Введение
Распространенность бронхиальной астмы среди пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в значительной степени варьируется в зависимости от исследуемой популяции и составляет от 0,9% до 17% [1—3]. Недавние данные показывают, что различия в уровне ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) и экспрессии гена эпителия и дыхательных путей фурина (кофакторы инфекционности SARS-CoV-2), как правило, не приводят к увеличению риска пневмонии COVID-19 у пациентов с бронхиальной астмой при любой степени тяжести и интенсивности лечения [4]. Более того, экспрессия ACE2 и TMPRSS2 в мокроте снижалась при использовании ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) [5].
Учитывая связь между респираторно-вирусными заболеваниями и обострением бронхиальной астмы и то, что взаимосвязь между астмой и исходами COVID-19 недостаточно изучена, необходимо уделять особое внимание этой категории пациентов во время пандемии COVID-19. Особенно это касается пожилых пациентов, поскольку пожилой возраст наряду с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, ассоциирован с более серьезными осложнениями и более высоким уровнем летальности при COVID-19 [6, 7].
В настоящее время обсуждается влияние уровня эозинофилов на течение COVID-19. В исследованиях продемонстрировано, что динамические изменения рутинных показателей крови, включая эозинофилы, могут быть прогностическими маркерами и использоваться для оценки эффективности лечения пациентов с COVID-19 [8]. Эозинофилы, являясь мощными провоспалительными регуляторными клетками, отвечают и за противовирусный иммунитет. Роль эозинофилов в противодействии респираторным вирусам была изучена в многочисленных исследованиях [9]. Эозинофилы, мигрируя в лимфатические узлы, предоставляют антигены Т-клеткам, экспрессируют большое количество толл-подобных рецепторов (TLR), в том числе и участвующих в распознавании вирусов, таких как TLR-3, TLR-7 и TLR-9 [10]. Кроме того, эозинофилы производят оксид азота (NO) с помощью индуцибельной NO-синтетазы, которая подавляет репликацию вируса с помощью различных механизмов [11].
В тяжелых случаях COVID-19 обычно наблюдается более низкое количество лимфоцитов, более высокое количество лейкоцитов и соотношение нейтрофилов-лимфоцитов (NLR), а также более низкий процент моноцитов, эозинофилов и базофилов [12]. У пациентов с COVID-19 отмечается значительное снижение уровня эозинофилов в периферической крови, причем у большинства — на ранней стадии, независимо от тяжести заболевания. Подобных изменений картины периферической крови не наблюдали при тяжелом остром респираторном синдроме (SARS), ближневосточном респираторном синдроме (MERS) и других видах пневмонии [13].
Результаты ретроспективного когортного исследования показали, что пациенты с астмой могут иметь меньший риск неблагоприятных исходов от инфекции COVID-19, а эозинофилия как у пациентов с астмой, так и без нее может быть связана со снижением риска смертности [14]. В исследовании G. Xie и соавт. продемонстрировано, что при бронхиальной астме уже имеющаяся у пациента эозинофилия (>150 клеток/мкл) защищала от госпитализации, связанной с COVID-19, а увеличение количества эозинофилов в крови до этого уровня во время госпитализации ассоциировалось со снижением смертности [13].
Известно, что пациенты с эозинофильной астмой подвержены повышенному риску обострений, вызванных вирусами, и могут иметь сниженный ответ врожденного иммунитета на респираторные вирусы. Эозинофилы, однако, также могут способствовать активации защитных реакций организма против респираторных вирусов [9, 15]. Не совсем ясно, является ли эозинофильное воспаление при астме защитным механизмом или увеличивает риск неблагоприятных исходов инфекции COVID-19 [14]. В ряде исследований представлены данные, демонстрирующие, что фенотип Th2-астмы может быть важным предиктором снижения заболеваемости и смертности от COVID-19 [16].
С учетом вышесказанного имеется необходимость в продолжении исследований по изучению взаимосвязи между астмой и исходами COVID-19 в разных популяциях.
Цель исследования — определение влияния уровня эозинофилов на течение и исходы тяжелой формы COVID-19 у пожилых пациентов с бронхиальной астмой.
