Фармакотерапия метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) в настоящее время рассматривается как самостоятельная нозологическая форма, патогенетически связанная с компонентами метаболического синдрома. Ранее данное заболевание классифицировалось как неалкогольная жировая болезнь печени, но терминология пересмотрена в связи с накоплением доказательств, которые подтверждают роль метаболической дисфункции (инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии) в его развитии и прогрессировании [1]. По результатам метаанализа Z. Younossi и соавт., глобальная распространенность МАЖБП в 2024 г. среди взрослого населения достигла 38% с наивысшими значениями в странах Латинской Америки (44,4%) и наименьшими — в странах Западной Европы (25,4%) [2]. Данные показатели свидетельствуют о существенном бремени заболевания и его потенциальном влиянии на общую структуру хронических болезней печени. Особую группу риска составляют пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2), у которых частота выявления МАЖБП достигает 65,3%, что подтверждено данными еще одного метаанализа Z. Younossi и соавт. (2025), в который включено 2,2 млн человек [3]. Прогрессирование стеатоза может приводить к развитию метаболически ассоциированного стеатогепатита, фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, что формирует клинически значимую цепочку осложнений.

В связи с высокой распространенностью МАЖБП и неблагоприятными исходами при отсутствии эффективной терапии изучение современных подходов к лечению данного заболевания представляет собой приоритетное направление гепатологии. Настоящее исследование направлено на анализ имеющихся терапевтических стратегий, описанных в литературе последних лет.

Цель исследования — выполнить анализ современных фармакологических методов лечения МАЖБП и оценку их эффективности в контексте клинических исследований.

В целях проведения обзора современных терапевтических подходов к лечению МАЖБП осуществлен поиск научной литературы в электронных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary. Поиск охватывал публикации за период с 2019 г. по настоящее время. В качестве ключевых слов использовались следующие термины на русском языке: «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени», «лечение МАЖБП», «фармакотерапия стеатоза печени», «гепатопротекторы», «GLP-1 агонисты при МАЖБП», «инновационные подходы к лечению стеатогепатита»; а также их эквиваленты на английском языке: «metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease», «MASLD treatment», «pharmacological therapy for MASLD», «hepatoprotective agents», «GLP-1 receptor agonists in MASLD», «novel therapeutic strategies in steatohepatitis». В обзор включались оригинальные исследования, метаанализы, систематические обзоры, а также клинические рекомендации, содержащие достоверные данные о методах лечения МАЖБП. Критериями исключения служили публикации с малыми выборками, низким уровнем доказательности, а также статьи, не прошедшие рецензирование или не имевшие описания четко обозначенных методов оценки эффективности терапии.

Согласно современной номенклатуре, принятой в 2023 г. международными гепатологическими сообществами (American Association for the Study of Liver Diseases — Американская ассоциация по изучению заболеваний печени и European Association for the Study of the Liver — Европейская ассоциация по изучению печени), термин МАЖБП заменил устаревшее понятие «неалкогольная жировая болезнь печени» [1]. Новая классификация предполагает наличие стеатоза печени при отсутствии неумеренного потребления алкоголя наряду с одной или несколькими метаболическими дисфункциями: абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, СД2, гиперлипидемией или артериальной гипертензией. В структуре МАЖБП выделяют две основные формы: простую стеатозную форму и метаболически ассоциированный стеатогепатит [4].

Гипогликемические препараты с плейотропными метаболическими эффектами, в частности агонисты рецептора GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1 — глюкагоноподобный пептид-1) и ингибиторы SGLT2 (Sodium-Glucose Co-Transporter 2 — натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа), представляют собой перспективное направление фармакотерапии МАЖБП.

