Введение
Диагностика аутоиммунных заболеваний чаще всего основывается на наличии сочетания тех или иных классификационных критериев. При наличии достоверных признаков установление диагноза не представляет затруднений. Однако заболевания этой категории часто протекают атипично, дебютируют под маской других нозологий, что требует длительных дифференциально-диагностических мероприятий. В статье представлено описание клинического случая, ярко характеризующего сложности диагностики заболевания при атипичном течении и акцентирующего внимание на необходимости широкого мультидисциплинарного подхода к пациентам с аутоиммунной патологией.
На описание клинической ситуации и представление результатов лабораторно-инструментальных исследований было получено согласие пациентки.
Клинический случай
Пациентка Н.Е., 30 лет (1994 года рождения). Считает себя больной с 12 лет (2008 г.), когда впервые отметила болезненность в лучезапястных суставах. Обращалась за медицинской помощью к хирургу, педиатру. Получала топическую терапию противовоспалительными мазями. В 15 лет стала отмечать симметричную болезненность и отечность коленных, плечевых и голеностопных суставов, пальцев кистей по типу «пальцы-сосиски», интенсивную боль по передней поверхности голеней, общую слабость, лихорадку до 38°C. Была госпитализирована в ревматологическое отделение г. Хабаровска (2010 г.), где был выставлен диагноз: ревматоидный артрит с ювенильным началом (ЮРА). Назначен метотрексат 30 мг/нед с постепенным снижением дозы до 20 мг/нед — со слабоположительным эффектом. В 2012 г. в связи с плохой переносимостью (тошнота, рвота) доза метотрексата была снижена до 10 мг/нед. Из-за неудовлетворенности лечением пациентка самостоятельно проходила плазмаферез 1 раз в 6 мес — 1 год на протяжении 3 лет.
В 2013 г. пациентка отметила усиление болей в суставах, появление болей в поясничном отделе позвоночника. Обратилась к ревматологу по месту жительства, была направлена на госпитализацию в ревматологическое отделение стационара. При обследовании выявлена легкая анемия (гемоглобин 102 г/л), скорость оседания эритроцитов 21 мм/ч, С-реактивный белок 13,1 мг/л, антитела (АТ) к цитруллинированным пептидам и ревматоидный фактор — отрицательные, обнаружен антинуклеарный фактор (АНФ) без указания титра, АТ к ДНК не исследовали. Проведено R-графическое исследование кистей, стоп, таза, коленных и голеностопных суставов: патологических изменений костей и суставов не выявлено. Диагноз оставлен без изменений: ЮРА. Проведена смена базисной терапии — назначен лефлуномид 20 мг/сут, на фоне которого пациентка отмечала уменьшение суставных болей.
В 2014 г. стала отмечать появление интенсивных головных болей, выпадение волос, носовые кровотечения, что связывала с применением лефлуномида, и самостоятельно прекратила прием препарата. Принимала нестероидные противоспалительные препараты и хондропротекторы.
В начале 2017 г. пациентка пожаловалась на усиление болей в суставах, появление миалгий и скованности, лихорадки. Была повторно госпитализирована в ревматологическое отделение, где в качестве базисной терапии ей назначена комбинация сульфасалазина 2 г/сут с гидроксихлорохином 400 мг/сут. На фоне лечения было зафиксировано появление ксеродермии и развитие токсического эпидермального некролиза, в связи с чем назначен метилпреднизолон из расчета 1 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы препарата до поддерживающей 4 мг. На фоне терапии был достигнут регресс кожного, суставно-мышечного синдромов, нормализовались температура тела и общее самочувствие.
В сентябре 2018 г. пациентка отметила появление мышечной слабости (не могла самостоятельно держать кружку и ложку, расчесаться, ходить по лестнице, вставать с низкого сиденья), усиление болей в лучезапястных суставах, появление болей в левом тазобедренном суставе, шейном отделе позвоночника. Повторно прошла стационарное обследование и лечение в ревматологическом отделении. В общеклинических и биохимических показателях значимых отклонений не выявлено, впервые обнаружены АТ к ацетилхолиновому рецептору (АХР) — более 20 нмоль/л. Были проведены электронейромиография, мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ ОГК), по результатам исследований данных за тимому не обнаружено. Неврологом выставлен диагноз: миастения гравис. Проведено 4 сеанса плазмафереза в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном 1 г — с положительным эффектом. В качестве базисной терапии назначен пиридостигмин 60 мг/сут per os.