Материал и методы
Было проведено одноцентровое неинтервенционное продольное наблюдательное исследование, в которое включены пациенты пожилого возраста (старше 60 лет, согласно классификации ВОЗ, 2020) с бронхиальной астмой, госпитализированные по поводу тяжелой формы COVID-19. Наблюдение за пациентами осуществляли на госпитальном этапе и в течение 1 мес после выписки из стационара. Мониторинг клинических исходов выполняли путем сбора информации с помощью телефонного опроса выписанных пациентов. Критериями исключения из исследования являлись: гемобластозы; паразитарные заболевания; прием препаратов, подавляющих активность костного мозга и прием стероидов в течение предыдущих 6 мес; пациенты, с которыми не удалось связаться после выписки из стационара.
Неблагоприятным исходом считалась смерть пациентов в период наблюдения.
Наличие COVID-19 было подтверждено лабораторными исследованиями (мазок на РНК вируса SARS-CoV-2 из верхних дыхательных путей методом полимеразной цепной реакции) и/или клинико-рентгенологически (наличие характерных клинической картины и признаков COVID-ассоциированного поражения легких). При постановке диагноза и назначении лечения COVID-ассоциированной пневмонии руководствовались Временными рекомендациями профилактики, диагностики и лечения COVID-19 Минздрава России (версия 9, 26.10.2020).
Все пациенты имели в анамнезе документально подтвержденный диагноз «бронхиальная астма», соответствующий критериям GINA [17].
У всех больных оценивали демографические показатели, индекс массы тела (ИМТ), симптомы заболевания, данные объективного, лабораторного (общий анализ крови: количество эритроцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов, процентное и абсолютное количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов; биохимический анализ крови, С-реактивный белок, коагулограмма, D-димер) и инструментального (компьютерная томография органов грудной клетки) исследований, индекс коморбидности Чарлсона. Для выявления дыхательной недостаточности и оценки выраженности гипоксемии использовали пульсоксиметрию с измерением насыщения крови кислородом (SpO2).
Выраженность дыхательной недостаточности определяли в соответствии с классификацией по степени тяжести, основанной на показателях пульсоксиметрии (SpO2). Индекс курения (ИК) рассчитывали по формуле:
ИК=(число сигарет в день ∙ на число лет курения)/20 (пачка/лет).
Для оценки питательного статуса пациентов использовали ИМТ, который рассчитывали по общепринятой формуле:
ИМТ=масса тела (кг)/рост (м2).
При расчете индекса коморбидности Чарлсона суммировали баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляли 1 балл на каждую декаду жизни при превышении пациентом 40-летнего возраста (т.е. 50 лет — 1 балл, 60 лет — 2 балла и т.д.). Пульсоксиметрию проводили с помощью пульсоксиметра серии MD300C.
Общий анализ крови (эритроциты, лейкоциты, относительное и абсолютное количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов) проводили на автоматизированном гематологическом анализаторе XE 2100 (Sysmex Corporation, Япония). Использовали образцы цельной крови, взятой у пациентов при поступлении.
Компьютерную томографию легких выполняли при поступлении на госпитализацию с помощью спирального компьютерного томографа Aquillion TSX-101A (Toshiba Medical Medical Systems, Япония; толщина среза 1 мм, pitch 1,5).
Расчет объема выборки осуществляли на основе отношения шансов (ОШ), характеризующего снижение смертности пациентов с COVID-19 и астмой при повышенном уровне эозинофилов [14]. Для этого показателя (ОШ 0,09; 95% ДИ 0,02—0,36) рассчитанное значение величины эффекта (Cohen’s d) составляло 0,94 [19]. Минимальный размер выборки для такой величины эффекта составил 18 пациентов в каждой сравниваемой группе [20].