Агонисты рецептора GLP-1 (Лираглутид, Семаглутид) являются инкретиновыми препаратами, повышающими секрецию инсулина в глюкозозависимом режиме, подавляющими глюкагоновую секрецию, замедляющими опорожнение желудка и способствующими снижению массы тела [5]. В исследовании K. Zhu и соавт. проведена оценка эффективности и безопасности применения препарата Семаглутида у пациентов с МАЖБП [6]. В анализ вошли три рандомизированных контролируемых исследования с общей численностью 458 пациентов (321 человек получал препарат Семаглутид, 137 — плацебо). Продолжительность наблюдения варьировала от 48 до 72 нед, дозы препарата Семаглутида — от 0,1 до 2,4 мг. Семаглутид оказывал выраженное влияние на гистологические параметры ткани печени у пациентов с МАЖБП, включая повышение вероятности разрешения неалкогольного стеатогепатита без ухудшения стадии фиброза (ОШ=3,18, 95% ДИ 1,70—5,95, p<0,001), улучшение стеатоза (ОШ=2,83, 95% ДИ 1,19—6,71, p=0,03), снижение выраженности лобулярного воспаления (ОШ=1,81, 95% ДИ 1,11—2,96, p=0,02) и баллонизации гепатоцитов (ОШ=2,92, 95% ДИ 1,83—4,65, p<0,001). Изменение стадии фиброза не достигло статистической значимости (ОШ=0,71, 95% ДИ 0,15—3,41, p=0,67). Из побочных эффектов наиболее часто отмечались желудочно-кишечные нарушения — тошнота, рвота, диарея, запоры (ОШ=3,72, 95% ДИ 1,68—8,23, p=0,001), а серьезные нежелательные явления не отличались от таковых у пациентов группы плацебо (ОШ=1,40, 95% ДИ 0,75—2,62, p=0,29). В данном исследовании продемонстрирована высокая эффективность препарата Семаглутид в уменьшении гистологических признаков МАЖБП, включая разрешение стеатоза и снижение жесткости печени по данным визуализационных методов. Препарат также улучшал метаболические параметры при приемлемом профиле безопасности. Однако статистически значимое влияние на регрессию фиброза не установлено.

Ингибиторы SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) уменьшают реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек, способствуя глюкозурии и снижению уровня гликемии без стимуляции секреции инсулина [7]. В работе F. Shojaei и соавт. оценивалось влияние эмпаглифлозина на параметры, ассоциированные с МАЖБП, у пациентов с СД2 [8]. Исследование включало 119 пациентов с СД2 и подтвержденным стеатозом печени. Участники в возрасте 20—70 лет получали эмпаглифлозин на протяжении 6 мес (10—25 мг, n=69). В группе эмпаглифлозина наблюдалось значительное снижение степени стеатоза: у 17,5% (12 из 69) пациентов степень жировой инфильтрации снизилась с 3 до 1, в то время как в контрольной группе — только у 6% (3 из 50). В ходе исследования установлено, что относительные шансы ухудшения степени стеатоза печени у лиц контрольной группы были существенно выше: по данным магнитно-резонансной томографии ОШ составило 48,0 (95% ДИ 15,5—148,5), а по результатам ультразвукового исследования — 52,0 (95% ДИ 15,2—178,1). Данная работа продемонстрировала, что назначение эмпаглифлозина на протяжении 6 мес у пациентов с СД2 приводило к статистически значимому снижению степени жирового гепатоза, уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы), а также к умеренному снижению систолического артериального давления. Полученные данные указывают на перспективность применения эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии для коррекции нарушений при МАЖБП.

В терапии МАЖБП гепатопротекторы и антиоксиданты применяются в качестве патогенетически обоснованных средств, направленных на уменьшение окислительного стресса, стабилизацию мембран гепатоцитов, улучшение метаболической активности печени и снижение степени воспаления [9]. Одним из наиболее изученных антиоксидантов является α-токоферол (витамин E). Его механизм действия основан на ингибировании перекисного окисления липидов в клеточных мембранах и блокировании каскада свободнорадикальных реакций, что способствует уменьшению цитолитического повреждения гепатоцитов.