В 2022 г. женщина переехала в г. Челябинск. Ей была проведена повторная МСКТ ОГК, при которой выявлены признаки персистирующей вилочковой железы. 21.06.2022 выполнена тимэктомия (гистологическое исследование операционного материала установило гиперплазию вилочковой железы). После оперативного лечения появились боль, припухлость и покраснение кожи левого бедра, уплотнение по ходу подкожной вены, установлен диагноз: флебит подкожной вены левого бедра.
14.03.2023 пациентка обратилась к ревматологу с жалобами на боли в правом тазобедренном суставе с иррадиацией до коленного сустава. При магнитно-резонансной томографии тазобедренных суставов выявлена картина асептического (аваскулярного) некроза головки правой бедренной кости 2—3-й стадии, синовит, двусторонний коксартроз 0—1-й стадии.
В конце марта 2023 г. у пациентки появился отек голени и стопы справа. Женщина самостоятельно обратилась в приемное отделение стационара, была осмотрена сосудистым хирургом. Ей была выполнена ультразвуковая доплерография (УЗДГ) вен нижних конечностей, по данным которой обнаружены признаки тромбоза берцово-подколенного венозного сегмента справа. Пациентка была госпитализирована в отделение сосудистой хирургии в экстренном порядке, где ей проведена консервативная терапия. Выписана с рекомендациями принимать ривароксабан 20 мг/сут, диосмин 600 мг/сут.
29.06.2023 пациентка отметила появление потливости, повышение температуры тела до 39°C, боль в грудной клетке справа, усиливающуюся при дыхании, кашле. Доставлена в стационар, где с помощью рентгенологического исследования выявлена инфильтрация легочной ткани. Госпитализирована по экстренным показаниям в пульмонологическое отделение с клиническим диагнозом: внебольничная правосторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение, осложненная парапневмоническим плевритом; дыхательная недостаточность 1. Выписана с улучшением.
01.08.2023 обратилась к участковому терапевту с жалобами на температуру 37,8°C, сухой кашель, боль в грудной клетке справа. Проконсультирована фтизиатром, данных за активный туберкулез легких не выявлено. Повторно направлена на госпитализацию в пульмонологическое отделение стационара. Проведена МСКТ ОГК: картина правосторонней полисегментарной пневмонии в фазе обратного развития, выпот в правой плевральной полости. После проведения курса антибактериальной терапии выписана на амбулаторное наблюдение.
С 30.08.2023 стала отмечать отек левой голени, стопы, чувство нехватки воздуха. 04.09.2023 терапевтом на дому зарегистрирована сатурация 88%, в экстренном порядке направлена в пульмонологическое отделение. По данным МСКТ ОГК выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония, эмпиема плевры справа. По данным МСКТ ОГК с внутривенным контрастированием — дефекты контрастирования в левой легочной артерии с распространением на нижнедолевую ветвь. По результатам УЗДГ сосудов нижних конечностей — окклюзивный тромбоз левой бедренной вены на всем протяжении. С 04.09.2023 по 08.11.2023 пациентка получала антикоагулянтную, антибактериальную и симптоматическую терапию в условиях стационара. По поводу правостороннего плеврита проведен торакоцентез. При обследовании: АТ к бета-2-гликопротеину 70 ед/л, АТ к кардиолипину 12 ед/л, волчаночный антикоагулянт 62,58, АТ к ДНК >200. Впервые выставлен диагноз: системная красная волчанка (СКВ), рецидивирующе-ремиттирующее течение — полиартрит, миалгии, лихорадка, гематологический синдром (анемия), иммунологический синдром (АТ к денатурированной ДНК (дДНК), АНФ); вторичный антифосфолипидный синдром (АФС): рецидивирующие тромбозы — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (04.09.2023), тромбоз берцово-подколенного венозного сегмента справа (март 2023 г.), лабораторный синдром (волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипину, АТ к бета-2-гликопротеину). Назначена терапия метилпреднизолоном 8 мг/сут и гидроксихлорохином 400 мг/сут.
С 30.11.2023 по 14.12.2023 пациентка находилась в пульмонологическом отделении Университетской клинической больницы №4 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Ей было проведено комплексное обследование: по данным сцинтиграфии выявлены множественные полисегментарные очаговые перфузионные изменения обоих легких. По данным бодиплетизмографии с определением диффузии газов зафиксированы смешанные вентиляционные нарушения, тяжелые нарушения диффузионной способности легких. По результатам эхокардиографии выявлена тяжелая прекапиллярная легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Пациентке выставлен диагноз: интерстициальное заболевание легких на фоне СКВ и вторичного АФС. К лечению добавлена ЛАГ-специфическая терапия — риоцигуат.