Статистическую обработку данных производили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics v. 22 (лицензия 20160413-1) и статистической среды R (v. 3.6, лицензия GNU GPL2). Проверка данных на соответствие нормальному закону распределения (применялся критерий Шапиро—Уилкса) показала, что распределение большинства рассматриваемых показателей было отличным от нормального. Описательная статистика исходных количественных признаков представлена медианой (Me), интерквантильным размахом ([Q1; Q3]) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Сравнение двух выборок по количественному признаку проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Для качественных признаков находили абсолютные (абс.) и относительные (%) частоты, для относительных показателей рассчитывали 95% ДИ по методу Уилкоксона. Сравнения двух групп по качественным номинальным показателям проводили в ходе анализа таблиц сопряженности точным критерием Фишера. Расчет ОШ осуществляли с помощью однофакторной и многофакторной логистической регрессии (метод принудительного включения). Для устранения эффекта Хаука—Доннера использовали метод уменьшения систематической ошибки максимального правдоподобия Ферта, применяли пакет logistf (v. 1.24) [21]. Оценка качества многофакторной модели представлена тестом отношения правдоподобия (Likelihood ratio test — LR) и псевдо R-квадратом Макфаддена (R2).
Оценку различий срока госпитализации пациентов (койко-дней в стационаре) двух групп проводили с использованием техники Каплана—Мейера и логрангового теста (log-rank). Все различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Всего в исследование были включены 76 пациентов пожилого возраста, из них 48 пациентов выжили, умерли 28 пациентов (21 пациент в стационаре и 9 пациентов в течение 1—4 нед после выписки). Клинико-лабораторные характеристики групп выживших и умерших пациентов представлены в табл. 1. Группы выживших и умерших пациентов были сопоставимы по полу (21 (44%) мужчина в группе выживших и 15 (54%) мужчин в группе умерших; p=0,48), распространенности ИМТ >30 кг/м2 (12 (25%) и 10 (36%) пациентов соответственно; p=0,43), степени поражения легких по данным компьютерной томографии (30% [25%; 50%] и 35% [25%; 60%] соответственно; p=0,45), частоте встречаемости тяжелой астмы (4 (8%) и 5 (18%) пациентов соответственно; p=0,27) и распространенности курения (8 (17%) и 4 (14%) пациентов соответственно; p=0,35, p=1,00). При этом умершие пациенты были старше выживших (74 [68; 81] года против 67 [63; 76] лет; p=0,02), у них был выше индекс коморбидности Чарлсона (6 [5; 7] баллов против 4 [3; 5] баллов; p<0,001), они чаще применяли оральные стероиды (10 (36%) пациентов против 5 (10%) пациентов; p=0,02), у них чаще встречались сахарный диабет (12 (43%) случаев против 10 (21%) случаев; p=0,005) и неаллергическая астма (26 (93%) случаев против 33 (63%) случаев; p=0,02).
Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики групп выживших и умерших пациентов
| Показатель | Выжившие (n=48) | Умершие (n=28) | p* | ||
| Me [Q1; Q3] или абс. (%) | 95% ДИ | Me [Q1; Q3] или абс. (%) | 95% ДИ | ||
| Пол (мужчины) | 21 (44%) | 31—58% | 15 (54%) | 36—70% | 0,48 |
| ИМТ >30 кг/м2 | 12 (25%) | 15—39% | 10 (36%) | 21—54% | 0,43 |
| Поражение легких по КТ, % | 30 [25; 50] | 32—45 | 35 [25; 60] | 35—51 | 0,45 |
| Тяжелая астма (GINA IV—V) | 4 (8%) | 3—20% | 5 (18%) | 8—36% | 0,27 |
| Курение | 8 (17%) | 9—30% | 4 (14%) | 6—31% | 1,00 |
| Возраст, годы | 67 [63; 76] | 67—72 | 74 [68; 81] | 71—78 | 0,02 |
| Индекс Чарлсона, баллы | 4 [3; 5] | 4—5 | 6 [5; 7] | 6—7 | 0,001 |
| Прием ГКС в течение года | 5 (10%) | 5—22% | 10 (36%) | 21—54% | 0,02 |
| Сахарный диабет | 10 (21%) | 12—34% | 12 (43%) | 27—61% | 0,005 |
| Неаллергическая астма | 33 (63%) | 55—80% | 26 (93%) | 77—98% | 0,02 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: для количественных признаков данные представлены в виде Me [Q1; Q3], для качественных признаков — в виде абс. (%) (число случаев и их доли). ИМТ — индекс массы тела; КТ — компьютерная томография; ГКС — глюкокортикостероиды. * — критерий Манна—Уитни для количественных данных и точный критерий Фишера для качественных данных.