Статья M. Pervez и соавт. посвящена сравнительному анализу эффективности двух форм витамина E — δ-токотриенола (δT3) и α-токоферола (αTF) при лечении МАЖБП [10]. Всего включено 100 пациентов с МАЖБП, которым случайным образом назначали либо δT3 в дозе 300 мг дважды в день (группа A, n=50), либо αTF в дозе 268 мг (400 МЕ) дважды в день (группа B, n=50). Продолжительность наблюдения составила 48 нед. К 48-й неделе у пациентов обеих групп отмечено улучшение величины индекса жировой болезни печени, показателя инсулинорезистентности и отношения плотности печени к плотности селезенки. Снижение величины индекса жировой болезни печени составило –13,96±9,13 в группе δT3 и –12,58±8,20 в группе αTF (p=0,086); повышение отношения плотности — +0,20±0,10 и +0,19±0,12 соответственно (p=0,733); снижение индекса инсулинорезистентности — –1,26±1,21 и –1,10±1,41 (p=0,677). Применение δT3 обеспечило более выраженное снижение массы тела (–4,98 кг по сравнению с –3,73 кг; p<0,001), индекса массы тела (–1,77 по сравнению с –1,31; p<0,001), окружности талии (–4,02 см по сравнению с –3,04 см; p=0,001), уровней интерлейкина-6 (–3,59±1,89 по сравнению с –2,66±1,62; p=0,009), фактора некроза опухоли альфа (–2,81±1,45 по сравнению с –2,04±1,79; p=0,035), лептина (–3,29±2,20 по сравнению с –2,46±1,70; p=0,021), цитокератина-18 (–48,2±40,1 по сравнению с –28,4±41,6; p=0,042) и более выраженное повышение уровня адипонектина (+3,02±1,60 по сравнению с +2,06±2,05; p=0,026). Результаты исследования подтверждают, что и δT3, и αTF являются эффективными средствами в коррекции стеатоза, инсулинорезистентности и маркеров окислительного стресса у пациентов с НАЖБП. Однако показано преимущество δT3 в отношении контроля массы тела, системного воспаления и маркеров апоптоза гепатоцитов, что делает его более перспективным препаратом в терапии данного состояния.

Гепатопротективным средством является также урсодезоксихолевая кислота. Несмотря на ее традиционное использование при холестатических заболеваниях печени, в контексте МАЖБП урсодезоксихолевая кислота проявляет антиапоптотические и мембраностабилизирующие свойства, способствует улучшению оттока желчи, снижению гидрофобных токсичных желчных кислот и уменьшению уровня трансфераз [11]. К числу гепатопротекторов с антиоксидантной активностью также относится препарат Адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Он является предшественником глутатиона — внутриклеточного антиоксиданта, а также участвует в метилировании фосфолипидов и белков. Его действие направлено на восстановление метаболизма гепатоцитов, детоксикационные процессы и снижение фиброгенеза [12]. В качестве вспомогательной терапии также рассматриваются эссенциальные фосфолипиды, оказывающие мембраностабилизирующее и антиоксидантное действие. Механизм их работы заключается во встраивании в поврежденные участки клеточных мембран, нормализации липидного состава и функциональной активности гепатоцитов.

В последние годы активно изучаются препараты, направленные на патогенетические мишени МАЖБП, включая рецепторы ксенобиотиков FXR (Farnesoid X Receptor — фарнезоидный X-рецептор) и рецепторы PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors — рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом) [13].

Агонисты FXR представляют собой класс препаратов, способных модулировать ключевые метаболические и воспалительные процессы. При активации рецепторов происходит подавление экспрессии фермента CYP7A1 (Cytochrome P450 Family 7 Subfamily A Member 1 — Цитохром P450 7A1), ответственного за синтез желчных кислот, снижение липогенеза путем подавления гена SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c — белок, связывающийся с элементом регуляции стеролов 1c), а также угнетение провоспалительных и фиброгенных каскадов за счет ингибирования активности ядерного фактора каппа B для активированных B-клеток и трансформации звездчатых клеток печени.

Одним из наиболее изученных представителей агонистов FXR является препарат обетихолевой кислоты, оказавший положительное влияние на гистологические маркеры воспаления и фиброза в ряде клинических исследований, однако вызывающий выраженные побочные эффекты в виде зуда кожи и увеличения уровня холестерина низкой плотности. В статье S. Thanatharayil и соавт. проведена оценка эффективности и безопасности применения обетихолевой кислоты у пациентов с МАЖБП и неалкогольным стеатогепатитом [14]. В данном исследовании показан потенциал обетихолевой кислоты в качестве эффективного терапевтического средства для лечения НАЖБП, улучшения биохимических и гистологических показателей, а также снижения массы тела. Однако применение препарата сопровождается рядом нежелательных явлений, особенно кожным зудом и запором, что означает необходимость тщательного мониторинга.

Агонисты рецепторов PPAR представляют собой гетерогенную группу соединений, направленных на модуляцию липидного обмена, чувствительности к инсулину и воспаления. Рецепторы PPAR имеют три изоформы: α, γ и δ. Агонисты PPAR-α (препарат Фенофибрат) активируют окисление жирных кислот в печени, уменьшая внутриклеточное накопление липидов и снижая уровень триглицеридов [15]. Агонисты PPAR-γ (пиоглитазон) улучшают чувствительность к инсулину и оказывают антифибротическое действие за счет регуляции экспрессии адипонектина и торможения трансформации клеток Ито [16]. Комбинированные агонисты PPAR-α/δ, такие как эланофибранор, в клинических испытаниях вызывали снижение активности воспаления и регресс фиброза у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [17]. Новый мультиагонист ланифибранор, активирующий сразу три изоформы PPAR, в исследовании фазы IIb (NATIVE trial) вызвал улучшение гистологических параметров печеночной ткани без ухудшения фиброза [18].