На фоне амбулаторного лечения на протяжении 2 мес постепенно нарастали проявления дыхательной недостаточности. 29.12.2023 пациентке была определена II группа инвалидности.
Объективный статус на 09.02.2024: состояние средней степени тяжести, обусловлено хронической сердечно-легочной недостаточностью. Рост 157 см, масса тела 62 кг. Сознание ясное. Положение активное. Кожные покровы бледные, обычной влажности. Цианоз губ. Лимфатические узлы не увеличены. Телосложение нормостеническое. Обычного питания. Сатурация 96% на кислороде (постоянная кислородотерапия домашним или переносным кислородным концентратором). Костно-мышечная система — без особенностей, дефигурации суставов нет, движения в полном объеме во всех суставах. Щитовидная железа не увеличена. Температура тела 36,6°C. Дыхание жесткое, хрипов нет. Частота дыхательных движений 18 в минуту. Область сердца не изменена. Перкуторно — границы сердца увеличены вправо. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Артериальное давление (АД) 135/74 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 93 уд/мин. Живот мягкий, болезненный в эпигастрии, в правой подвздошной области. Печень отстоит на 4 см от края реберной дуги. Отмечены относительное укорочение левой нижней конечности на 2 см, пастозность голени справа.
Пациентке назначено лечение: варфарин по 2,5 мг 2 раза в сутки через день (должный уровень МНО 2,5—3,5), риоцигуат 1,25 мг 3 раза в день в течение недели с последующим увеличением дозы под контролем АД до 2,5 мг 3 раза в сутки, метилпреднизолон 4 мг/сут, гидроксихлорохин 200 мг/сут, калимин 60 мг 3 раза в сутки.
Установлен заключительный диагноз: СКВ, рецидивирующе-ремиттирующее течение, SLEDAI2К 4 балла; полиартрит, миалгии, лихорадка, алопеция, гематологический синдром (анемия), иммунологический синдром (АТ к дДНК, АНФ); вторичный АФС: тромбоз берцово-подколенного венозного сегмента справа (март 2023 г.), ТЭЛА (04.09.2023), тромбоз бедренной вены слева (сентябрь 2023 г.), лабораторный синдром (волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипину, АТ к бета-2-гликопротеину); хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (функциональный класс (ФК) III по классификации Всемирной организации здравоохранения); хроническая дыхательная недостаточность 3-й степени (гипоксемическая); аваскулярный некроз головки правого бедра; двусторонний коксартроз 1-й степени (ФК I); миастения, АХР-позитивная генерализованная форма (АТ к АХР >20 нмоль/л, класс IIa); гиперплазия тимуса, тимэктомия (21.06.2022). Данные лабораторных и инструментальных методов обследования пациентки Н.Е. представлены в табл. 1—8 и на рисунке.
Таблица 1. Динамика результатов лабораторных и инструментальных исследований пациентки Н.Е. 30 лет
| Показатель | Июнь 2022 г. | Декабрь 2022 г. | Март 2023 г. | Июнь 2023 г. (стационар) | Июль 2023 г. | Август 2023 г. | Сентябрь 2023 г. (стационар) | Ноябрь 2023 г. | Декабрь 2023 г. |
| Hb, г/л | 124 | 123 | 100 | 86 | 89 | 92 | 87—79—104—97 | 106 | 102 |
| Лейкоциты, ∙109/л | 5,9 | 8,1 | 6,6 | 7,8 | 6,7 | 10,8 | 11,7—9,9 | 4,47 | 7,3 |
| Тромбоциты, ∙109/л | 253 | 309 | 221 | 199 | 251 | 170 | 70 | 172 | 210 |
| СОЭ, мм/ч | 11 | 22 | 18 | 23 | 36 | 50 | 58—45—35 | 47 | 45 |
| СРБ, мг/л | — | — | 8,6 | 226—64 | 9,9 | 95,3 | 45—155—28—10 | 1,11 | 10,4 |
| D-димер, нг/мл | — | — | — | — | — | — | 2,72—2,94 | 1,25 | — |
| Фибриноген, г/л | 3,3 | — | 5,3 | — | — | — | 5,1 | — | — |
Примечание. Hb — гемоглобин; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок
Таблица 2. Тест с 6-минутной ходьбой пациентки Н.Е. 30 лет (ноябрь 2023 г.)
| Показатель | Перед тестом | После теста |
| mMRC, баллы | 2 | 4 |
| Sp, % | 92 | 75 |
| ЧСС, уд/мин | 100 | 140 |
| Одышка (Borg), баллы | 4 | 10 |
| Дистанция | 160 м (22%) | |
Примечание. mMRC — модифицированная шкала Совета медицинских исследований для оценки одышки; Sp — сатурация; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Таблица 3. Данные спирометрии пациентки Н.Е. 30 лет (май 2023 г.)
| Показатель | Значение |
| ФЖЕЛ | 52 |
| ОФВ1 | 50 |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 81 |
| Заключение: тяжелые нарушения вентиляционной функции легких по рестриктивному типу | |
Примечание. ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.