Анализ уровня эозинофилов в зависимости от исхода заболевания (выжил/умер) показал, что медиана этого показателя в группе выживших пациентов составила 30 [10; 100] (95% ДИ 13—60) кл/мкл, а в группе умерших — 16,5 [9; 39] (95% ДИ 11—29) кл/мкл, различия статистически значимы (p=0,04).
На графике (рис. 1) обращают на себя внимание пациенты с уровнем эозинофилов более 100 кл/мкл, который встречался в 19% (9 из 48) случаев в группе выздоровевших и совсем не встречался в группе умерших (p=0,02). Было выявлено, что уровень эозинофилов более 100 кл/мкл ассоциирован с благоприятным исходом заболевания, шанс выжить при таком уровне эозинофилов в 13,5 (95% ДИ 1,6—242,0) раза выше, чем при уровне эозинофилов 100 кл/мкл и менее (однофакторная логистическая регрессия).
Рис. 1. Распределение абсолютного числа эозинофилов в сыворотке крови у выживших пациентов (n=48) и пациентов с летальным исходом (n=28).
* — различия статистически значимы на уровне p<0,05 (критерий Манна—Уитни).
На следующем этапе исследования была поставлена задача выявить показатели, ассоциированные с повышенным уровнем эозинофилов (>100 кл/мкл). Результаты сравнения отдельных характеристик пациентов при уровне эозинофилов более 100 кл/мкл и уровне эозинофилов 100 кл/мкл и менее представлены в табл. 2 (приведены только статистически значимые результаты).
Таблица 2. Отдельные характеристики пациентов с уровнем эозинофилов (EOS) >100 кл/мкл и пациентов с EOS ≤100 кл/мкл
| Показатель | EOS ≤100 кл/мкл (n=67) | EOS >100 кл/мкл (n=9) | p* | ||
| Me [Q1; Q3] или абс. (%) | 95% ДИ | Me [Q1; Q3] или абс. (%) | 95% ДИ | ||
| Неаллергическая астма | 55 (82%) | 71—89% | 4 (44%) | 19—73% | 0,02 |
| Аллергическая астма | 12 (18%) | 11—29% | 5 (56%) | 27—81% | |
| ЛДГ, Ед/л | 551,5 [446; 713] | 508—628 | 395 [382; 399] | 382—539 | 0,03 |
| ЛДГ ≥450 Ед/л | 38 (57%) | 45—68% | 1 (11%) | 2—43% | 0,01 |
| ЛДГ <450 Ед/л | 29 (43%) | 32—55% | 8 (89%) | 57—98% | |
| Глюкоза, ммоль/л | 7,4 [6,1; 8,2] | 6,5—7,7 | 5,6 [4,4; 6,6] | 4,4—6,8 | 0,004 |
| Глюкоза ≥7,2 ммоль/л | 32 (48%) | 36—60% | 0 | 0—30% | 0,008 |
| Глюкоза <7,2 ммоль/л | 35 (52%) | 40—64% | 9 (100%) | 70—100% | |
| SpO2, % | 92 [89; 94] | 92—93 | 94 [93; 95] | 93—97 | 0,03 |
| SpO2 ≤92% | 38 (57%) | 45—68% | 1 (11%) | 2—43% | 0,01 |
| SpO2 >92% | 29 (43%) | 32—55% | 8 (89%) | 57—98% | |
| ЧДД, в минуту | 24 [22; 25] | 24—26 | 22 [22; 23] | 22—24 | 0,02 |
| ЧДД ≥23/мин | 48 (72%) | 60—81% | 2 (22%) | 6—55% | 0,006 |
| ЧДД <23/мин | 19 (28%) | 19—40% | 7 (78%) | 45—94% | |
| Лимфоциты, 109/л | 0,9 [0,6; 1,1] | 0,8—1,0 | 1,4 [1,1; 1,6] | 0,8—1,6 | 0,02 |
| Лимфоциты ≤1,0∙109/л | 42 (63%) | 51—73% | 2 (22%) | 6—55% | 0,03 |
| Лимфоциты >1,0∙109/л | 25 (37%) | 27—49% | 7 (78%) | 45—94% | |
Примечание. ЛДГ— лактатдегидрогеназа; SpO2 — сатурация крови кислородом; ЧДД — частота дыхательных движений. * — критерий Манна—Уитни для количественных данных и точный критерий Фишера для качественных данных.
