцированием эндогенных глюкокортикоидов [32, 33]. Противовоспалительное действие ГК подтверждено в доклинических и клинических исследованиях [33—35]. Противовоспалительный эффект ГК подтвержден в двойном слепом РКИ, проведенном с включением пациентов с респираторными инфекциями. Установлено, что применение ГК приводило к снижению интенсивности лихорадки по сравнению с контролем, сокращало сроки госпитализации [35]. Подтвержден противовирусный эффект ГК [36], что важно при лечении ОРВИ. ГК реализует противовирусное действие благодаря повышению фагоцитоза и активности естественных киллеров, способности индуцировать синтез гамма-интерферона, ингибированию активности фосфопротеинкиназы C, вызывающей иммунную дизрегуляцию. Более того, ГК снижает высвобождение гистамина из тучных клеток и изменяет проницаемость сосудов дыхательных путей. Глицирризиновая кислота оказывает антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие. Экстракт тимьяна (чабреца) содержит комплекс биологически активных веществ, обладающих секретолитическим (стимуляция бокаловидных клеток), отхаркивающим (стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва в гастродуоденальной зоне), мукокинетическим (стимуляция двигательной активности ресничек мерцательного эпителия), противовоспалительным, противомикробным действием (за счет тимола и карвакрола). Кроме того, описано бронхоспазмолитическое (за счет влияния на β-рецепторы) и репаративное действие тимьяна [37]. Экстракт термопсиса оказывает отхаркивающее и умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, что приводит к стимуляции блуждающего нерва и рефлекторно повышает секрецию бронхиальных желез [37].

Натрия гидрокарбонат (NaHCO₃) сдвигает pH бронхиальной слизи в щелочную сторону, улучшая ее реологические свойства. Обладает секретолитическим и муколитическим действием. Стимулирует активность бронхиальных желез и моторную функцию мерцательного эпителия [38, 39]. В открытом РКИ III фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации амброксол+натрия гидрокарбонат+натрия глицирризинат+экстракт термопсиса (Коделак Бронхо, таблетки) по сравнению с Ам показано преимущество комбинированной терапии. Препараты, содержащие комбинацию Ам+ГК, по сравнению с препаратом Ам при терапии малопродуктивного кашля у пациентов с ОРВИ обладали сопоставимым уровнем безопасности [28].

Таким образом, целесообразность применения в реальной клинической практике у пациентов с ОРВИ, сопровождающимися продуктивным кашлем, комбинированных препаратов Ам+ГК обоснована их плейотропным воздействием на большинство звеньев патогенеза продуктивного кашля, позволяет повысить эффективность терапии, улучшить качество их жизни и сократить сроки заболевания.

В своем докладе профессор И.В. Лещенко обратился к опыту применения ингаляции гипертонического раствора (3 и 7% Ингасалин) в сочетании с гиалуроновой кислотой при продуктивном кашле. Гипертонический раствор, попадая в дыхательные пути, вызывает за счет явлений осмоса дополнительную гидратацию бронхиального секрета и его разжижение, а также редукцию воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, увеличивая просвет бронхов, тем самым обеспечивая проходимость дыхательных путей, необходимую для эффективной экспекторации. Таким образом, гипертонический раствор ускоряет эвакуацию вязкой мокроты из бронхов.

Кроме того, продемонстрированы дополнительные эффекты ингаляций Ингасалина, связанные со снижением активности воспаления за счет подавления продукции ИЛ-8, подавлением образования бактериальных биопленок и прямым противовирусным действием в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro [40—44].

Входящая в состав препарата гиалуроновая кислота обеспечивает снижение чувствительности кашлевых рецепторов, в том числе в отношении гипертонического раствора, и вызывает торможение ремоделирования легочной ткани в результате воспаления.

Клинические исследования по применению Ингасалина при остром бронхите у взрослых и детей продемонстрировали высокую клиническую эффективность при весьма благоприятном профиле безопасности [44, 45].

В своем докладе профессор С.Л. Бабак обратил внимание на проблему антитуссивной терапии при непродуктивном кашле. В тех случаях, когда непродуктивный кашель становится навязчивым, не обеспечивает эвакуацию мокроты, при этом сам себя поддерживает за счет раздражения слизистой оболочки бронхов и существенно влияет на качество жизни пациента, показано назначение противокашлевых препаратов.