Таблица 4. Данные бодиплетизмографии пациентки Н.Е. 30 лет (декабрь 2023 г.)
| Показатель | Значение |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 86,1 |
| ОФВ1 | 31 |
| ОЕЛ | 47 |
| ФЖЕЛ | 30 |
| ФОЕ | 83 |
| DLCOкорр | 22 |
| DLCO/VA | 52 |
| Заключение: нарушение вентиляционной способности легких по рестриктивному типу. Нарушение диффузионной способности легких тяжелой степени | |
Примечание. ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ОЕЛ — общая емкость легких; ФОЕ — функциональная остаточная емкость легких; DLCOкорр — трансфер-фактор, корректированный по уровню гемоглобина; VA — альвеолярный объем.
Таблица 5. Данные ЭКГ пациентки Н.Е. 30 лет в динамике
| Дата | ЧСС, уд/мин | Заключение |
| Июнь 2022 г. | 75 | Повышена нагрузка на правое предсердие |
| Июнь 2023 г. | 88 | Синусовая тахикардия |
| Август 2023 г. | 94 | Нарушение процессов реполяризации в миокарде желудочков нижней стенки |
Таблица 6. Данные ЭхоКГ пациентки Н.Е. 30 лет в динамике
| Дата | ПЖ, см | ПП, см | СДЛА, мм рт.ст. | ЛА, мм | ФВ, % | Заключение |
| Май 2023 г. | 2,8×5,2 | 3,2×4,3 | 27 | — | 67 | Размеры полостей в пределах нормы, регургитация на трикуспидальном клапане 1—2-й степени |
| Сентябрь 2023 г. | — | 6,5×4,8 | 48 | 24,7 | 60 | Увеличение полостей правых отделов сердца. Регургитация на трикуспидальном клапане 2-й степени. Признаки умеренной легочной гипертензии |
| Декабрь 2023 г. | 4,3 | — | 73 | 29 | 60 | Дилатация правых отделов сердца, ствола легочной артерии. Трикуспидальная регургитация 2—3-й степени. Легочная регургитация 1—2-й степени |
Примечание. ПЖ — размер правого желудочка; ПП — размер правого предсердия; СДЛА — среднее давление в легочной артерии; ЛА — размер легочной артерии; ФВ — фракция выброса.
Таблица 7. Данные УЗДГ сосудов нижних конечностей пациентки Н.Е. 30 лет в динамике
| Дата | Заключение |
| Март 2023 г. | Ультразвуковые признаки окклюзивного тромбоза подколенной вены, суральных вен справа |
| Апрель 2023 г. | Тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Умеренное расширение бедренной подкожной вены и притоков большой полой вены справа. Лимфостаз правой голени |
| Сентябрь 2023 г. | Неокклюзивный тромбоз подкожной вен, суральных вен в стадии неполной реканализации. Окклюзивный тромбоз бедренной вены слева на всем протяжении, ниже уровня сафенофеморального соустья на 0,5 см. Головка тромба четко не определяется |
| Ноябрь 2023 г. | Тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Верхняя граница тромбоза в правой берцовой вене (нижней трети бедра). Флотирующих тромбов нет |
Таблица 8. Данные сцинтиграфии легких пациентки Н.Е. 30 лет
| Дата | Заключение |
| Сентябрь 2023 г. | Сцинтиграфические признаки множественных очаговых перфузионных изменений обоих легких, более выраженные слева. Признаков шунта слева направо не выявлено |
| Декабрь 2023 г. | Множественные полиморфные, в том числе клиновидные, полисубсегментарные очаги гипоаккумуляции радиофармпрепарата. Относительный суммарный дефицит перфузии 58% (правое легкое 20%, левое легкое 38%). Суммарное относительное перфузионное соотношение с выраженной асимметрией парциальных значений: левое легкое 19%, правое легкое 81% (при норме 45—55%) |
Данные МСКТ ОГК пациентки Н.Е. 30 лет в динамике.