Группы пациентов с уровнем эозинофилов более 100 кл/мкл и с уровнем эозинофилов 100 кл/мкл и менее были сопоставимы по возрасту (70 [64; 81] и 69 [64; 79] лет соответственно; p=0,78), полу (5 (56%) и 31 (46%) лиц мужского пола соответственно; p=0,73), ИМТ (23 [18,6; 33,8] и 29 [26,4; 32,3] кг/м2 соответственно; p=1,00), частоте применения оральных стероидов (0 и 15 (22%) случаев соответственно; p=0,19), индексу коморбидности Чарлсона (5 [4; 7] и 5 [3; 6] баллов соответственно; p=0,67), частоте встречаемости 3—4-й степени поражения легких по данным компьютерной томографии (4 (44%) и 14 (21%) случаев соответственно; p=0,20).
Однако был выявлен и ряд различий: в группе с уровнем эозинофилов более 100 кл/мкл отмечались более низкие уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (ЛДГ>450 Ед/л — 1 (11%) случай против 38 (57%) случаев; p=0,01), глюкозы (глюкоза >7,0 ммоль/л — 0 случаев против 32 (48%) случаев; p=0,008), частота дыхательных движений (ЧДД) в минуту (в том числе ЧДД >23 — 2 (22%) случая против 48 (72%) случаев; p=0,006) и реже встречался неаллергический тип астмы (4 (44%) случая против 55 (82%) случаев; p=0,02). Также следует отметить, что у пациентов с уровнем эозинофилов более 100 кл/мкл были статистически значимо выше уровень сатурации (94% [93; 95] против 92% [89; 94]; p=0,03) и концентрация лимфоцитов в сыворотке крови (1,4 [1,1; 1,6]∙109/л против 0,9 [0,6; 1,1]∙109/л; p=0,02).
На рис. 2 представлены отношения шансов, характеризующие взаимосвязь отдельных характеристик пациентов с уровнем эозинофилов в крови более 100 кл/мкл. Приведены значения однофакторного анализа (однофакторная логистическая регрессия) и многофакторного, учитывающего взаимосвязи между переменными (многофакторная логистическая регрессия, метод принудительного включения).
Рис. 2. Отношения шансов (рассчитано с помощью логистической регрессии), характеризующие взаимосвязь отдельных характеристик пациентов с уровнем эозинофилов в крови более 100 кл/мкл.
а — однофакторный анализ; б — многофакторный анализ. ЛДГ — лактатдегидрогеназа; SpO2 — сатурация крови кислородом; ЧДД — частота дыхательных движений; EOS — уровень эозинофилов в крови.
С учетом многопараметрической корректировки повышенный уровень эозинофилов (>100 кл/мкл) ассоциирован с более низким уровнем глюкозы (<7 ммоль/л) и более низкими значениями ЛДГ (<450 Ед/л) и ЧДД (<23 в минуту). Распределение этих показателей в зависимости от уровня эозинофилов представлено на рис. 3.
Рис. 3. Уровни глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови и частота дыхательных движений в зависимости от абсолютного количества эозинофилов: ≤100 кл/мкл (n=67) и >100 кл/мкл (n=9).
Приведены индивидуальные значения, медианы и 95% доверительный интервал.
Ранее было выявлено, что повышенный уровень эозинофилов имеет протективное значение, а именно повышает шансы пациента на выздоровление. Была проведена корректировка взаимосвязи уровня эозинофилов и шанса пациента выжить с учетом демографических, клинических и лабораторных показателей — модель 1. Также была рассмотрена модель 2, учитывающая не только вышеперечисленные факторы, но и показатели, ассоциированные с повышенным уровнем эозинофилов (более низкие уровни глюкозы, ЛДГ и ЧДД) (табл. 3).