Непродуктивный кашель:

— травмирует слизистую оболочку дыхательных путей, тем самым усиливает воспаление и замедляет выздоровление;

— ухудшает качество жизни:

— нарушает сон;

— нарушает аппетит и питание;

— провоцирует головные боли, рвоту, недержание мочи;

— может провоцировать развитие тяжелых осложнений (спонтанный пневмоторакс, пневмомедиастинум, обморок (кашлевое синкопе), перелом ребер).

Ненаркотические антитуссанты центрального действия, избирательно подавляющие активность кашлевого центра в продолговатом мозгу, имеют совершенно очевидные преимущества в отношении наркотических препаратов, не уступая им по эффективности, поскольку не подавляют работу дыхательного центра и не вызывают патологического привыкания.

Наиболее изученным препаратом этой группы является бутамирата цитрат — действующее вещество препаратов линейки Синекод. Продемонстрированы его высокая эффективность наряду с весьма благоприятным профилем безопасности, позволяющим использовать его у детей начиная с 2 мес [46], а также отсутствие тахифилаксии при длительном использовании (терапевтическая эффективность не снижалась в течение 16 дней [47]) и возможность использования раствора больными сахарным диабетом [48—51].

В своем докладе профессор А.В. Гуров обратил внимание на плейотропные свойства N-ацетилцистеина. Он препятствует экспрессии цитокинов, обладающих провоспалительным действием (ИЛ-1β, -6 и -8, фактора некроза опухоли-α и др.), подавляет активность транскрипционного фактора NF-ϰB, играющего важную роль в развитии воспаления. Фармакодинамический спектр N-ацетилцистеина включает муколитическое, противовоспалительное, антиадгезивное, детоксикационное, антиоксидантное действие. N-ацетилцистеин (Флуимуцил) активен в отношении всех типов бронхиального секрета и может применяться при кашле, вызванном как вирусными, так и бактериальными инфекциями.

Муколитический эффект N-ацетилцистеина реализуется за счет расщепления дисульфидных связей мукополисахаридов мокроты, увеличения секреции менее вязких сиаломуцинов (гель-слой), что приводит к снижению вязкости мокроты, улучшению мукоцилиарного клиренса и облегчает откашливание без увеличения объема мокроты [52, 53].

Антиадгезивное действие N-ацетилцистеина заключается в том, что он препятствует адгезии бактерий к эпителию слизистой оболочки дыхательных путей, расщепляет биопленки и препятствует их формированию [54, 55].

N-ацетилцистеин является одним из самых эффективных антиоксидантов, что в значительной мере ограничивает повреждающее действие воспаления.

В результате дискуссии экспертами сформированы следующие согласованные позиции:

1. Кашель, являясь одним из самых частых симптомов различных заболеваний и патологических состояний, представляет собой важную медико-социальную проблему.

2. По своей этиологии кашель весьма неоднороден и может быть результатом инфекционного воспаления дыхательных путей, аллергических реакций, а также большого количества внелегочных заболеваний и патологических состояний. Кашель может отличаться по продолжительности, характеру экспекторации, характеристике кашлевых эпизодов.

3. Дифференциальная диагностика кашля по этиологии и характеру отделения мокроты чрезвычайно важна, поскольку позволяет в некоторых случаях исключить непосредственные причины и триггеры возникновения кашля и выбрать адекватную тактику терапии.

4. При непродуктивном навязчивом кашле приоритетом в назначении являются ненаркотические антитуссивные препараты центрального действия.

5. При продуктивном кашле следует использовать мукоактивные препараты, обеспечивающие эффективную экспекторацию мокроты. Выбор препарата определяется характером и объемом мокроты, основан на представлениях о механизмах действия и плейотропных эффектах конкретного препарата.

6. Фиксированные комбинации препаратов (растительного происхождения и синтетических) с доказанной в клинических исследованиях эффективностью обладают определенными преимуществами за счет множественных дополнительных механизмов действия (противовоспалительного, противоотечного, противовирусного, антибактериального, бронхолитического и др.) и относительно более высокого комплайенса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.