а — от 29.06.2023: КТ-признаки правосторонней нижнедолевой пневмонии, выпота в правой плевральной полости; б — от 14.09.2023: двусторонняя организующаяся полисегментарная пневмония с признаками деструкции в нижней доле правого легкого (на фоне ТЭЛА (?) дифференцировать с изменениями сосудистого генеза — болезнью Вегенера, Черджа—Стросс). Двусторонний малый гидроторакс. Смешанная динамика от 29.06.2023; в — от 26.10.2023: в сравнении с МСКТ ОГК от 14.09.2023 отмечается уплотнение зоны «матового стекла». В остальном без динамики. КТ-признаки двусторонней полисегментарной деструктивной пневмонии, двустороннего плеврального выпота; г — от 07.02.2024: КТ-признаки массивной хронической двусторонней ТЭЛА крупных ветвей — отрицательная динамика от 26.10.2023. Выраженные поствоспалительные изменения в легких с двух сторон. Внутригрудная лимфаденопатия.
Обсуждение
Клинический случай представляет собой ретроспективное описание течения патологического процесса, сочетающего СКВ с АФС и осложнениями, который на момент развертывания тяжелого состояния имел срок давности заболевания 18 лет.
СКВ — хроническое системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [1]. Характерная особенность заболевания — многообразие клинических проявлений — от незначительных симптомов до тяжелого органного поражения, что создает объективные как диагностические, так и терапевтические трудности [2]. Объективные трудности ранней диагностики связаны с тем, что начальные симптомы СКВ, такие как «необъяснимая» лихорадка, артралгии, в большинстве случаев неспецифичны и могут встречаться более чем при 50 нозологиях, что требует проведения дифференциального диагноза с СКВ, особенно на начальных стадиях [3, 4].
АФС — симптомокомплекс, представленный рецидивирующими тромбозами (артериальными и/или венозными) и акушерской патологией (чаще синдромом потери плода), связанный с синтезом АТ, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипид-связывающих белков [5]. В последние годы АФС рассматривается не только как коагулопатия, но и как системное аутоиммунное воспалительное заболевание [6]. Наиболее часто АФС сочетается с СКВ [7]. С 1997 г. антифосфолипидные АТ внесены в международные диагностические критерии СКВ. В связи со схожестью клинической картины, течения и тактики ведения первичного изолированного и вторичного АФС на фоне СКВ принято решение не разделять эти патологии [8], хотя условное разделение остается. В 2013 г. B. Engelmann и S. Massberg [9] ввели термин «иммунотромбоз» для обозначения сложного патологического процесса, который возникает в результате взаимодействия иммунного ответа и системы гемостаза [10]. СКВ является независимым фактором риска развития тромбозов, а частота тромботических осложнений при данном заболевании, даже в отсутствие антифосфолипидных АТ, выше, чем в среднем в популяции, и может составлять до 40%, что указывает на роль других механизмов в развитии окклюзии сосудов при этой патологии. Важно отметить, что тромбозы считаются одной из ведущих причин смерти больных СКВ [11].
Наиболее частым очагом инфекции у пациентов с СКВ являются легкие (37,9%), при этом клинически значимое поражение развивается только у 3—8% больных [12]. У пациентов с СКВ достаточно сложен дифференциальный диагноз между пневмонией и активностью основного заболевания, т.к. оба заболевания схожи по клинико-лабораторным данным (лихорадка, слабость, миалгии, повышение острофазовых лабораторных показателей) [13]. Кроме того, встречается сочетание заболевания с миастенией гравис [14].
В обсуждаемом случае отсутствие кожных проявлений, типичных для СКВ, привело к ошибочной диагностике ЮРА и некорректной терапии. Анализ течения заболевания и клинических проявлений, возникших у девушки в подростковом возрасте, таких как симметричный артрит, миалгии, общеконституциональные симптомы, лихорадка, алопеция, анемия в сочетании с положительными АНФ и АТ к дДНК, фосфолипидными АТ, снижением уровня С3-компонента комплемента, позволил установить диагноз СКВ [1]. Осложнили течение СКВ рецидивирующие тромбозы конечностей и ТЭЛА, что служит проявлением вторичного АФС. Интерес представляет редкое, но описанное в литературе сочетание СКВ с АХР-позитивной миастенией.
Заключение
Таким образом, отсутствие кожных проявлений по типу «бабочки» и фотосенсибилизации не исключает диагноза СКВ. Настороженность любого врача в отношении нетипичного дебюта заболевания соединительной ткани поможет своевременно направить пациента на консультацию к ревматологу и избежать возможных ошибок в терапии. В приведенном случае на этапе развития осложнений пациентка требует наблюдения с мультидисциплинарным подходом в лечении у ревматолога, пульмонолога, кардиолога, гемостазиолога, невролога.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.