Таблица 3. Влияние уровня эозинофилов (EOS) на благоприятный исход заболевания с учетом корректировки на демографические, клинические и лабораторные показатели пациента
| Показатель | Результаты моделирования* | |||||
| модель 1 | модель 2 | |||||
| B | ОШ (95% ДИ) | p | B | ОШ (95% ДИ) | p | |
| EOS >100 кл/мкл | 3,1 | 22,9 (1,8—168,0) | 0,01 | 3,5 | 32,1 (1,1—141,0) | 0,04 |
| Возраст | 0,01 | 1 (0,9—1,1) | 0,93 | 0,01 | 1 (0,9—1,1) | 0,84 |
| Пол | 0,4 | 1,6 (0,4—6,7) | 0,53 | 1,1 | 3 (0,7—16,8) | 0,16 |
| Индекс коморбидности Чарлсона | –0,7 | 0,5 (0,3—0,7) | <0,001 | ‒0,8 | 0,4 (0,2—0,7) | 0,001 |
| Тяжелая астма (GINA IV—V) | 0,9 | 2,5 (0,2—48,4) | 0,51 | 2,7 | 14,2 (0,4—79,8) | 0,15 |
| Неаллергическая астма | −0,7 | 0,5 (0,1—2,5) | 0,42 | 1,0 | 2,6 (26,1—2,3) | 0,31 |
| Применение оральных стероидов | −0,9 | 0,4 (0—2,8) | 0,37 | −1,9 | 0,2 (0—2) | 0,17 |
| ИМТ ≥30 кг/м2 | −0,7 | 0,5 (0,1—2,1) | 0,35 | −1,0 | 0,4 (0,1—1,9) | 0,23 |
| Курение (настоящее и в анамнезе) | −0,1 | 0,9 (0,1—7,1) | 0,90 | 0,2 | 1,2 (0,1—14,2) | 0,87 |
| D-димер >2,0 мкг/л | −0,3 | 0,8 (0,1—6,3) | 0,80 | −0,8 | 0,5 (0—5,3) | 0,51 |
| С-реактивный белок >150 мг/л | −0,5 | 0,6 (0—18,1) | 0,74 | 0,7 | 2,1 (0—163,2) | 0,74 |
| Глюкоза <7 ммоль/л | — | 0,4 | 1,5 (0,4—5,5) | –0,1 | ||
| ЛДГ <450 Ед/л | — | −0,2 | 0,8 (0,2—4,4) | –0,2 | ||
| ЧДД <23/мин | — | 2,4 | 11,1 (1,7—168,0) | 0,007 | ||
| Качество модели | LR(χ2)=35,3, df=11, p<0,001, R2=0,44 | LR(χ2)=42,0, df=14, p<0,001, R2=0,55 | ||||
Примечание. * — применяли логистическую регрессию, где B — коэффициенты уравнения логистической регрессии, ОШ (95% ДИ) — отношения шансов и их 95% доверительный интервал; p — статистическая значимость предиктора
Абсолютное количество эозинофилов, превышающее 100 кл/мкл, было связано со значительно более высоким шансом благоприятного исхода заболевания, независимо от возраста, пола и других клинических и лабораторных характеристик пациента: шанс выжить у пациентов, имеющих такой уровень эозинофилов, в 22,9 (1,8—168,0) раза выше, чем у пациентов с более низким уровнем (p=0,01) (см. табл. 3, модель 1).
После дополнительной корректировки на значения факторов, ассоциированных с более высоким уровнем эозинофилов (более низкие уровни глюкозы, ЛДГ и ЧДД) связь между шансом выжить и уровнем эозинофилов остается статистически значимой — ОШ 32,1 (95% ДИ 1,1—141) (p=0,04) (см. табл. 3, модель 2).
Однако, несмотря на выявленную взаимосвязь между уровнем эозинофилов и летальностью, не было обнаружено взаимосвязи между абсолютным числом эозинофилов и временем выздоровления (число дней, проведенных пациентом в стационаре) (рис. 4).
Рис. 4. Кривая Каплана—Мейера выздоровления (выписки из стационара) выживших пациентов с уровнем эозинофилов (EOS) >100 кл/мкл (n=9) и пациентов с EOS ≤100 кл/мкл (n=39).