Еще одним перспективным направлением фармакотерапии МАЖБП является применение аналогов фактора роста фибробластов 21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF-21) — пептидного гормона, экспрессируемого преимущественно в печени и участвующего в регуляции энергетического метаболизма, липолиза и гомеостаза глюкозы. Данный фактор роста вызывает плейотропные эффекты, включая увеличение чувствительности к инсулину, снижение массы тела, уменьшение уровня триглицеридов и подавление воспалительной активности в печени. Препараты на основе FGF-21 характеризуются благоприятным профилем безопасности, однако их широкое применение возможно при условии дальнейшего изучения влияния на сердечно-сосудистые исходы и долгосрочную гистологическую динамику. Данные о FGF-21 подтверждают его потенциал как мишени для инновационной терапии МАЖБП, особенно в сочетании с другими метаболически активными препаратами.

Современные фармакологические подходы к лечению МАЖБП направлены на коррекцию метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность, ожирение и дислипидемия. Одним из наиболее перспективных классов препаратов являются агонисты GLP-1-рецепторов, которые демонстрируют многосторонний механизм действия, включая улучшение инсулинорезистентности, снижение липогенеза в печени и уменьшение воспаления. Но несмотря на положительные результаты в отношении гистологических показателей, в частности уменьшения стеатоза и снижения уровня воспаления, эффективность в отношении процесса фиброза не была статистически значимой в большинстве исследований, что подчеркивает необходимость дальнейших клинических испытаний, направленных на более полное изучение воздействия агонистов GLP-1-рецепторов на прогрессирование заболевания. Ингибиторы SGLT2 оказывают влияние на несколько метаболических мишеней, включая снижение уровня глюкозы, артериального давления, массы тела и степени печеночного стеатоза. Результаты клинических исследований показывают, что препараты данной группы способствуют значительному улучшению печени по биохимическим и визуализационным маркерам, включая снижение уровней печеночных ферментов и жировой инфильтрации. Однако влияние данных препаратов на фиброз и клинические исходы заболевания остается не до конца исследованным. Гепатопротекторы и антиоксиданты традиционно используются в терапии МАЖБП с целью уменьшения окислительного стресса и стабилизации клеточных мембран гепатоцитов. Но эффективность данных препаратов в клинической практике ограничена, особенно при прогрессирующих формах заболевания, таких как метаболически ассоциированный стеатогепатит. Препараты, которые активируют рецепторы FXR и PPAR, представляют собой новое направление в лечении МАЖБП. Их применение продемонстрировало улучшение гистологических и биохимических показателей заболевания, однако имеются некоторые побочные эффекты (кожный зуд), которые могут ограничивать их рутинное использование в клинической практике.

Для повышения эффективности лечения метаболически ассоциированной жировой болезни печени необходим комплексный подход с учетом патогенетических механизмов заболевания. Фармакотерапия, включая агонисты GLP-1 и ингибиторы SGLT2, обеспечивает высокую эффективность у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Гепатопротекторы и антиоксиданты вызывают умеренное улучшение, не являясь средствами выбора. Перспективными считаются препараты, воздействующие на рецепторы FXR и PPAR, однако для их широкого применения требуются дополнительные клинические исследования с проведением гистологических исследований и анализом отдаленных результатов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Мулюкова Э.Э., Новикова Е.Л., Скирдов И.А.; сбор и обработка материала — Мулюкова Э.Э., Юсифзаде Н.В.; статистический анализ данных — Мулюкова Э.Э., Усманова К.С.; написание текста — Мулюкова Э.Э, Новикова Е.Л., Скирдов И.А.; научное редактирование — Новикова Е.Л., Скирдов И.А., Юсифзаде Н.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Mulyukova E.E., Novikova E.L., Skirdov I.A.; data collection and processing — Mulyukova E.E., Yusifzade N.V.; statistical analysis — Mulyukova E.E., Usmanova K.S.; text writing — Mulyukova E.E., Novikova E.L.., Skirdov I.A; scientific editing — Novikova E.L., Skirdov I.A, Yusifzade N.V.