Медианное число дней госпитализации пациентов с уровнем эозинофилов более 100 кл/мкл составило 15 (95% ДИ 9—21) дней, а пациентов с уровнем эозинофилов 100 кл/мкл и менее — 13 (95% ДИ 12—14) дней, различия статистически незначимы (log-rank=1,6, p=0,20), анализировали данные только выживших пациентов.
Обсуждение
В настоящем исследовании проанализировано влияние уровня эозинофилов на течение и исходы тяжелых форм COVID-19 у пожилых больных с бронхиальной астмой.
Анализ уровня эозинофилов в зависимости от исхода заболевания (выжил/умер) показал, что повышенный уровень эозинофилов имеет протективное значение, а именно повышает шансы пациента на выздоровление. Медиана уровня эозинофилов в группе выживших пациентов была статистически значимо выше, чем в группе умерших. Было выявлено, что уровень эозинофилов более 100 кл/мкл ассоциирован с благоприятным исходом заболевания, шанс выжить при таком уровне эозинофилов в 13,5 раза выше, чем при содержании эозинофилов 100 кл/мкл и менее (однофакторная логистическая регрессия).
Группы пациентов с уровнем эозинофилов более 100 кл/мкл и 100 кл/мкл и менее были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, частоте применения оральных стероидов в течение года, индексу коморбидности Чарлсона, частоте встречаемости 3—4-й степени поражения легких по данным компьютерной томографии.
Однако был выявлен и ряд различий: в группе с повышенным уровнем эозинофилов (>100 кл/мкл) отмечались более низкие уровни ЛДГ, глюкозы, ЧДД и реже встречался неаллергический тип астмы. У этих пациентов были статистически значимо выше уровень сатурации и концентрация лимфоцитов в сыворотке крови.
Многопараметрическая корректировка показала, что повышенный уровень эозинофилов (>100 кл/мкл) ассоциирован с более низкими уровнями глюкозы, ЛДГ и ЧДД.
Абсолютное количество эозинофилов, превышающее 100 кл/мкл, было связано со значительно более высоким шансом благоприятного исхода заболевания, независимо от возраста, пола и других клинических и лабораторных характеристик пациента: шанс выжить у пациентов, имеющих такой уровень эозинофилов, в 22,9 раза выше, чем у пациентов с более низким уровнем эозинофилов.
Однако, несмотря на выявленную взаимосвязь уровня эозинофилов и летальности, не было выявлено взаимосвязи абсолютного количества эозинофилов и длительности госпитализации.
Изучение роли эозинофилов при COVID-19 показали, что содержание эозинофилов в периферической крови является эффективным и действенным индикатором для диагностики, оценки и прогноза у пациентов с COVID-19. Согласно исследованиям, стойкая эозинопения после госпитализации связана с высокой степенью тяжести заболевания и низкой скоростью выздоровления [13].
Tan Y. и соавт. исследовании показали, что эозинофилы являются более чувствительным и прогностическим маркером при COVID-19 по сравнению с лимфоцитами. Их содержание обратно пропорционально тяжести заболевания: у вылеченных пациентов происходил динамический процесс восстановления уровня эозинофилов, в то время как уровень эозинофилов периферической крови резко снижался у умерших пациентов. Результаты исследования позволили авторам предположить, что в патогенезе SARS-CoV-2 эозинофилы тесно связаны с возможностями иммунной защиты организма. Однако механизм, с помощью которого эозинофилы проявляют эффекты против SARS-CoV-2, требует тщательного изучения [7].
В другом исследовании также показано, что низкие значения количества периферических эозинофилов и отношения эозинофилов к лимфоцитам связаны с худшим исходом у пациентов с COVID-19 и, вероятно, могут предсказывать более длительную продолжительность госпитализации у пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием [22].
В ретроспективном исследовании D. Ferastraoaru и соавт. изучены факторы риска, связанные с госпитализацией и летальностью пациентов с бронхиальной астмой, инфицированных COVID-19. Результаты исследования показали, что фенотип Th2-астмы, характеризующийся эозинофилией периферической крови (>150 кл/мкл), был связан с уменьшением риска госпитализации по поводу COVID-19. Эозинофилия (>150 кл/мкл) во время госпитализации была связана со снижением госпитальной летальности от COVID-19 у пациентов с астмой. Пациенты с бронхиальной астмой и COVID-19, госпитализированные с абсолютным содержанием эозинофилов 150 кл/мкл и более (104 случая), имели меньшую вероятность летального исхода по сравнению с пациентами, у которых уровень эозинофилов оставался менее 150 кл/мкл (213 случаев): уровень смертности составил 9,6% против 25,8% (ОШ 0,006; 95% ДИ 0,0001—0,64; p=0,03). В группе с уровнем эозинофилов 150 кл/мкл и более также было зафиксировано более высокое среднее значение абсолютного содержания эозинофилов перед поступлением (237±181 кл/мкл против 163±147 кл/мкл; p=0,001; ОШ 2012; 95% ДИ 27,3—14 816). Кроме того, пациенты с астмой с более высокой эозинофилией в периферической крови до COVID-19 имели более высокие шансы развития пикового количества эозинофилов 150 кл/мкл и более во время госпитализации с инфекцией COVID-19. Пациенты с бронхиальной астмой с ранее измеренным средним абсолютным количеством эозинофилов 150 кл/мкл и более были менее подвержены госпитализации по поводу COVID-19 (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,21—0,98; p=0,04), тогда как сопутствующая хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек и хроническая обструктивная болезнь легких были факторами риска госпитализации [16, 23].
Недавние результаты исследования in vitro и in vivo показали слабую, но очень значимую обратную и положительную корреляцию между экспрессией ACE2 и экспрессией Th2-зависимых и интерлейкин (ИЛ)-17 Th17-зависимых сигнатур эпителиальных генов. Экспрессия ACE2 в бронхиальном эпителии снижена у пациентов с астмой и высоким уровнем аллергической сенсибилизации, тогда как повышенная экспрессия ACE2 была обнаружена у пациентов с астмой с низким уровнем эозинофилов в крови (пороговое значение сыворотки 150 или 300 эозинофилов/мкл) [24].
Кроме того, ИЛ-13 значительно снижал экспрессию ACE2 в эпителиальных клетках дыхательных путей при атопии как у астматиков, так и у пациентов без бронхиальной астмы [25]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с астмой с не-T2-воспалением могут иметь более высокий риск тяжелых исходов COVID-19 [24], возможно, из-за увеличенной емкости для вирусного связывания. Также авторы показали, что госпитализированные пациенты с астмой, у которых пик уровня эозинофилов был 150 кл/мкл и более во время их госпитализации, также имели более высокие средние значения эозинофилов до COVID-19 по сравнению с теми, у которых пик эозинофилов никогда не превышал 150 кл/мкл. Эти данные позволяют предположить, что госпитализированные пациенты с фенотипом Т2-астмы могут иметь менее тяжелые исходы COVID-19.
Полученные результаты также предполагают, что было бы целесообразно оценить исходы COVID-19 у пациентов с другими эозинофильными расстройствами, а также роль эозинофилов в исходах COVID-19 в общей популяции. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для изучения точной роли эозинофилов в смертности от COVID-19, а также влияния различных характеристик астмы на исходы у пациентов с астмой и инфекцией COVID-19 [16].
Заключение
Таким образом, у пожилых больных с бронхиальной астмой и тяжелой формой COVID-19:
1) выявлена взаимосвязь между уровнем эозинофилов и исходами; уровень эозинофилов более 100 кл/мкл ассоциирован с благоприятным исходом заболевания, шанс выжить при таком уровне эозинофилов в 13,5 раза выше, чем при более низком уровне эозинофилов (≤100 кл/мкл);
2) уровень эозинофилов более 100 кл/мкл имеет прямые корреляционные взаимосвязи с более высоким уровнем сатурации крови кислородом; обратные — с неаллергическим фенотипом астмы, более низкими уровнями ЛДГ, глюкозы, частотой дыхания и концентрацией лимфоцитов в сыворотке крови.
3. Взаимосвязи абсолютного количества эозинофилов и длительности нахождения в стационаре выявлено не было.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.